1  

Iniciação  à  Psicofarmacologia  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2    

   

3    

 

Prefácio  (talvez  seja  o  caso  de  atualizar)  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4    

 

Antipsicóticos  

 Os   antipsicóticos   são   as   drogas   utilizadas   no   tratamento   da   esquizofrenia   e   outros  

transtornos   psicóticos.   São   citados,   ainda   que   de   maneira   errônea   e   antiquada,   como  “tranquilizantes   maiores”,   graças   às   suas   propriedades   sedativas   e   ansiolíticas;   entretanto,  com  o  advento  dos  Benzodiazepínicos,  o  uso  de  antipsicóticos  no  tratamento  dos  transtornos  de  ansiedade  tornou-­‐se  injustificável.  

Os  antipsicóticos  atuais  englobam  dois  grandes  grupos:  

§ Antipsicóticos  Típicos:  são  fármacos  mais  antigos,  com  eficácia  comprovada  no  tratamento   das   psicoses.   Em   função   de   seus   baixos   preços,   ainda   são  largamente   usados,   apesar   de   apresentarem   grande   quantidade   de   efeitos  adversos.  O  termo  ‘neuroléptico’  refere-­‐se  às  suas  ações  neurológicas,  podendo  ser   utilizado   como   sinônimo   para   os   antipsicóticos   típicos.   Os   medicamentos  incluídos  nessa  categoria  atuam  no  bloqueio  de  receptores  dopaminérgicos  do  tipo  D2  pós-­‐sinápticos  e   centrais,   tendo  por  base  a  hipótese  dopaminérgica  da  esquizofrenia,  como  será  visto  adiante.  

§ Antipsicóticos   Atípicos:   representam   os   últimos   avanços   da   medicina   no  combate   às   psicoses,   possuindo   ações   bastante   diversificadas.   Não   são,  contudo,  mais  eficazes  no  tratamento  da  esquizofrenia  do  que  os  neurolépticos  (com   possível   exceção   feita   à   clozapina),   porém   apresentam  menores   efeitos  colaterais  descritos  até  o  momento.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5    

 

1.  Esquizofrenia  

O  elemento  essencial  da  chamada  loucura  é  a  perda  do  juízo  da  realidade  –  conjunto  de  regras  de  entendimento  cuja  partilha  permite  a  comunicação  entre  as  pessoas.  Esta  condição  é  denominada  psicose.  

A  esquizofrenia  é  a  mais  importante  das  psicoses.  Trata-­‐se  de  um  distúrbio  psiquiátrico  de   caráter   crônico   e   incapacitante,   de   natureza   complexa,   com   manifestações   múltiplas   e  quadros  variados.  

Histórico  da  Esquizofrenia  

A  humanidade  tem  encarado  a   loucura  com  misto  de   fascinação  e   temor.  Em  sua  obra,  “A  Loucura  e  as  Épocas”,  Isaías  Pessoti  concluiu  que  três  perspectivas  têm  sido  adotadas  para  explicar  a   perda   do   controle   da   mente:   (1)   a   místico-­‐religiosa,   que   atribui   a   loucura   à   possessão   por  espíritos,   ou   à   influência   dos   deuses   ou   demônios;   (2)   a   passional   vê   nas   emoções   intensas   e  descontroladas   a   raiz   da   insanidade;   e   (3)   a   naturalística,   que   busca   nos   desequilíbrios   do  organismo  a  causa  das  psicoses.  Uma  abordagem  predomina  sobre  a  outra,  conforme  a  época  e  o  local.  A  primeira  está  representada  nas  peças  de  Ésquilo,  onde  a   loucura  é  vista  como   imposição  divina.  A  segunda  é  adotada  por  Hipólito  e  Medéia,  em  que  paixões  avassaladoras  determinam  os  destinos  dos  personagens.  A  terceira  é  adotada  por  Hipócrates,  que  propunha  ser  a  loucura  devida  a  desequilíbrios  dos  humores  do  corpo.  

A   história   dos   psiquiatras   e   neurologistas   que   escreveram   e   teorizaram   acerca   da  esquizofrenia   encontra   paralelo   na   história   da   própria   psiquiatria.   Emil   Kraepelin   (1856-­‐1926)   e  Eugen  Bleuler  (1857-­‐1939)  são  as  duas  figuras  fundamentais  na  história  da  esquizofrenia.  

Emi  Kraepelin  latinizou  o  termo  criado  pelo  psiquiatra  francês  Benedict  A.  Morel  –  démense  precoce,  utilizado  para  descrever  pacientes  deteriorados,  cujas  doenças  iniciavam  na  adolescência,  para  aprofundar-­‐se  na  observação  da  dementia  precox,  diferenciando-­‐a  da  paranoia  e  da  psicose  maníaco-­‐depressiva.   A   demência   precoce   era   caracterizada   como   uma   condição   de   curso  deteriorante  em  longo  prazo  e  sintomas  clínicos  comuns  de  alucinações  e  delírios.  

O  suíço  Eugen  Bleuler  criou  o  termo  “esquizofrenia”  (schizo,  do  grego,  espírito  humano),  que  substituiu  o   termo  demência  precoce  na   literatura.  Bleuler  conceitualizou  o   termo  para   indicar  a  presença  de  um  cisma  entre  pensamento,  emoção  e  comportamento  nos  pacientes  afetados,  além  de   afirmar   que   o   curso   deteriorante   da   demência   precoce   não   era   necessário   ao   conceito   da  patologia.    

Epidemiologia:  cerca  de  1%  da  população  desenvolve  esquizofrenia  ao  longo  da  vida,  sendo  a  incidência   semelhante   em   homens   e  mulheres.   Entretanto,   os   dois   sexos  mostram   diversas  diferenças   no   início   e   curso   da   doença.   Os   homens   têm   um   início   mais   precoce   da  esquizofrenia   do   que   as   mulheres.   Mais   de   50%   dos   pacientes   esquizofrênicos   do   sexo  masculino,   em   contrapartida   com   apenas   um   terço   das   mulheres   esquizofrênicas,   têm   sua  primeira  baixa  psiquiátrica  antes  dos  25  anos.  As  idades  de  pico  para  o  início  em  homens  são  

6    

de  15  a  15  anos,  e  de  25  a  35  anos.  O  início  da  esquizofrenia  antes  dos  10  ou  após  os  50  anos  é  extremamente  raro.  

Cerca   de   25%   dos   pacientes   tem   apenas   um   episódio   agudo   e   se   recupera  integralmente.   Outros   25%   ficam   permanentemente   perturbados.   Destes   últimos,   50%  requerem  hospitalização.  Metade   de   todos   os   pacientes   esquizofrênicos   apresenta   sucessão  de  episódios  agudos,  ao  longo  de  vários  anos,  intercalados  com  fases  de  relativa  normalidade.  

Etiologia:   A   esquizofrenia  provavelmente   compreende  um  grupo  de   transtornos   com  causas  heterogêneas   e,   decerto,   abrange   pacientes   cujas   apresentações   clínicas,   respostas   ao  tratamento  e  cursos  da  doença  são  variadas.  

§ Modelos  de  Stress-­‐Diátese:  segundo  essa  teoria,  o  indivíduo  teria  uma  vulnerabilidade  específica   (diátese)   que,   quando   influenciada   por   fatores   ambientais   estressantes,  permite  o  desenvolvimento  de  sintomas  de  esquizofrenia.  

§ Fatores   Biológicos:   a   causa   da   esquizofrenia   é   desconhecida.   Nas   últimas   décadas,  contudo,   uma   quantidade   crescente   de   pesquisas   atribui   um   pape   fisiopatológico   a  certas  áreas  do  cérebro,  incluindo  sistema  límbico,  córtex  frontal  e  gânglios  da  base.  

§ Hipótese  Dopaminérgica:  a  esquizofrenia  decorreria  de  uma  atividade  dopaminérgica  exacerbada.  A   teoria   evolui   a  partir   de  duas  observações:   (1)   a   eficácia   e   a  potência  dos   neurolépticos   estão   relacionadas   com   as   suas   capacidades   de   agirem   como  antagonistas   dos   receptores   dopaminérgicos   do   tipo   2   (D2);   (2)   as   drogas   que  aumentam  a  atividade  dopaminérgica  (como  anfetamina  e  cocaína,  por  exemplo)  são  psicotomiméticas.   Esta   teoria,   no   entanto,   não   procura   detalhar   se   a   hiperatividade  dopaminérgica  deve-­‐se  a  um  incremento  na  liberação  de  dopamina,  a  um  aumento  no  número  de  receptores  de  dopamina,  a  uma  hipersensibilidade  desses  receptores,  ou  à  combinação  desses  elementos.    

Neurotransmissão  Dopaminérgica  

A  dopamina  (DA)  é  uma  catecolamina  cuja  síntese  se  inicia  com  a  captação  ativa  do  aminoácido   L-­‐tirosina.   Esse   aminoácido   é   transformado,   ela   ação   da   enzima   tirosina-­‐hidroxilase,   primeiro   em   L-­‐DOPA   e   posteriormente,   pela   ação   da   L-­‐DOPA-­‐descarboxilase,  em  DA.  Esta  é  armazenada  em  vesículas  sinápticas.  

Quando  chega  o  impulso  nervoso,  a  DA  é  liberada  por  exocitose.  Pós-­‐sinápticamente,  ela  pode  atuar  em  receptores  da  família  D1   (D1  e  D5)  ou  D2   (D2,  D  3  ou  D  4).  Existem  ainda,  receptores  pré-­‐sinápticos   inibitórios  do   tipo  D2,  que  estão   localizados   tanto  nos   terminais  como  nos  corpos  celulares.  Todos  esses  receptores  são  ligados  à  proteína  G.  

O   principal   mecanismo   de   retirada   de   DA   da   fenda   sináptica   é   a   receptação   pelo  terminal  nervoso.  Sua  degradação  intraneuronal  ocorre  pela  MAO  B  (Monoamina  Oxidase)  e  pela  COMT  (Catecol  O-­‐Metiltransferase).    

