Upload
vohanh
View
222
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Curso - Psicologia
Disciplina: Psicofarmacologia
Resumo Aula 1 e 2- Introdução à Farmacologia e Princípios de Farmacologia
• Farmacocinética: estuda o que o organismo faz com o fármaco;
• Farmacodinâmica: descreve o que o fármaco faz no organismo;
Farmacocinética
• Propriedades: determinam a velocidade de início da ação, a intensidade do efeito e a
duração da ação do fármaco;
1) Absorção: desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente
terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma;
2) Distribuição: fármaco pode, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e
distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular;
3) Biotransformação: fármaco é metabolizado no fígado ou em outros tecidos;
4) Eliminação: fármaco e seus metabólitos são eliminados na urina, bile ou na fezes;
Vias de Administração de Fármacos
• Determinada pelas propriedades do fármaco:
- Ex: hidro ou lipossúvel
- Pelos objetivos terapêuticos ( Ex: necessidade de início rápido da ação, tratamento
longo, restrição de acesso a um local específico);
Principais vias: enteral, parenteral e tópica
Enteral
• Administração pela boca;
• Modo mais seguro;
• Econômico;
• Pode ser deglutido ou deixado sob a língua (sublingual)
Enteral: oral
- O carvão ativado é um material de carbono com uma porosidade bastante
desenvolvida, com capacidade de coletar seletivamente gases, líquidos ou impurezas
no interior dos seus poros.
- O carvão ativado adsorve a substância tóxica e diminui a quantidade disponível
para absorção pelo sistema digestivo. Os seus efeitos colaterais são mínimos;
- Prisão de ventre; diarreia; fezes negras e vômito quando consumido em excesso.
Desvantagem:
• Vias envolvidas na absorção são as mais complicadas;
• O baixo pH do estômago pode inativar o fármaco;
• Dois tipos de preparações orais: preparações revestidas (entéricas) e de liberação
prolongada;
Preparações revestidas (entérico):
• Resiste à ação dos líquidos e enzimas do estômago;
• Dissolve facilmente no intestino anterior (Ex: omeprazol);
• Fármacos com efeito irritante no estômago (Ex: ácido acetilsalícilico), podem ser
revestidos para serem dissolvidos somente no intestino delgado;
• Preserva o estômago;
Preparações de liberação prolongada:
• Revestimento especiais que controla a velocidade de liberação do fármaco;
• Melhora a adesão do paciente ao tratamento;
• Vantagem em relação à liberação imediata;
• Vantajosos para fármacos com meia-vida curta (Ex: morfina);
Enteral: Sublingual
• Vantagens:
• Absorção rápida;
• Biotransformação - fármaco é absorvido para a veia cava superior;
• Evita que o fármaco passe pelo ambiente agressivo do intestino e efeito de primeira
passagem;
Enteral: Sublingual
Efeito de Primeira Passagem:
• Fenômeno no qual a concentração da droga é significantemente reduzida pelo
fígado antes de atingir a circulação sistêmica
• Antes de atingir o resto do corpo, ela é carregada através da veia porta hepática para
o fígado.