 

 

7    

As  vias  dopaminérgicas  envolvidas  na  esquizofrenia  são:  

§ Via   Mesolímbica:   projeta-­‐se   do   tronco   encefálico   às   áreas   límbicas   do   cérebro.  Acredita-­‐se   que   seja   a   via   responsável   pelos   comportamentos.   A   hiperatividade  dopaminérgica   neste   sistema   é   a   mais   provável   causa   dos   sintomas   positivos   da  esquizofrenia  e,  por  esse  motivo,  o  bloqueio  pós-­‐sináptico  por  antipsicóticos  é  capaz  de  reduzir  esses  efeitos.  

§ Via   Mesocortical:   Une   o   mesencéfalo   a   áreas   do   córtex   cerebral.   Parece   estar  relacionada   aos   sintomas   negativos,   visto   que   o   bloqueio   dos   receptores  dopaminérgicos   nesta   via   provoca   a   exacerbação   destes.   Portanto,   os   sintomas  negativos  estariam  associados  a  uma  diminuída  atividade  nesta  via.  

§ Via   Túbero-­‐Infundibular:   Liga   o   túber   cinéreo   ao   infundíbulo   da   hipófise.   A   DA,   por  essa  via,  é  o  neurotransmissor  responsável  pela  inibição  da  secreção  da  prolactina.  O  bloqueio   destes   receptores   dopaminérgicos   é   responsável   pelo   aumento   dos   níveis  séricos   desse   hormônio,   ocasionando   aumento   do   tamanho   e   da   sensibilidade   dos  seios,  diminuição  da  libido,  galactorréia  e  amenorreia.  

§ Via  Nigroestriatal:   Liga  os  núcleos  da  base,   e,   portanto,   relaciona-­‐se   ao   controle  dos  movimentos.   Através   dessa   via,   os   neurônios   dopaminérgicos   causam   inibição   da  liberação   de   acetilcolina   (neurotransmissor   responsável   pela   formação   de   potenciais  de  ação  na  placa  motora).  O  bloqueio  de  D2,  nesta  via,  causa  aumento  dos  níveis  de  acetilcolina   nas   fendas   sinápticas,   ocasionando   o   surgimento   dos   sintomas  extrapiramidais  (acatisia,  distonia,  tremores  rigidez,  bradicinesia).  

Classificação  dos  Receptores  de  Dopamina  

Com   base   em   evidências   farmacológicas   e   neuroquímicas,   os   receptores   de   DA   foram  classificados   em   dois   tipos:   D1   e   D2.   Os   primeiros   ativam   a   Adenil   ciclase,   aumentando   a  produção   de   cAMP,   enquanto   os   segundos   têm   efeito   oposto   sobre   a   mesma   enzima,   via  proteínas  Gi,  ativação  de  fosfatidil  inositol,  ativação  de  canais  de  K+  e  inibição  de  canais  de  Ca+2.  

Os   receptores   D3   e   D4   possuem   as   mesmas   características   que   D2.   Já   o   receptor   D5,  assemelha-­‐se  mais  ao  receptor  D1.  

 

Manifestações  Clínicas:  há  dois  grupos  de  sintomas  da  esquizofrenia,  os  sintomas  positivos  e  os  sintomas  negativos.  

Sintomas  Positivos   Sintomas  Negativos  

Alucinações,  principalmente  auditivas.   Embotamento  afetivo.  

Delírios   Pobreza  de  linguagem  

Pensamento  incoerente   Déficit  intelectual  e  de  memória  Afeto   Incongruente   (expressão   de   emoções  que   contrastam   com   o   assunto   que   fala.   Ex:  rir  ao  relatar  algo  triste).  

 Incapacidade  de  sentir  prazer  

Agitação  Psicomotora   Isolamento  social    

8    

Os  neurolépticos  não  são  efetivos  e  podem  até  mesmo  piorar  os  sintomas  negativos  da  esquizofrenia.   Os   antipsicóticos   atípicos   atuam   sobre   os   receptores   de   serotonina   causando  melhora  desses  sintomas.  

Caso  Clínico:  Emil  Kraepelin  

Observar  no  caso  a  descrição  de  sintomas  positivos  e  negativos  da  esquizofrenia.  

“A  viúva  de  35  anos,  que  agora  lhes  apresento,  dá  informações  completas  sobre  a  sua  vida  em  resposta  às  nossas  perguntas,   sabe  onde  está,  consegue  dizer  a  data  e  o  ano  e  dá  provas   de   um   conhecimento   escolar   satisfatório.   Vale   notar   que   ela   não   olha   para   o  entrevistador  e  fala  em  um  tom  baixo  e  peculiar,  doce  e  afetado.  Quando  você  toca  em  sua  doença   mostra-­‐se   reservada   de   início,   e   diz   que   está   bastante   bem,   mas   logo   começa   a  expressar  diversas  ideias  impressionantes  de  perseguição.  Por  muitos  anos,  tem  ouvido  vozes  que   a   insultam   e   lançam   suspeitas   sobre   sua   castidade.   Essas   vozes   mencionam   muitos  nomes  de  pessoas   que   ela   conhece   e   dizem  que   ela   será   despida   e   seviciada.  As   vozes   são  muito   distintas   e,   em   sua   opinião,   devem   ser   carregadas   por   um   telescópio   ou   alguma  máquina,   desde   sua   casa   até   aqui.   Seus   pensamentos   são   ditados   pelas   vozes   e   ela   é  obrigada  a  tê-­‐los,  ouvindo-­‐os  serem  repetido  após  lhe  ocorrerem.  Ela  é  interrompida  em  seu  trabalho,  e  tem  toda  sorte  de  sensações  desconfortáveis  no  seu  corpo,  ao  qual  algo  é  ‘feito’.  Em  particular,  suas  ‘partes  de  mãe’  são  viradas  do  avesso,  e  as  pessoas  enviam  dor  para  as  suas   costas,   jogam   água   gelada   em   seu   coração,   torcem   seu   pescoço,   machucam   sua  espinha,   violam-­‐na.   Existem   também   as  alucinações   visuais   –   figuras   negras   e   pessoas   de  aparência   alterada   –   mas   essas   são   bem   menos   frequentes.   Ela   não   sabe   dizer   quem  exatamente  está  por  detrás  de  toda  esta  influência  ou  com  que  objetivo  isso  ocorre.  Às  vezes,  são  as  pessoas  de  sua  casa  e,  às  vezes,  são  os  médicos  de  um  hospital  onde  esteve  antes,  que  tiraram   algo   de   seu   corpo.   A   paciente   faz   queixas   extraordinárias,   sem   mostrar   grande  emoção.   Ela   chora   um   pouco,  mas   logo   volta   a   descrever   suas   experiências   com   secreta  satisfação   e   até   mesmo   com   uma   inclinação   erótica.   Ela   exige   a   alta,   mas   é   facilmente  dissuadida   e   não   se   preocupa   absolutamente   com   sua   posição   e   seu   futuro.   O   uso   de  numerosos  termos  compostos  e  quase  ininteligíveis  é  muito  surpreendente.  Ela  é  tratada  mal,  ‘espancadamente’,  ‘expressionadamente’,  ‘terrormente’;  ela  é  um  quadro  de  dor  na  forma  de  um  anjo’  e  ‘uma  mãe  e  dona-­‐de-­‐casa  trapaceada  em  seu  senso  de  ordem’.  Eles  ‘alteram  sua  forma  de  emoção’.  Ela  é  ‘perseguida  por  um  inseto  secreto  do  Gabinete  Distrital’.    

Sua   história   prévia   mostra   que   está   doente   há   quase   10   anos.   A   doença   tem   um  desenvolvimento  gradual.  Cerca  de  um  ano  após  a  morte  de  seu  marido,  de  quem  teve  dois  filhos,   ela   tornou-­‐se   apreensiva,   dormia   mal,   ouvia   conversas   em   seu   quarto   à   noite   e  pensou   que   estava   sendo   roubada   de   seus   bens   e   processada   por   pessoas   de   Frankfurt,  onde  anteriormente  vivera.  Há  quatro  anos  atrás,   ela  passou  um  ano  em  um  hospital.   Ela  pensou   ter   encontrado   ‘frankfurtenses’   lá,   notou   veneno   em   sua   comida,   ouviu   vozes   e  sentiu  influências.  Após  a  sua  alta,  formulou  acusações  contra  os  médicos,  dizendo  que  fora  mutilada   por   eles   enquanto   estivera   hospitalizada.   Ela   agora   considerava-­‐os   seus  perseguidores,   e   abusava   abertamente   das   autoridades   públicas   por   não   a   protegerem,   de  modo   que   teve   que   ser   admitida   neste   hospital   dois  meses   atrás.   Aqui,   ela   fez   as  mesmas  queixas  dia  após  dia,  sem  mostrar  muita  excitação,  e  escreveu  longas  cartas  cheias  de  abusos  

9    

absurdos  e   invariáveis   sobre  a  perseguição  que   sofria  aos   seus   conhecidos,  aos  médicos  do  hospital  e  às  autoridades.  Ela  não  se  ocupava  de  modo  algum,  não  interagia  com  os  outros  pacientes  e  evitava  qualquer  tentativa  para  ser  influenciada”.  

Subtipos  

a) Tipo   Paranoide:   caracteriza-­‐se   por   uma   preocupação   com   um   ou   mais   delírios   ou  alucinações   auditivas   frequentes   e   ausência   de   outros   comportamentos   específicos  sugestivos   do   tipo   desorganizado   ou   catatônico.   Classicamente,   o   tipo   paranoide  caracteriza-­‐se,  principalmente,  pela  presença  de  delírios  de  perseguição  ou  grandeza.  Esses  pacientes   são,  em  geral,  mais   velhos  do  que  os  esquizofrênicos   catatônicos  ou  desorganizados  quando   têm  o  primeiro  episódio  da  doença.  Os   recursos  egóicos  dos  pacientes   paranoicos   tendem   a   ser   maiores   do   que   os   de   pacientes   catatônicos   ou  desorganizados.   Os   esquizofrênicos   paranoicos   mostram   menos   regressão   das   suas  faculdades  mentais,  da  resposta  emocional  e  do  comportamento  que  os  outros  tipos  de  pacientes  esquizofrênicos.   São,   comumente,   tensos,  desconfiados  e   reservados  e,  frequentemente,  hostis  e  agressivos.  

b) Tipo   Desorganizado:   apresenta   uma   regressão   acentuada   a   um   comportamento  primitivo,   desinibido   e   desorganizado   na   ausência   de   sintomas   que   satisfaçam   os  critérios   para   o   tipo   catatônico.   O   início   dá-­‐se   antes   dos   25   anos,   Os   pacientes  desorganizados   geralmente   são   ativos,  mas   de  modo   desprovido   de   propósito,   não-­‐construtivo.  Há  pronunciado  transtorno  do  pensamento  e  o  contato  com  a  realidade  é  pobre.   A   aparência   pessoal   e   o   comportamento   social   são   dilapidados.   O   paciente  possui,  frequentemente,  afeto  incongruente.  

c) Tipo  Catatônico:  a  caraterística  essencial  deste  tipo  de  esquizofrenia  é  uma  acentuada  agitação  psicomotora,  que  pode  envolver  estupor,  negativismo,   rigidez,   excitação  ou  posturas.  O  mutismo  é  particularmente  comum.  

d) Tipo   Indiferenciado:   são  os  pacientes  que  não   são   facilmente  encaixados  em  outros  tipos.  

e) Tipo   Residual:   caracterizado   pela   presença   de   evidências   contínuas   de   perturbação  esquizofrênica,   na   ausência   de   um   conjunto   completo   de   sintomas   ativos   ou   de  sintomas   suficientes   para   a   classificação   como   outro   tipo   de   esquizofrenia.   O  embotamento   emocional,   retraimento   social,   comportamento   excêntrico,  pensamento   ilógico  e   leve  afrouxamento  das  associações  são  comuns.  Os  delírios  ou  alucinações,  se  presentes,  não  são  proeminentes  nem  acompanhados  por  forte  afeto.  

 

Tratamento  

A  esquizofrenia  é  um  distúrbio  complexo,  de  maneira  que  qualquer  enfoque  terapêutico  isolado   raramente   é   suficiente   para   uma   abordagem   satisfatória   deste   transtorno  multifacetado.   Embora   os   medicamentos   antipsicóticos   sejam   o   esteio   do   tratamento,   as  pesquisas   têm   mostrado   que   intervenções   psicossociais   podem   aumentara   melhora   clínica,  contanto  que  criteriosamente  integrados  à  terapêutica  farmacológica.  

10    

No  decorrer  do  tratamento  com  antipsicóticos,  a  melhora  inicial  decorre  da  diminuição  da  ansiedade  e  agitação.  As  alterações  do  pensamento  cedem  lentamente,  após  quatro  a  seis  semanas  de  tratamento.  

 

1) Antipsicóticos  típicos  Também   ditos   antipsicóticos   tradicionais,   convencionais   ou   neurolépticos.   São  

antagonistas  com  alta  afinidade  pelos  receptores  dopaminérgicos  do  tipo  2  (D2).  Apesar  do  grande  número  de  compostos  pertencentes  a  esta  categoria,  estudos  clínicos  

controlados  não   indicam  maior  eficácia  antipsicótica  de  um  em  relação  aos  demais.  Diferem,  contudo,  quanto  à  potência,  farmacocinética  e  perfil  de  efeitos  adversos.  

Embora  úteis  para  aliviar  sintomas  positivos,  são  poucos  eficazes  no  alívio  dos  sintomas  negativos  da  esquizofrenia.  Tipos  Químicos:  as  drogas  podem  ser  classificadas  em  vários  grupos.  

a) Derivados  Fenotiazídicos:  são  utilizadas  atualmente  3  subfamílias  de  fenotiazinas,  baseadas   principalmente   na   cadeia   lateral   da   molécula.   Os   derivados   Alifáticos  (clorpromazina,   por   exemplo)   e   os   derivados   Piperidínicos   (tioridazina,   por  exemplo)   são   os   de   menor   potência.   Os   derivados   Piperazínicos   (flufenazina   e  trifuoperazina)  são  mais  potentes  (mais  eficazes  em  doses  mais  baixas).  

 Estrutura  química  da  clorpromazina  

b) Derivado  Tioxantênicos:  este  grupo  de  drogas  é  exemplificado  principalmente  pelo  tiotixeno.  Em  geral,  têm  potência  inferior  à  de  seus  análogos  fenotiazínicos  

c) Derivados   Butirofenônicos:   este   grupo,   em   que   o   haloperidol   é   a   droga   mais  usada,   tem   uma   estrutura   muito   diferente   da   dos   outros   grupos   anteriores.  Apresentam  alta  potência.  

 Estrutura  química  do  Haloperidol  

d) Indolona:  é  representada  pela  molindona,  droga  de  potência  intermedária  entre  a  clorpromazina  e  o  haloperidol.  

e) Difenilbutilpiperidinas:  é  o  pimozide  antipsicótico  de  alta  potência.  

 

 

 

11    

Farmacocinética:    

§ Absorção   e   Distribuição:   a   maioria   das   drogas   é   absorvida   pronta,   mas  incompletamente   após   a   administração   oral,   embora   as   preparações   líquidas   sejam  absorvidas   mais   eficientemente   que   as   demais   apresentações.   Além   disso,   esses  fármacos   são   submetidos   a   um   metabolismo   significativo   em   primeira   passagem.  Assim,  doses  orais  de  clorpromazina  e  tioridazina  têm  biodisponibilidade  sistêmica  de  25   a   35%,   enquanto   o   haloperidol,   que   tende   a   ser   menos   metabolizado,   tem  disponibilidade  de  65%.  Muitos  desses  medicamentos   estão   também  disponíveis   em  formas   parenterais   que   podem   ser   administradas   IM,   em   situações   de   emergência,  resultando  em  obtenção  mais   rápida  e  mais   confiável  de  concentrações   terapêuticas  do  que  com  a  administração  oral.  Concentrações  plasmáticas  máximas  são  geralmente  obtidas  1  a  4  horas  após  a  administração  oral  e  30  a  60  minutos  após  administração  parenteral.  São  altamente   lipossolúveis  e   ligados  a  proteínas   (90-­‐99%).  Tendem  a  ter  um  grande  volume  de  distribuição  (geralmente  >  7L/kg).  Sua  ação  tem  duração  muito  maior   que   a   sua   meia-­‐vida   plasmática,   provavelmente   por   causa   do   sequestro   nos  compartimentos  lipídicos  do  corpo.  

§ Metabolismo:   muitos   antipsicóticos   são   metabolizados   quase   integralmente   por  diversos   processos.   Embora   alguns   metabólitos   permaneçam   ativos,   como   por  exemplo,   a   7-­‐hidroxiclorpromazina   e   o   haloperidol   reduzido,   estes   não   são  considerados   importantes   para   a   ação   dessas   drogas.   A   única   exceção   é   a  mesoridazina,   o   principal   metabólito   da   tioridazina,   que   é   mais   potente   que   o  composto  original.  

§ Excreção:   uma   quantidade   muito   pequena   de   qualquer   dessas   drogas   é   excretada  inalterada,  pois  elas  são  quase  totalmente  metabolizadas  em  substâncias  mais  polares.  A  meia  vida  de  eliminação  dos  antipsicóticos  varia  de  10  a  20  horas.    

 Farmacodinâmica:   tanto  os   efeitos   terapêuticos  quanto  a  maior  parte  dos   colaterais   podem  ser  explicados  pelo  bloqueio  produzido  pelo  bloqueio  produzido  sobre  os   receptores  D2,  nas  vias   dopaminérgicas   do   cérebro.   Desse   modo,   os   efeitos   antipsicóticos   parecem   derivar   da  inibição   da   neurotransmissão   na   projeção   dopaminérgica  mesolímbica-­‐cortical,   enquanto   os  efeitos   adversos   parksonianos   são   consequências   do   bloqueio   do   trato   nigro-­‐estriatal.   A  inibição  do  trato  túbero-­‐infundibular  é  responsável  pelos  efeitos  endócrinos  dos  fármacos.  

Além  disso,  vários  antipsicóticos  também  bloqueiam  receptores  noradrenérgicos  (alfa1),  colinérgicos  (muscarínicos)  e  histamínicos  (H1),  o  que  explica  a  variação  dos  efeitos  adversos  entre  os  fármacos.  

 Indicações  

a) Transtornos  Psicóticos  Primários:  os  antipsicóticos  são  efetivos  no  tratamento  de  curto  e   longo   prazo   da   esquizofrenia,   do   transtorno   esquizofreniforme,   do   transtorno  esquizoafetivo,  do  transtorno  delirante,  do  transtorno  psicótico  breve,  de  episódios  maníacos  e  do  transtorno  depressivo  maior  com  aspectos  psicóticos.  Eles  reduzem  os  sintomas  agudos  e  previnem  exacerbações  futuras.  (tirando  a  esquizofrenia,  os  outros  transtornos  são  tratados  em  associação  com  outros  medicamentos).  