• O fígado metaboliza muitas drogas;
• Pequena quantidade de droga ativa é lançada em direção ao resto do sistema
circulatório do corpo;
• Essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade
da droga;
Parenteral:
• Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica;
• Usada para fármacos pouco absorvidos do TGI;
• Paciente inconsciente, tratamento rápido;
• Maior controle da dose real de fármaco;
• Desvantagem: irreversível, pode causar dor, medo, lesões tissulares e infecções;
• Vias: intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea;
Parenteral: intravenosa
• Mais comum;
• Fármacos que não absorvidos por via oral (Ex: atracúrio nome comercial: Tracrium);
• Administrado em bolus: aumentar rapidamente a sua concentração no sangue;
• Infusão: período prolongado resulta em diminuição do pico de concentração no
plasma;
• Desvantagens: não pode ser retirada, pode introduzir bactérias, precipitar
componentes do sangue;
Parenteral: intramuscular
• Em soluções aquosas (absorção rápida);
• Em preparações especializadas como o polietilenoglicol (aborção lenta);
• À medida que o veículo (polietilenoglicol) se difunde para fora do músculo, o
fármaco precipita no local da injeção;
• Ex: Haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona)
Parenteral: subcutânea
• Absorção por difusão simples;
• Mais lenta que a intravenosa;
• Minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção;
• Não deve ser usado com fármacos que causam irritação tissular;
• Ex: hastes simples contendo contraceptivo;
• Ex: etonogestrel (contraceptivo)
Parenteral: Outras
1) Inalação Oral:
- Via nasal ou oral fornece ampla superfície de membrana mucosa;
- Produz efeito rápido tanto como intravenosa;
- Fármacos que são gases (ex: anestésicos);
- Conveniente em pacientes com doença pulmonar (age no local)
- Ex: broncodilatador; costicosteroides;
2) Inalação Nasal:
- Incluem descongestionantes nasais como oximetazolina (Afrin);
3) Intraventricular:
- Barreira hematoencefálica retarda ou impede a entrada do fármaco;
- Introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebroespinhal;
4) Tópica:
- Usada quando se deseja um efeito localizado do fármaco;
- Ex: clotrimazol (fungo)
5) Transdérmica:
- Aplicado à pele com efeito sistêmico;
- Adesivo cutâneo;
- A velocidade de absorção pode variar (lipossolubilidade do fármaco);
- Ex: adesivos de nicotina;
6) Retal:
- 50% da drenagem do reto não passam pela circulação porta-hepática;
- vantagem: evita destruição do fármaco por enzimas e pH baixo do estômago;
- Também útil em fármaco que provoca êmese;
- Usada para antieméticos;
- Via retal é errática e incompleta;
Absorção de Fármacos
• Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente
sanguínea;
• A velocidade e a eficiência depende de dois fatores: Ambiente de absorção do
fármaco e da Carac. química e via de administração
• A via Intravenosa é completa!!
• Outra vias podem ser parciais;
Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI:
- Podem ser absorvidos por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou
endocitose;
1. Difusão Passiva:
- fármaco que se move da região mais concentrada para de menor concentração;
- não envolve transportador;
- fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis;
2. Difusão Facilitada:
- fármacos entram por meio de proteínas transportadoras transmembrana;
- passam de área de alta para baixa de concentração;
- não requer energia;
- pode ser saturável e inibido por compostos que competem pelo transportador;
3. Transporte Ativo:
- envolve transportadores específicos dependente de energia;
- move gradiente contra a concentração;
- o processo envolve cinética de saturação;
- são sistemas seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras
substâncias;
4. Endocitose e exocitose:
- envolve transporte de fármacos grandes;
Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas para dentro da célula;
Exocitose: é o inverso, no qual a célula armazena o fármaco em vesículas
intracelulares e expele para fora;
• Fatores que influenciam a absorção:
1. Efeito do pH:
- A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca;
- Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+) causando a formação de um ânion
(A-):
HA H+ + A-
- Fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele não estiver ionizado;
2. Fluxo de sangue no local de absorção:
- Fluxo de sangue é maior no intestino do que no estômago;
3. Superfície disponível para absorção:
- Superfície rica em bordas no intestino que aumenta a absorção;
4. Tempo de contato com a superfície de absorção:
- Se uma fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI; (o que acontece?);
- Qualquer retardo do transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz
sua velocidade de absorção;
SN Parassimpático: acelera o esvaziamento gástrico;
SN Simpático: retarda ( sob efeito de stress; emoção)
- Presença de alimento no estômago;
5. Expressão da glicoproteína-P:
- Glicoproteína P é transportadora para vários fármacos;
- Expressa em todo o organismo e suas funções incluem:
Fígado: transporta fármaco para a bile visando à sua eliminação;
Rins: bombeia para a urina visando à excreção;
Placenta: transporta fármaco devolta para o sangue materno, reduz a exposição do
feto;
Intestino: transporta para o lúmen intestinal e reduz absorção;
Capilares do cérebro: bombeia fármacos devolta ao sangue, limitando seu acesso ao
cérebro;
Nas áreas de expressão elevada da proteína-P, o que acontece com a expressão dos
fármacos?