12    

b) Psicoses   Secundárias:   são   síndromes   psicóticas   associadas   com   uma   causa   orgânica  identificada,  como  um  tumor  cerebral,  um  transtorno  demencial  (como,  por  exemplo,  o   Alzheimer)   ou   abuso   de   substância.   Nesses   casos,   os   antagonistas   dos   receptores  dopaminérgicos   são   efetivos   para   os   sintomas   psicóticos,   mas   não   devem   ser  empregados   para   tratar   sintomas   de   abstinência   associados   com   a   intoxicação   por  álcool   ou   barbitúricos,   por   causa   do   risco   de   provocar   convulsões   de   abstinência.   A  droga  de  escolha  nesses  pacientes  é  geralmente  um  benzodiazepínico.    

c) Agitação  Severa  e  Comportamento  Violento:  Os  neurolépticos  são  usados  para  tratar  pacientes   severamente   agitados   e   violentos,   embora   outras   drogas,   como   os  benzodiazepínicos,   também   sejam   efetivos   para   o   controle   imediato   desse   tipo   de  comportamento.   Os   sintomas   como   a   irritabilidade   extrema,   falta   de   controle   dos  impulsos,   hostilidade   severa,   hiperatividade   e   agitação   maciça   respondem   ao  tratamento  de  curto  prazo  com  antagonistas  de  receptores  dopaminérgicos.  Crianças  mentalmente  incapacitadas,  especialmente  as  portadoras  de  retardo  mental  profundo  e   transtorno   autista,   frequentemente   têm   episódios   associados   de   violência,  agressividade  e  agitação  que  respondem  a  tratamento  com  neurolépticos;  entretanto,  a   administração   repetida   de   antipsicóticos   para   controlar   o   comportamento  perturbado  em  crianças  é  discutível.  São  preferíveis  as  drogas  de  baixa  potência  (mais  sedativas  -­‐  ver  efeitos  adversos)  às  drogas  de  alta  potência.  

d) Transtorno  de  Tourette:  Os  antipsicóticos  são  eficazes  no  tratamento  desse  distúrbio.  O   haloperidol   e   o   pimozide   são   as   drogas   mais   frequentemente   usadas   com   essa  finalidade.  Muitos  médicos,   contudo,   preferem  usar   a   clonidina   para   essa   indicação,  devido  ao  risco  mais  baixo  de  efeitos  colaterais  neurológicos.  

e) Outras  Indicações:  Alguns  médicos  usam  baixas  doses  de  antipsicóticos  típicos  (0,5  mg  de   haloperidol/dia)   no   tratamento   da   ansiedade   severa.   O   risco   de   induzir   efeitos  colaterais   neurológicos   deve   ser   cuidadosamente   pesado   em   relação   aos   potenciais  benefícios   terapêuticos   nesses   casos.   Outras   indicações   variadas   para   o   uso   de  antipsicóticos   incluem   o   tratamento   de   náusea,   vómitos,   soluços   e   pruridos  intratáveis.  Os   transtornos   neurológicos   balismo   e   hemibalismo   também   respondem  ao  tratamento  com  neurolépticos.  

     Precauções   e   Reações   Adversas.   Conforme   mencionado   anteriormente,   além   do   efeito  terapêutico,  o  bloqueio  dos  receptores  dopaminérgicos  também  é  responsável  por  muitos  dos  efeitos  colaterais  dos  neurolépticos.  Outros  decorrem  do  bloqueio  de  receptores  adrenérgicos  (alfa-­‐1),  colinérgicos  (muscarínicos),  histamínicos  (H1).  

Uma  generalização  em  relação  aos  efeitos  adversos  desses  fármacos  é  que  as  drogas  de  baixa   potência   causam   mais   efeitos   adversos   não-­‐neurológicos   (salvo   pelos   efeitos  epileptogênicos  e  pela  sedação)  e  as  de  alta  potência  possuem  mais  paraefeitos  neurológicos.  

           

13    

Efeitos  Adversos  Não-­‐Neurológicos  § Efeitos   Cardiacos:  Os   antagonistas   dos   receptores   dopaminérgicos   de  baixa   potência  

são   mais   cardiotóxicos   do   que   os   de   alta   potência.   A   clorpromazina   causa  prolongamento   dos   intervalos   QT   e   PR,   achatamento   da   onda   T   e   depressão   do  segmento   ST.   A   tioridazina,   em  particular,   tem  efeitos   acentuados   sobre   a   onda   T   e  está  associada  com  arritmias  malignas  em  altas  doses.  

§ Morte  Súbita:  Há  uma  hipótese  de  que  os  efeitos  cardíacos  dos  antipsicóticos  típicos  estão   relacionados   com   morte   súbita,   mas   esse   é   um   aspecto   discutível.   Alguns  estudos   não  mostram   alteração   da   incidência   de  morte   súbita   com   a   introdução   de  neurolépticos.  

§ Hipotensão  Ortostática  (Postural):  É  mediada  por  bloqueio  adrenérgico  (de  receptores  alfa-­‐1)  e  é  mais  comum  com  drogas  de  baixa  potência,  particularmente  clorpromazina,  tioridazina   e   clorprotixeno.   Ela   acontece  mais   frequentemente   durante   os   primeiros  dias   de   tratamento,   rapidamente   ocorrendo   tolerância   aos   efeitos   adversos.   Os  principais  perigos  da  hipotensão  ortostática  são  que  as  pessoas  podem  desmaiar,  cair  e   ferir-­‐se,   o   que   é   especialmente   grave   nos   idosos.   Ao   usar   neurolépticos   de   baixa  potência  por  via  IM,  o  médico  deveria  medir  a  pressão  arterial  do  paciente  (deitado  e  de   pé)   antes   e   após   a   primeira   dose   e   durante   os   primeiros   dias   de   tratamento.  Quando  apropriado,  os  pacientes  devem  ser  advertidos  da  possibilidade  de  desmaio  e  devem   receber  as   instruções  usuais  de   levantar-­‐se  da   cama  gradualmente,   sentar-­‐se  primeiro  com  as  pernas  pendentes,  esperar  um  minuto  e  sentar-­‐se  ou  deitar-­‐se  caso  sintam   tonteiras.   Os   pacientes   devem   evitar   cafeína   e   álcool,   devem   ingerir   pelo  menos  dois  litros  de  líquidos  por  dia.  

Se   ocorrer   hipotensão   em   pacientes   que   estejam   recebendo   medicação,   os  sintomas   geralmente   podem   ser   tratados   fazendo-­‐as   deitar-­‐se   com   os   pés   mais  elevados  que  a  cabeça,  depois  movimentar  as  pernas  como  se  estivessem  pedalando.  A  administração  de  adrenalina  está   contraindicada  em  casos  de  hipotensão   induzida  por   neurolépticos,   visto   desencadear   uma  hipotensão  paradoxal,   levando   à   piora   do  quadro.   Agentes   vasoconstritores   alfa-­‐drenérgicos   seletivos   e   noradrenalina   são   as  drogas  de  escolha  para  o  tratamento  do  transtorno.  

§ Efeitos   Hematológicos:   Uma   leucopenia   frequentemente   transitória   com   uma  contagem  de   leucócitos   de   aproximadamente  3500  é  um  problema   comum  e  pouco  significativo.   A   agranulocitose   (=   quadro   de   origem   controversa   –   embora  componentes  alérgicos   sejam  os  mais  possíveis   causadores   -­‐,  que  se  caracteriza  pela  redução   acentuada   do   número   de   neutrófilos,   tornando   o   paciente   suscetível   a  infecções),   por   sua   vez,   é   um  problema   potencialmente   fatal,   sendo  mais   incidente,  embora   numericamente   pouco   expressivo   (5   casos   em   10.000),   no   emprego   da  clorpromazina  e   tioridazina.  Hemogramas  completos  são  desnecessários,  exceto  se  o  paciente   relata   febre   ou   dor   de   garganta,   quando   se   deve   verificar   a   possibilidade  dessas   complicações.   Caso   se   observem   baixos   índices   sanguíneos   de   neutrófilos,   o  uso  de  neurolépticos  precisa   ser   interrompido   imediatamente   e  o  paciente  deve   ser  hospitalizado.  Púrpura  trombocitopênica  ou  não-­‐trombocitopênica,  anemia  hemolítica  e  pancitopenia  podem  ocorrer  raramente.  

§ Efeitos  Anticolinérgicos  Periféricos:  São  comuns  e  consistem  de  mucosas  secas,  visão  borrada,   constipação,   retenção   urinária   e   midríase,   especialmente   observados   na  utilização  dos  antipsicóticos  de  baixa  potência.  

§ Efeitos   Endócrinos:   O   bloqueio   dos   receptores   dopaminérgicos   no   trato   túbero  infundibular   resulta   na   liberação   da   secreção   de   prolactina,   que   pode   causar  ingurgitamento   mamário,   galactorréia,   impotência   masculina,   amenorréia   e   inibição  do  orgasmo  em  mulheres.  

§ Efeitos   Adversos   Sexuais:   A   incidência   de   efeitos   sexuais   incômodos   provocados   por  neurolépticos  pode  estar  sendo  subestimada.  Aproximadamente  50%  dos  homens  que  

14    

tomam  antipsicóticos  relatam  distúrbios  ejaculatórios  e  eréteis.  Tanto  homens  quanto  mulheres   podem   apresentar   anorgasmia   e   redução   da   libido.   A   tioridazina   está  particularmente  associada  com  a  diminuição  do  desejo  sexual  e  com  a  ocorrência  de  ejaculação   retrógrada   em   homens.   Priapismo   e   relatos   de   orgasmos   dolorosos  também  foram  descritos,  ambos  possivelmente  resultados  de  atividade  antagonista  de  receptores  ai-­‐adrenérgicos.  O  emprego  de  sildenafil  (Viagra®)  ou  o  alprostadil  (Muse®,  Caverjet®)  pode  ser  efetivo  no  tratamento  do  transtorno  da  ereção.  

§ Ganho  de  Peso:  O  ganho  de  peso,  que  pode  ser  significativo  em  alguns  casos,  é  comum  durante   o   tratamento,   decorrendo   do   antagonismo   aos   receptores   HI   de   histamina.  Esse  efeito  representa  um  sério  risco  à  não-­‐aderência  à  terapêutica.    

§ Efeitos   Dermatológicos:   Dermatites   alérgicas   e   fotossensibilidade   ocorrem   em   uma  pequena  percentagem  de  pacientes,  mais  comumente  naqueles  que  usam  drogas  de  baixa  potência.  Foi  descrita  uma  variedade  de  erupções  cutâneas  -­‐urticária,  "erupções  máculo-­‐papulares,   petéquias   edematosas.   As   erupções   ocorrem   nas   primeiras  semanas   do   tratamento   e   involuem   espontaneamente.Uma   reação   de  fotossensibilidade   semelhante   a   uma   queimadura   de   sol   também   ocorre   em   alguns  pacientes  por  uso  de  clorpromazina.  Os  pacientes  devem  ser  advertidos  desse  efeito  adverso,   sendo  aconselhados  a  não  permanecerem  sob  exposição   solar,  por  mais  de  uma   hora   e   a   fazerem   uso   de   protetores   solares.   A   clorpromazina   também   está  associada   com   alguns   casos   de   despigmentação   azul-­‐acinzentada   de   áreas  tegumentares  expostas  ao  sol.  

§ Efeitos  Oftalmológicos:  A   tioridazina   está   associada   com  pigmentação   irreversível   da  retina   quando   administradas   em   doses   acima   de   800   mg/dia.   Um   sintoma   precoce  desse   efeito   colateral   pode   ser   às   vezes   representado   por   confusão   à   noite,  relacionada   à   dificuldade   com   a   visão   noturna.   Pode   resultar   em   cegueira.   A  clorpromazina,   por   sua   vez,   está   associada   com  uma  pigmentação  mais   benigna  dos  olhos,   caracterizada   por   depósitos   granulares   marrom-­‐esbranquiçados   que   se  concentram   no   cristalino   anterior   e   na   porção   posterior   da   córnea.   Nenhum   dano  retineano  é  observado,   nesses   casos.  Os  depósitos   ocorrem  apenas   em  pessoas  que  ingeriram  l  a  3  kg  de  clorpromazina  durante  toda  a  vida.  

§ Icterícia:   Icterícia   obstrutiva   ou   colestática   é   um   parefeito   raro   no   tratamento   com  neurolépticos.   Ela   geralmente   ocorre   no   primeiro   mês   e   começa   com   sintomas   de  epigastralgia,  náuseas,  vómitos,  febre,  erupções  cutâneas,  sintomas  gripais,  eosinofilia,  bilirrubinúria,  elevação  da  bilirrubina  sérica,  da  fosfatase  alcalina  e  das  transaminases.  Ocorrendo  a  icterícia,  deve-­‐se  suspender  imediatamente  a  medicação.  

§ Superdoses:   Os   sintomas   de   superdosagem   incluem   sintomas   extrapiramidais,  midríase,  diminuição  dos  reflexos  tendinosos  profundos,  taquicardia,  hipotensão.  Com  exceção  das  superdoses  de  tioridazina  e  mesorídazina   (que  podem  levar  ao  bloqueio  cardíaco   e   fibrilação   ventricular,   provocando   a   morte),   a   evolução   da   superdose   é  geralmente   favorável,   a   menos   que   o   indivíduo   tenha   ingerido   concomitantemente  outros   depressores   do   SNC   (álcool,   benzodiazepínicos).   Os   sintomas   severos   de  superdose   incluem   delirium,   coma,   depressão   respiratória   e   convulsões.   Ao  eletroencefalograma  observam-­‐se   lentificação  difusa  e  baixa  voltagem.  O  haloperidol  parece  ser  o  antipsicóticos  mais  seguro  em  superdosagens.  O  tratamento  deve  incluir  o   uso   de   carvão   ativado,   e   se   possível,   lavagem   gástrica.   O   uso   de   eméticos   não   é  indicado,   uma   vez   que   as   ações   antieméticas   dos   antagonistas   de   receptores  dopaminérgicos  inibem  sua  eficácia.  As  convulsões  podem  ser  tratadas  com  diazepam  ou   fenitoína,   por   via   IV.   A   hipotensão   deve   ser   cuidada   com   noradrenalina   ou  dopamina,  mas  jamais  com  adrenalina.  

   

 

15    

  Receptores  Bloqueados   Efeitos  Adversos  

 DROGA  

D1   D2   α -­‐adr  

H1   Muscarínico   5-­‐HT2  

Anti-­‐emético  

Sedação   Distúrbios  extrapiramidais  

Hipotensão  

Clorpromazina   ++   +++   +++   ++   ++   +   +   ++   ++   ++  Flufenazina   +   +++   ++   ++   ++   +   +   +   +++   +  

Trifluoperazina   +   ++   +++   -­‐   ++   ++   -­‐   ++   +   ++  Tioridazina   +   ++   +++   -­‐   ++   ++   -­‐   ++   +   ++  Haloperidol   +   +++   +/-­‐   +   +/-­‐   +   +   -­‐   +++   +  Flupentixol   ++   +++   ++   -­‐   -­‐   +++   -­‐   +   ++   +  Pimozide   -­‐   +++   -­‐   -­‐   -­‐   -­‐   +   +   +   -­‐  

 Efeitos  Adversos  Neurológicos:  

§ Parksonismo   Induzido   por   Neurolépticos:   Efeitos   adversos   do   tipo   parksonismo  ocorrem  em  aproximadamente  15  %  de  todos  os  pacientes,  geralmente  dentro  de  5  a  90   dias   após   o   tratamento.   Os   sintomas   incluem   espasmos   musculares,   rigidez   em  roda  denteada,  marcha  festinante,  postura  curvada,  sialorréia.  O  tremor  de  "rolar  de  pílula"   ou   parksonismo   idiopático   é   raro,   mas   um   tremor   regular,   grosseiro,  semelhante   ao   tremor   essencial   pode   estar   presente.   O   fácies   parksoniano,   a  bradicinesia  e  a  acinesia  da  síndrome  parksoniana  são  frequentemente  diagnosticados  erroneamente  como  sendo  parte  do  quadro  de  sintomas  negativos  da  depressão.  .  As  mulheres   são   afetadas   aproximadamente   duas   vezes   mais   do   que   os   homens,  podendo  a  síndrome  ocorrer  em  qualquer  idade,  embora  seja  mais  frequente  após  os  40   anos.   Todos   os   antipsicóticos   causam   os   sintomas,   especialmente   os   de   alta  potência   e   baixa   ação   anticolinérgica.   O   Parksonismo   decorre   do   impedimento   da  atividade   da   dopamina   na   via   nigro-­‐estriatal   do   cérebro,   o   que   desestabiliza   o  equilíbrio  entre  dopamina/acetil  colina  (visto  ser  a  dopamina   inibitória  à  secreção  de  acetilcolina   nesta   via;   a   ruptura   dessa   atividade   dopaminérgica   eleva   os   níveis   de  acetilcolina,   o   que   explica   a   maior   ativação   de   receptores   colinérgicos   e   o  desenvolvimento   de   síndrome   extrapiramidal).   .   A   síndrome   parksoniana   pode   ser  tratada   com  agentes   anticolinérgicos,   como  a   amantadina   (Mantidan®),   prometazina  (Fenergan®,   inibidor   de   receptores   histamínicos,   porém   com   marcante   atividade  anticolinérgica),   difenidramina   (Benadryl®),   biperideno   (Akineton®).   A   levodopa,  usualmente  empregada  no  tratamento  do  Parkinson,  não  funciona  nesses  pacientes  e  parece  exacerbar  a  psicose.  Os  anticolinérgicos  devem  ser  retirados  após  4-­‐6  semanas,  uma  vez  que  o  uso  além  deste  período  eleva  as  chances  de  se  desenvolver  discinesia  tardia  no  paciente,  condição  grave  e  temida  (ver  adiante).  

§ Distonia   Aguda   Induzida   por   Neurolépticos:   Aproximadamente   10%   dos   pacientes  experimentam  distonia  como  um  efeito  adverso  dos  antipsicóticos  típicos,  geralmente  nas   primeiras   horas   ou  dias   do   tratamento.   É  mais   comum  em  homens   jovens   (com  menos  de  40  anos).  Os  movimentos  distônicos  resultam  de  uma  contração  ou  espasmo  muscular   lento   e   sustentado,   que   pode   resultar   em   um  movimento   involuntário.   A  distonia   pode   envolver   o   pescoço   (torcicolo   espasmódico   ou   "retrocollis"),   a  mandíbula  (abertura  forçada  resultando  em  deslocamento  da  mandíbula  ou  trismo),  a  língua   (protrusões,   torções)   e   o   corpo   inteiro   (opistótono).   O   acometimento   ocular  pode  resultar  em  crise  oculogírica,  caracterizada  por  movimento  ascendente  e  lateral  dos   olhos.   Ao   contrário   dos   outros   tipos   de   distonia,   a   crise   oculogírica   pode   se   dar  mais   tardiamente.   Outras   distonias   incluem   blefaroespasmos   e   distonia  glossofaríngea,   resultando   em   disartria,   disfagia   e   até   dispneia.   As   crianças   são  particularmente  propensas  a  manifestar  opistótono,  escoliose,   lordose  e  movimentos  contorcionantes.  A  distonia  pode  ser  dolorosa  e  assustadora  e  frequentemente  resulta  

16    

em   não-­‐aderência   ao   tratamento   com   antipsicóticos.   Nos   casos   de   distonia   aguda  deve-­‐se  mudar  o  antipsicótico,  dando-­‐se  preferência  a  um  atípico.    

O   mecanismo   de   ação   parece   consistir   na   hiperatividade   dopaminérgica   nos  núcleos   da   base,   a   qual   ocorre   quando   os   níveis   do   antagonista   de   receptores  dopaminérgicos  no  SNC  começam  a  cair  entre  uma  dose  e  outra.  O   tratamento  com  agentes  anticolinérgicos  via  IM,  quase  sempre  alivia  os  sintomas.  