Biodisponibilidade
• Fração do fármaco que alcança a circulação sistêmica;
• Ex: 100mg de um fármaco forem administrados via oral e 70mg desse fármaco forem
absorvidos, a biodisponibilidade será de 0,7 ou 70%;
• Importante para calcular a dosagem do fármaco para vias de administração não IV;
Fatores que influenciam na Biodisponibilidade:
a) Biotransformação hepática de primeira passagem.
- Se o fármaco é metabolizado no fígado ou intestino a quantidade de fármaco
inalterado que chega na circulação sistêmica diminui;
- Ex: nitroglicerina administrada via sublingual.
b) Solubilidade do fármaco.
- Fármacos muito hidrofílicos ou hidrofóbicos são poucos adsorvidos;
- Para ser bem absorvido ele deve ser hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em
água;
- Por isso, muitos fármacos são ácidos ou bases fracas;
c)Instabilidade química.
- Alguns fármacos são instáveis no pH gástrico;
- Alguns são destruídos pelas enzimas gástricas;
d) Natureza da formulação do fármaco.
- A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados à sua
estrutura química – altera a velocidade
- Ex: tamanho, revestimento entérico.
Bioequivalência
• Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles
apresentarem biodisponibilidade comparáveis;
• Tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática;
• Equivalência Terapêutica
• Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se forem farmaceuticamente
equivalentes;
Equivalência Terapêutica
• Perfis clínicos e de segurança iguais;
• A eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima;
• Do tempo necessário após administração para alcançar o pico de concentração;
• Dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes
terapeuticamente;
Distribuição de Fármacos
Processo reversível no qual o fármaco passa:
Capilares sanguíneos - Interstício (líquido extracelular) - Células dos tecidos
Depende: fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar e o grau de ligação do fármaco às
proteínas plasmáticas s e tissulares
Fluxo Sanguíneo:
Cérebro, fígado e rins = fluxo maior = duração da ação do fármaco menor
Tecido adiposo, pele e vísceras = fluxo menor
• Permeabilidade Capilar
- Determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco;
- Endotélio no fígado, baço, são descontínuos diferente do cérebro;
- Levodopa ( precisa de transportador de aa neutros);
- Fármacos lipossolúveis entram mais fácil;
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos
1. Ligação a proteínas plasmáticas:
- Ligação reversível às proteínas plasmáticas;
- A albumina plasmática é a principal proteína ligante e pode atuar como uma
reserva de fármaco;
- À medida que o fármaco livre diminui, devido excreção, o fármaco se dissocia da
proteína;
- Mantém a conc. constante total no plasma.
2. Ligação a proteínas dos tecidos:
- Numerosos fármacos acumulam mais nos tecidos do que no líquido extracelular;
- Isso ocorre por ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos;
- Reservatório tissular de fármaco pode prolongar sua ação ou causar toxicidade;
3. Hidrofobicidade:
- Fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente pelas membranas celulares;
- Fármacos hidrofílicos passam através de junções com fendas.