§ Acatisia   Aguda   Induzida   por   Neurolépticos:   A   acatisia   consiste   num   sentimento  subjetivo   de   desconforto  muscular   que   pode   fazer   com   que   a   pessoa   fique   agitada,  caminhe   incessantemente,   sente-­‐se   para   levantar-­‐se   em   seguida   e   sinta-­‐se  ligeiramente  disfórica.  Os   sintomas  são  principalmente  motores  e   fogem  ao  controle  voluntário   do   indivíduo.   A   acatisia   pode   aparecer   em   qualquer  momento   durante   o  tratamento.  O  transtorno  é  provavelmente  subdiagnosticado  porque  os  sintomas  são  equivocadamente  atribuídos  à  psicose.  Uma  vez  que  se  identifique  a  acatisia,  deve-­‐se  reduzir   a  dose  do  antipsicótico  para  um  nível  mínimo  efetivo  ou   trocar   a  medicação  por  uma  droga  atípica,  quando  possível.  O  tratamento  da  acatisia  é  eficiente  quando  efetuado  com  o  uso  de  propranolol  (30  a  120  mg/dia),  benzodiazepínicos  e  clonidina.  

§ Discinesia   Tardia   Induzida   por   Neurolépticos:   É   um   efeito   tardio   dos   antipsicóticos,  raramente   ocorrendo   antes   de   seis  meses   de   tratamento.   O   transtorno   consiste   de  movimentos   coreoatetóides   anormais,   involuntários   e   irregulares   dos   músculos   da  cabeça,   dos   membros   e   do   tronco.   A   gravidade   dos   movimentos   varia   de   mínima  (frequentemente   não   percebidos   pelo   paciente   e   seus   familiares)   até   maciçamente  incapacitante.   Os  movimentos   periorais   são   os  mais   comuns   e   incluem  movimentos  rápidos,   torções,   movimentos   de   protrusão   da   língua,   mastigação   e   movimentos  laterais   da   mandíbula,   estalar   de   lábios,   fazer   caretas.   Movimentos   como   torcer   os  dedos   e   as   mãos   são   observados   com   frequência.   Torcicolo,   retrocollis,   torção   de  tronco   e   arremesso   da   pélvis   são   vistos   em   casos   severos.   Casos   de   discinesia  respiratória   foram   relatados.   A   discinesia   é   exacerbada   pelo   stress   e   desaparece  durante  o  sono.    

Todos   os   antagonistas   de   receptores   dopaminérgicos   foram   associados   com   a  discinesia  tardia.  As  mulheres  têm  maior  probabilidade  de  serem  afetadas  do  que  os  homens,  e  os  pacientes  com  mais  de  50  anos,  os  portadores  de  lesão  cerebral,  crianças  e  pacientes  com  transtorno  do  humor  também  correm  alto  risco.  

 As   três   abordagens   básicas   da   discinesia   tardia   consistem   de   prevenção,  diagnóstico   e   tratamento.   A   melhor   prevenção   consiste   em   utilizar   antipsicóticos  apenas   quando   claramente   indicado   e   nas   doses  mínimas   efetivas.   Procura-­‐se   ainda  evitar   a   associação   de   antipsicóticos   com   agentes   anticolinérgicos   por   períodos  prolongados.   Os   pacientes   devem   ser   examinados   regularmente   quanto   ao  aparecimento   de  movimentos   anormais,   usando-­‐se   a   escala   padronizada   ATMS   (ver  adiante).  Quando  movimentos   anormais   são   detectados,   um   diagnóstico   diferencial  deve  ser  feito,  conforme  mostra  o  quadro  que  segue.  

 Diagnóstico  Diferencial  de  Discinesia  Tardia  

01)  Comuns:    Maneirismos  ou  estereótipos  esquizofrênicos.                                                    Problemas  dentários  (exemplo:  dentadura  mal-­‐encaixada)                                                    Síndronie  de  Maige  e  outras  discinesias  senis.  02)   Induzidos   por   Fármacos:   Antidepressivos,   anti-­‐histaminicos,   anti-­‐maláricos,   metais   pesados,  levodopa,  fenitoína,  simpaticomiméticos.  03)  Comprometimento  do  SNC:  Anóxia,  insuficiência  hepática,  doença  de  Huntington,  hipoatividade  paratireoidiana,   pós-­‐encefalíticos,   gravidez   (coreia   gravídica),   insuficiência   renal,   coreia   de  Sydenhan,   lúpus   eritematoso   sistémico,   hiperatividade   tireoidiana,   distonia   de   torção,   tumores,  doença  de  Wilson.  

17    

Feito   o   diagnóstico   de   discinesia   tardia,   deve-­‐se   realizar   estadiamentos   objetivos   e  periódicos  do  transtorno  dos  movimentos.  Embora  a  discinesia  tardia  frequentemente  apareça  quando  opaciente  está  tomando  uma  dose  regular  de  medicação,  é  ainda  mais  provável  que  ela   apareça   quando   a   dose   está   reduzida.Uma   vez   identificada   a   discinesia   tardia,   deve-­‐se  operar   a   completa   interrupção   da   medicação.   O   tratamento,   por   sua   vez,   não   é   único   ou  simples.   Os   antipsicóticos   atípicos   (principalmente   a   clozapina,   a   olanzapina   e   a   quetiapina)  devem   ser   considerados,   pois   reduzem   os   movimentos   anormais   e   têm   baixíssimo   risco   de  exacerbar  essa  condição.  Em  casos  graves,  todavia,  deve-­‐se  optar  por  não  introduzir  um  outro  antipsicótico;   nessas   situações,   o   lítio,   a   carbamazepina   e   os   benzodiazepínicos   podem   ser  eficazes    para  reduzir   tanto  os  sintomas  da  discinesia  quanto  os  da  psicose.  A  vitamina  E  em  altas  doses  também  demonstrou  algum  benefício  na  discinesia  tardia.  

 Escala  de  Movimentos  Involuntários  Anormais  (AIMS)  

 Antes  ou  depois  de  completar  o  procedimento  do  exame,  discretamente  observe  o  paciente  em  repouso  (por  exemplo,  na  sala  de  espera).  A  cadeira  a  ser  usada  nesse  exame  deve  ser  dura,  firme  e  sem  braços.  Após  observar  o  paciente,  classifique  a  gravidade  dos  sintomas  em  uma  escala  de  O   (nenhum),   l  (mínimo),  2  (leve),  3  (moderado)  e  4  (severo).  Pergunte  ao  paciente  se  ele  tem  alguma  coisa  na  boca  (i.e.,  goma  de  mascar,  bala  etc.)  e,  em  caso  afirmativo,  peça  que  retire.  Pergunte  ao  paciente  sobre  a  condição  atual  de  seus  dentes.  Pergunte  se  usa  dentadura.  Os  dentes  ou  próteses  incomodam  o  paciente  agora?  Pergunte  ao  paciente  se  nota  algum  movimento  na  boca,  na  face,  nas  mãos  ou  nos  pés.  Em  caso  firmativo,   peça   que   descreva   e   indique   em   que   grau   o   movimento   incomoda   ou   interfere   nas  atividades  do  paciente.    (0  1  2  3  4)  Solicite  ao  paciente  que  se  sente  na  cadeira  com  as  mãos  sobre  os   joelhos,  as  pernas  ligeiramente   afastadas   e   os   pés   apoiados   no   chão.   (Observe   o   corpo   inteiro   com   relação   à  presença  de  movimentos  nessa  posição)  (0  1  2  3  4)  Solicite  ao  paciente  que  se  sente  com  as  mãos  pendentes  sem  apoio:  se  homem,  entre  as  pernas,  se  mulher  e  estiver  usando  vestido,  pendendo  por  cima  dos  joelhos.  (Observe  as  mãos  e  outras  partes  do  corpo)  (0  1  2  3  4)    Peça  ao  paciente  que  abra  a  boca.  (Observe  a  língua  em  repouso)  Faça  isso  duas  vezes.  (0   1   2   3   4)   Peça   ao   paciente   que  mostre   a   língua.   (Observe   anormalidades   de   movimentos   da  língua)  Faça  isso  duas  vezes.  (0  1  2  3  4)  Peça  ao  paciente  que  toque  cada  um  dos  dedos  com  o  polegar  o  mais  rápido  possível,  por   10-­‐15   segundos,   separadamente   com   a   mão   direita,   depois   com   a   esquerda.   (Observe  movimentos  de  face  e  de  pernas)  (0  1  2  3  4)  Flexione  e  estenda  os  braços  do  paciente,  um  de  cada  vez.  (0  1  2  3  4)  *  Peça  ao  paciente  que  estenda  os  braços  à   frente  com  as  palmas  das  mãos  voltadas  para  baixo.  (Observe  tronco,  pernas  e  boca).  (0  1  2  3  4)  *  Solicite  ao  paciente  que  dê  alguns  passos,  vire-­‐se  e  retorne  para  a  cadeira.  (Observe  as  mãos  e  a  marcha)  faça  isso  duas  vezes.    *  Movimentos  ativados  

 

18    

§ Síndrome  Neuroléptica  Maligna:   É   uma   complicação  potencialmente   fatal   que  pode  ocorrer   em   qualquer  momento   durante   o   tratamento   com   antipsicóticos   típicos.   Os  sintomas  motores   e   comportamentais   incluem   rigidez  muscular   e   distonia,   acinesia,  mutismo,  obnubilação  e  agitação.  Os  sintomas  autónomos  incluem  febre  (até  41,5°C),  sudorese   e   aumento   da   frequência   cardíaca   e   da   pressão   arterial.   Os   achados  laboratoriais  incluem  elevação  da  contagem  de  leucócitos,  da  creatinina  fosfoquinase,  das  enzimas  hepáticas,  da  mioglobina  plasmática  e  mioglobinúria,  ocasionalmente  em  associação   com   insuficiência   renal.   Os   sintomas   geralmente   evoluem   em   24   a   72  horas,  e  a  síndrome  não  tratada  dura  de  10  a  14  dias.  O  diagnóstico  frequentemente  não   é   feito   nos   estágios   iniciais,   podendo   o   retraimento   ou   a   agitação   ser  equivocadamente  considerados  sintomas  de  exacerbação  da  psicose.  Os  homens  são  afetados  mais   comumente   do   que   as  mulheres   e   os   jovens   são  mais   acometidos   do  que  os  idosos.  A  taxa  de  mortalidade  pode  alcançar  20  a  30%  ou  mesmo  mais  quando  medicações  de  depósito  estão  envolvidas.  O  primeiro  passo  do  tratamento  envolve  a  descontinuação  imediata  dos  antagonistas  de   receptores   dopaminérgicos,   medidas   de   suporte   clínico   para   resfriar   o   paciente;  controle   de   sinais   finais,   eletrólitos,   equilíbrio   hidroeletrolítico   e   função   renal   e  tratamento   sintomático   da   febre.   As  medicações   antiparksonianas   podem   ser   úteis,  reduzindo  um  pouco  a  rigidez  muscular.  O  miorrelaxante  dantroleno  (0,8  a  2,5  mg/kg  a  cada  6  horas,  até  uma  dosagem  total  de  l  O  mg/dia)  pode  ser  usado.  A  bromocriptilina  ou  a  amantadina  podem  ser  acrescidas  ao  tratamento.  A  terapêutica  deve  continuar,  em  geral,  por  5  a  10  dias.  Ao  reiniciar  o  tratamento  psiquiátrico,  convém  considerar  a  mudança  para  uma  droga  de  baixa  potência  ou  para  antipsicóticos  atípicos.  

§ Efeitos  Epileptogênicos:  A  administração  de  antipsicóticos  típicos  está  associada  com  lentidão   e  maior   sincronização  do   EEG.   Esse   efeito   pode   ser   o  mecanismo  pelo  qual  alguns  antipsicóticos  -­‐  sobretudo  os  de  baixa  potência  -­‐  diminuem  o  limiar  convulsivo.  A  molindona  parece  ser  o  neuroléptico  com  menor  efeito  epileptogênico.  

§ Sedação:   A   sedação   é   resultado   do   bloqueio   de   receptores   de   histamina   HI.   A  clorpromazina  é  o  antipsicótico  típico  mais  sedativo;  os  neurolépticos  de  alta  potência  têm   menor   efeito   de   sedação.   Os   pacientes   que   tomam   antipsicóticos   devem   ser  advertidos  sobre  dirigir  e  operar  maquinarias.  Dar  a  dose  diária  inteira  antes  de  dormir  geralmente   elimina   quaisquer   problemas   de   sedação;   além   disso,   frequentemente  ocorre  o  desenvolvimento  de  tolerância  a  esse  efeito  adverso.  

 Prevenção  e  Tratamento  de  Alguns  Transtornos  dos  Movimentos  Induzidos  por  

Neurolépticos    

Diversos   medicamentos   podem   ser   usados   para   prevenir   e   tratar   os   transtornos   do  movimento   induzidos  por  medicamentos,  particularmente  o  parksonismo  e  a  distonia  aguda  induzidos  por  neurolépticos.  Essas  drogas  compõem-­‐se  de  anticolinérgicos,  amantadina.,  anti-­‐histamínicos,   benzodiazepínicos,   beta-­‐bloqueadores   e   clonidina.   A   maioria   dos   sintomas  agudos  (embora,  talvez,  com  exceção  da  acatisia)  responde  a  essa  conduta.  

É   um   procedimento   discutível   fazer   tratamento   profilático   utilizando   essas   drogas   ao  iniciar   a   administração   de   antipsicólicos.   Essa   prática   costuma   ser   condenada   pela   enorme  maioria   dos   psiquiatras,   visto   que   cerca   de   30   a   50  %   dos   pacientes   não   necessitam  dessas  drogas,  e  o  emprego  das  mesmas  pode  aumentar  a  probabilidade  de  discinesia  tardia,  efeitos  colaterais  autónomos,  comprometimento  cognitivo,  febre  e  toxicidade  anticolinérgica.  Muitas  das  drogas  usadas  para  tratar  sintomas  parksonianos  também  têm  algum  potencial  de  abuso  e  podem  produzir  alterações  nas  concentrações  plasmáticas  de  antipsicóticos.  

 

19    

 Uma  vez  que  os  pacientes  comecem  a   tomar  medicamentos  para   tratar  um  transtorno  

de  movimentos,  eles  devem  cumprir  4  a  6  semanas  de  tratamento.  Passado  esse  período,  deve-­‐se  tentar  reduzir  e  interromper  a  medicação  ao  longo  de  um  mês.  

 

Interações Medicamentosas. Devido a seus efeitos nos receptores e devido ao metabolismo hepático da maioria dos receptores dopaminérgicos, muitas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas estão associadas com esses medicamentos.

• Antiácidos.  Os  antiácidos  e  a  cimetidina,  tomados  duas  horas  após  a  administração  de  antipsicóticos,  podem  reduzir  a  absorção  desses  medicamentos.  

• Anticolinérgicos.   Podem   diminuir   a   absorção   de   antagonistas   de   receptores  dopaminérgicos.  A  atividade  anticolinérgica  cumulativa  pode  causar  toxicidade.  

• Anticonvulsivantes.   As   fenotiazinas,   especialmente   a   tioridazina,   podem   diminuir   o  metabolismo   e   produzir   concentrações   tóxicas   de   fenitoína.   Os   barbitúricos   podem  acelerar  o  metabolismo  dos  neurolépticos,  os  quais,  por  sua  vez,  podem  baixar  o  limiar  convulsivo  do  indivíduo.  

• Antidepressivos.   Os   antidepressivos   tricíclicos   e   os   antipsicóticos   típicos   podem  diminuir   o   metabolismo   mutuamente,   resultando   em   concentrações   plasmáticas  aumentadas   das   drogas.  Os   efeitos   aníicolinérgicos,   sedativos   e   hipotensores   desses  fármacos  também  podem  ser  cumulativos.  

• Anti-­‐hipertensivos.  Os   antipsicóticos   típicos   podem   inibir   os   efeitos   hipotensores   da  alfa-­‐metildopa.  Inversamente,  os  neurolépticos  podem  ter  um  efeito  cumulativo  sobre  algumas  drogas  hipotensoras.  As  drogas  antipsicóticas  têm  um  efeito  variável  sobre  os  efeitos   da   clonidina.   A   administração   conjunta   de   propranolol   aumenta   as  concentrações  sanguíneas  de  ambos.  

• Depressores   do   SNC.   Os   antipsicóticos   tradicionais   potencializam   os   efeitos  depressores   do   SNC   de   sedativos,   anti-­‐histamínicos,   opiáceos   e   álcool   etílico,  particularmente  em  pessoas  com  problemas  respiratórios.  

• Outras  Substâncias.  A  nicotina  pode  diminuir  os  níveis  plasmáticos  dos  neurolépticos.  A   adrenalina   tem   um   efeito   hipotensor   paradoxal   em   pacientes   que   tomam  antipsicóíicos   típicos.   Essas   drogas   podem   diminuir   a   concentração   sanguínea   de  warfarina,   reduzindo   o   tempo   de   sangria.   Fenotiazinas,   tioridazina   e   pimozide   não  devem  ser  administrados  junto  com  outros  agentes  que  prolonguem  o  intervalo  QT.  A  tioridazina   é   contra-­‐indicada   em   pacientes   que   tomam   fármacos   que   inibem   a  isoenzima   citocromo   P450   (CYP)   2D6   ou   em   pacientes   com   níveis   reduzidos   de   CYP  2D6.  

 Interferências  Laboratoriais.  Há  relatos  de  que  os  antipsicóticos  convencionais  interferem  em  alguns   exames   de   laboratório.   Por   exemplo,   que   a   clorpromazina   e   a   perfenazina   causam  resultados   falso-­‐positivos   e   falso-­‐negativos   em   testes     imunológicos   de   gravidez   e   valores  falsamente  elevados  de  bilirrubinas  (feitos  com  fitas  reagentes)  e  urobilinogênio  (no  teste  com  reagente  Ehrlich).  Essas  drogas  também  foram  associadas  com  anormalidades  nos  resultados  de   teste   de   tolerância   à   glicose,   embora   essas   possam   refletir   os   efeitos   dos   antipsicóticos  sobre   o   sistema   regulador   da   glicose.   Há   relatos   de   interferência   dos   fenotiazínicos   nas  mediações  de  17-­‐cetosteróides  e  17-­‐hidroxicorticosteróides.        

20    

Contra-­‐Indicações.  Os  antagonistas  de  receptores  dopaminérgicos  são  notavelmente  seguros  no  uso  de  curto  prazo.  Entretanto,  existem  algumas  contra-­‐indicações,  que  incluem.  