• Volume de distribuição
1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo
Logo que entra no organismo;
Por qualquer via de administração;
Pode distribuir-se em três compartimentos distintos da água (lipídeos, proteínas ou
ácidos nucleicos) ou ser levado para dentro da célula;
a. Compartimento plasmático
Fármaco com massa molecular elevado ou ligado à proteínas plasmáticas;
Muito grande para se mover;
Assim, é aprisionado no compartimento plasmático (vascular);
Fármaco se distribui em um volume (o plasma) – cerca de 6% da massa corporal, em
uma pessoa com 70Kg, cerca de 4L de líquido. Ex: heparina
b. Líquido extracelular
Fármaco com baixa massa molecular, mas é hidrofílico
Move por fendas endoteliais, mas não pelas membranas
Esses fármacos se distribuem em volume: água plasmática+ água intersticial= líquido
extracelular
Líquido extracelular = 20% da massa corporal ou cerca de 14L em pessoa com 70Kg
Ex: antibióticos aminoglicosídeos
c. Água Corporal Total
Se uma fármaco baixa massa molecular e hidrofóbico;
Move-se pelas fendas e pelas membranas celulares
Nesse caso, o fármaco se distribui em volume cerca de 60% da massa corporal ou
42L em pessoa com 70Kg
Ex: etanol, corticosteróides e antipsicóticos
Volume de distribuição aparente
Raramente um fármaco se associa a único compartimento de água corporal;
Maioria se distribui em vários compartimentos:
- lipídeos (adipócitos e membranas celulares)
- proteínas (plasma e interior das células)
- ácidos nucleicos( núcleo das células)
Por isso o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de
distribuição aparente (Vd);
Efeito de Vd na meia vida (t1/2) do fármaco
Se uma Vd é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e
indisponível para os órgãos excretores;
Portanto, qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia-vida e
prolongar a duração de ação do fármaco;
Depuração dos Fármacos
• Três vias principais:
- Biotransformação hepática
- Eliminação na bile
- Eliminação na urina
• Depuração: quantia de fármaco depurada no organismo por unidade de tempo
• Os fármacos podem ser eliminados de acordo com:
Cinética de 1ªordem:
-Ocorre na maioria dos fármacos;
-Transformação metabólica do fármaco é catalisada por enzimas;
-Obedece à cinética de Michaelis-Menten
V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km +[C]
• Na maioria da situações clínicas a concentração do fármaco, é muito menor que a
constante Km:
V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C] / Km
• Assim, a V de biotranformação é diretamente proporcional à [C]
• Indica que fração constante do fármaco é metabolizada por unidade de tempo (cada
meia-vida, a concentração reduz para 50%);
Cinética de ordem 0:
• Poucos fármacos, as doses são muito grandes;
• Assim, a C é muito maior que Km
V= velocidade de biotransformação do fármaco= Vmáx[C]/[C]
• A enzima é saturada pela concentração elevada do fármaco e a velocidade de
metabolização permanece constante no tempo;
• Velocidade de eliminação é constante e não depende da [C] do fármaco
• Ex: ácido acetilsalícilico, etanol, fenitoína (epilepsia)
Reações da Biotransformação de fármaco
• Rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente;
• Fármacos lipossolúveis devem ser biotransformados no fígado primeiro;
• Para torná-los em substâncias mais polares (hidrofílicas);
• Esse processo ocorre em duas fases: FASE I e FASE II
Fase I:
• Reações de Fase I utilizando o sistema P450
• São reações catalizadas pelo sistema citocromo P450
• Torna o fármaco mais hidrossolúvel
• Especificidade
- Vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas diferentes;
- Essas enzimas modificam uma grande quantidade de substratos distintos;
• Variabilidade Genética:
- Enzimas exibem variabilidade genética entre os indivíduos e grupos raciais;
- Essas variações podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos;
Ex: algumas pessoas não obtém benefício do analgésico codeína
• Indutores:
- Algumas enzimas são indutoras de outras enzimas;
- Xenobióticos também podem induzir a atividade de outras enzimas;
- (Fenobarbital, rifampicina e carbamazepina têm essa função indutora;
Consequências do aumento da Biotransformação:
1) < [C] do fármaco no plasma
2) < atividade do fármaco, se o metabólito é inativo
3) > atividade, se o metabólito é ativo
4) Redução do efeito terapêutico
Inibidores:
- Inibição da atividade das enzimas é uma fonte importante de interações de
fármacos que leva a efeitos adversos graves;
- Alguns fármacos são capazes de inibir reações de que eles não são substratos; (Ex:
cetoconazol):
• Fase II:
- Consiste de reações de conjugação;
• Mais importante meio de eliminação;
• Passa por três processos:
- filtração glomerular
- secreção tubular
- reabsorção tubular passiva
1. Filtração Glomerular
- Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais;
- A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem do fármaco pelos glomérulos;
- Variações na velocidade de filtração e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem
afetar este processo;
2. Secreção Tubular
- Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem pelas arteríolas
eferentes;
-Com ajuda de transportadores e gasto de energia;
-Prematuros/récem-nascidos têm esse mecanismo tubular incompletamente desenvolvido;
. Reabsorção Tubular Passiva
- Fármaco que se desloca em direção ao túbulo distal, sua concentração aumenta;
- Se um fármaco é neutro pode difundir-se e retornar à circulação sistêmica;
- A manipulação do pH urina pode aumentar a depuração do fármaco;
Regra Geral:
- Ácidos fracos podem ser eliminados (alcalinizando a urina);
- Bases fracas podem ser eliminadas (acidificando a urina);
- Fenobarbital (ácido fraco) + bicarbonato = alcaliniza a urina e mantém o fármaco
ionizado= Diminui sua reabsorção e aumento sua eliminação!!
Depuração por outras vias
• Incluem o intestino, a bile, os pulmões e o leite das lactantes;
• Nas fezes ocorre quando o fármaco é eliminado diretamente no intestino ou na bile;
• Pulmões estão envolvidos com eliminação de gases anestésicos;
• A eliminação de fármacos no leite maternos é relevante clinicamente como
potencial efeito nos bebês;
• Excreção: suor, saliva, lágrimas, pêlos, cabelo e pele (menor quantidade)
• Depuração corporal total ou sistêmica é a soma das depurações dos vários órgãos;
• Rins são o principal, seguido do fígado e bile;
• Paciente com insuficiência renal pode algumas vezes ser beneficiado pelo fármaco
que é excretado por essa via;
Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco
• Ajustes na dosagem;
• Prever quais pacientes terão essa situação;
Aumento da meia-vida
- Diminuição do fluxo plasmático renal ou hepático;
- Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma;
- Diminuição da biotransformação;
Diminuição da meia-vida
- Aumento do fluxo sanguíneo hepático;
- Menor ligação às proteínas;
- Aumento da biotransformação;
Esquemas de Otimização das Dosagens
• Regime de dosificação contínua ou em intervalos de tempo;
• Depende de fatores do paciente e do fármaco;
• Obter maiores benefícios e menores efeitos adversos;
Regime de infusão contínua: concentração plasmática do fármaco após infusão IV
- A velocidade de entrada do fármaco é constante;
- Na maioria dos casos a eliminação é de 1ª ordem;
- A velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com
aumento da [C] do plasma;
Regime de doses fixas/intervalo de tempo fixo
- Mais conveniente;
- Contudo, doses fixas (IV e administração oral múltipla) resultam em flutuações
tempo-dependentes;
Administrações orais múltiplas
- A absorção dos fármacos pode ser lenta;
- Concentração do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto
pela velocidade de eliminação do fármaco;
Dose de manutenção
- Fármacos mantêm a concentração de equilíbrio na janela terapêutica;
- Para isso, dependemos de duas velocidades (entrada/absorção e saída/depuração);
- São necessárias de 4 a 5 meias-vidas para atingir a conc. Sistêmica;
Dose de ataque
- Retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco;
- Dose de ataque (dose de carga) como dose única para alcançar com rapidez, o nível
plasmático desejado;
- Ex: lidocaína (contra arritmias);
- Dose de ajuste
Dose de ajuste
- A quantidade de fármaco é administrada para um “paciente médio”;
- Monitorar o fármaco e o resultado terapêutico;
- Fármacos com índices terapêuticos baixos ( conc. plasmática é medida e a dosagem
ajustada);
- Ex: digoxina e varfarina
Questões
1) Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação da concentração de
equilíbrio de um fármaco?
a) Duplicar a velocidade de infusão
b) Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose de ataque;
c) Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concentração do fármaco infundido;
d) Triplicar a velocidade de infusão
e) Quadruplicar a velocidade de infusão
2) O acréscimo de ácido glicurônico a uma fármaco:
a) Reduz sua hidrossolubilidade
b) Geralmente leva à inativação do fármaco
c) É um exemplo de reação de Fase I
d) Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos
e) Envolve o citocromo P450
•