1) história  de  resposta  alérgica  2) possível   ingestão   de   uma   substância   que   interagirá   com  o   antipsicótico,   induzindo   à  

depressão  do  SNC  ou  delirium  anticolinérgico.  3) presença  de  uma  anormalidade  cardíaca  severa  4) alto  risco  de  convulsões  de  causa  orgânica  ou  idiopática  5) presença  de  glaucoma  de  ângulo  fechado  ou  hipertrofia  prostática  benigna  6) presença  ou  histórico  de  discinesia  tardia  

 Avaliação  Pré-­‐Tratamento.  Deve   incluir  um  hemograma  completo  com  contagem  diferencial  de  leucócitos,  testes  de  função  hepática  e  um  eletrocardiograma,  especialmente  em  mulheres  com  mais  de  40  anos  e  homens  com  mais  de  30  anos.  É  importante  ressaltar  que  os  idosos  e  os  jovens  (menores  do  que  16  anos)  são  mais  sensíveis  aos  efeitos  colaterais  do  que  os  adultos,  e  portanto,  as  doses  devem  ser  ajustadas  de  acordo.    Escolha  do  Fármaco.  Baseia-­‐se,  sobretudo,  nos  perfis  dos  efeitos  adversos  e  na  preferência  do  psiquiatra.   Embora   os   antipsicóticos   de   alta   potência   estejam   associados   com   mais   efeitos  colaterais   neurológicos,   a   prática   clínica   mostra-­‐se   imensamente   favorável   a   eles,   devido   à  maior  incidência  de  outros  efeitos  nocivos  (cardíacos,  hipotensores,  epileptogênicos,  sexuais  e  alérgicos)  com  as  drogas  de  baixa  potência.    Dose.   Diferentes   pacientes   podem   responder   a   doses   amplamente   diferentes   de  antipsicóticos.   Portanto,   não   há   uma   dose   fixa   para   qualquer   droga   antipsicótica.   É  aconselhável   começar   com   uma   dose   baixa   e   aumentá-­‐la   quando   necessário.   É   importante  lembrar  que  os  efeitos  máximos  de  uma  determinada  dose  podem  não  se  manifestar  antes  de  4  a  6  semanas.    Principais  Antipsicóticos  Típicos.    •   Clorpromazina   (Amplictil®).   A   clorpromazina   é   bem   absorvida   tanto   por   via   oral   quanto  parenteral.   As   formas   parenterais   são   absorvidas   mais   rapidamente,   atingindo   picos  plasmáticos   em   meia   a   uma   hora.   Dentre   as   formas   por   via   oral,   as   líquidas   são   mais  rapidamente  absorvidas  que  os  comprimidos.  Os  picos  plasmáticos  ocorrem  l  a  4  horas  após  a  administração   VO.   Fatores   como   alimento,   café,   cigarro   e   antiácidos   podem   interferir   na  absorção  gastrointestinal.  Possui  uma  forte  ligação  a  proteínas  plasmáticas  (95-­‐98%).  Distribui-­‐se   por   todos   os   tecidos   e   possui   metabolismo   hepático   complexo   (possui   mais   de   100  metabólitos,  alguns  tendo  significante  atividade  farmacológica).  

As   doses   médias   variam   de   400-­‐800   mg/dia,   e   as   doses   terapêuticas   de   50   a   1200  mg/dia.  O  aumento  da  dosagem  deve  ser  gradativo,  até  o  controle  da  sintomatologia  psicótica.  Embora   seja   difícil   determinar   a   dose   ótima,   e   embora   frequentemente   os   pacientes  encontrem-­‐se  muito  agitados  nas  fases  agudas  da  doença,  sugere-­‐se  não  usar  doses  maiores  que  400  mg/dia  nas  primeiras  semanas  de  tratamento.  Essa  sugestão  é  dada  porque  pacientes  esquizofrênicos  

respondem   lentamente   aos   antipsicóticos   e   é   necessário   aguardar   de   4   a   6   semanas  para  se  observar  um  efeito  terapêutico  maior.  A  posologia  diária  deve  ser  fracionada  em  2  a  3  doses,  no  início  do  tratamento,  para  atenuar  os  possíveis  efeitos  colaterais.  Após,  a  sua  meia-­‐vida  longa  permite  o  uso  de  uma  dose  única.  

Na  esquizofrenia,  a  terapia  de  manutenção  depois  de  um  surto  reduz  aceníuadamente  os  riscos  de  recaída  nos  12  meses  seguintes.  Este  beneficio  pode  ser  obiido  com  doses  de  300  a  600  mg/dia,  e  em  50%  dos  pacientes  com  doses  maiores  do  que  300  mg/dia.  

21    

Quando  for  possível,  a  descontinuação  da  droga  em  pacientes  esquizofrênicos  deve  ser  feita  gradualmente.  A  retirada  abrupta  relaciona-­‐se  com  um  alto  índice  de  recidivas  de  surtos  psicóticos  agudos.  

É  um  antipsicótico  típico  de  baixa  potência.    

•   Tioridazina   (Melleril®).   Possui   dois   metabólitos:   mesoridazina   (com   meia-­‐vida   de   9   a   12  horas)  e  sulforidazina  (meia-­‐vida  de  10  horas).  Suspeita-­‐se  que  a  mesoridazina  seja  em  parte  responsável   pelos   efeitos   da   droga.   A   concentração   plasmática  máxima   é   atingida   em   duas  horas  após  a  ingestão  e  a  meia-­‐vida  é  de  7  a  9  horas.  

A  dose  deve   ser   ajustada   individualmente   conforme   for  necessário  para  o   controle  da  sintomatologia.   A   dose  média   no   episódio   agudo   varia   de   300   a   600  mg,   podendo   chegar   a  uma  dose  máxima  de  1000  a  1200  mg.  Para  uso  crónico,  usar  ao  redor  de  800  mg  (com  doses  maiores   há   risco   de   retinopatia   pigmentar).   Em   crianças,   pode   ser   usado   l   a   4   mg/kg   de  peso/dia.  

Na  fase  aguda,  aumentar  gradativamente,  podendo  fracionar  em  2  a  4  tomadas  diárias.  Em   pacientes   com   baixo   peso,   doença   renal   ou   hepática,   recomenda-­‐se   iniciar   com   doses  diárias  menores.    •   Flufenazina   (Anatensol®).   A   meia-­‐vida   é   em   torno   de   24   horas,   levando   2   a   5   dias   para  atingir  o  equilíbrio  plasmático.  

A   forma  depot   (de   depósito)   é   absorvida   continuamente   entre   o   intervalo   durante   as  injeções,   levando  de  3   a   6  meses  para   atingir   um  equilíbrio  plasmático,   sendo  detectada  no  sangue  vários  meses  depois  de  interrompida  a  medicação.  

A  dose  média  inicial  na  crise  é  de  2,5  a  10  mg/dia,  podendo  chegar  a  20  mg  ou  mais.  A  dose  de  manutenção  deve  ser  a  menor  possível,  geralmente  em  torno  de  5  mg.  A  dose  usual  de  depot  é  uma  ampola  (25  mg)  a  cada  15  dias.  

E  um  antipsicótico  de  alta  potência.    •  Trifluoperazina  (Stelazine®,  Stelapar®).  É  bem  absorvida  por  via  oral.  A  dose  média  inicial  na  crise  é  de  2  a  6  mg/dia.  As  doses  usuais  são  de  5  a  20  mg,  e  no  máximo  de  30  mg/dia.  A  dose  de  manutenção  deve  ser  a  menor  possível.  Em  crianças  na  faixa  de  6  a  12  anos,  pode-­‐se  usar  de  l  a  15  mg/dia  e,  depois  desta  idade,  até  30  mg/dia,  como  em  adultos.    •   Haloperidol   (Haldol®).   Possui  meia-­‐vida   superior   a   24   horas   e   c   plateau   de   concentração  plasmática  é  atingido  em  torno  de  3  a  5  dias.  Os  picos  de  concentração  plasmática  ocorrem  em  l  a  4  horas  após  a  ingestão  via  oral,  e  meia  hora  depois  da  ingestão  IM.  

A  dose  média  de  haloperidol,  na  crise,  é  de  10  a  15  mg/dia,  e  a  dose  de  manutenção  é  de  5  a  10  mg/dia.  Em  crianças  e  idosos,  deve-­‐se  iniciar  com  doses  mínimas  (0,5  mg/dia),  devido  ao  lento  metabolismo.  

Pacientes   esquizofrênicos   que   tiveram   o   primeiro   episódio   psicótico   devem   receber  terapia   de   manutenção   por   l   ou   2   anos.   Pacientes   com   vários   surtos   devem   receber   o  tratamento   por,   pelo   menos,   5   anos.   Para   pacientes   com   tentativas   de   suicídio,   ou   muito  violentos,  o  tratamento  de  manutenção  pode  ser  considerado  por  um  tempo  indefinido.  

Em  condições  de  rotina,  o  medicamento  sob  forma  depoí  geralmente  assegura  melhor  adesão  ao  tratamento.  A  dose  média  é  de  150-­‐200  mg/mês.  

Aceita-­‐se  que  2  mg  de  haloperidol  VO  equivalem  a  100  mg  de  clorpromazina.    •   Pimozide   (Orap®).  Possui   um   início   de   ação   lento,   com  baixos   níveis   de   absorção   e  

eliminação.   A   sua   meia-­‐vida   é   longa   (500-­‐200   horas)   -­‐   maior   que   a   do   haloperidol   -­‐   o   que  possibilita   uma   dosagem   única   diária   ou   até   mesmo   em   dias   alternados.   Foi   demonstrado  ainda  sua  efetividade  com  ingestão  4  vezes  por  semana.  

22    

É   um   fármaco   muito   lipossolúvel,   distribuindo-­‐se   extensamente   entre   os   tecidos.   A  liberação   lenta   dos   depósitos   teciduais   retarda   a   sua   eliminação,   que   é   feita   pela  metabolização  hepática  e  excreção  renal  de  seus  metabólitos.  

As  doses  variam  de  2  a  10  mg/dia,   sendo  que,  na  Europa,  utilizam-­‐se  doses  de  até  20  mg/dia.  

 2) ANTIPSICÓTICOS  ATÍPICOS.    

 Apesar   de   ao   longo  de   vários   anos   ter-­‐se   identificado   elevado  número  de   substâncias  

com  atividade  antipsicótica,  até  meados  da  década  de  1980,  o  progresso  na  terapêutica  com  essas   drogas   deveu-­‐se,   principalmente,   ao   melhor   conhecimento   da   farmacocinética   e   da  farmacodinâmica  das  substâncias,  permitindo  uso  mais  racional.  No  entanto,  a  alta  frequência  de  efeitos  colaterais  neurológicos  e  o  fato  dos  sintomas  negativos  não  se  alterarem  com  o  uso  de   antipsicóticos   convencionais   são   aspectos   limitantes   dessas   drogas.   Além   disso,   uma  percentagem  de  esquizofrênicos  responde  pouco  ou  nada  aos  neurolépticos.  

A  prova  de  drogas  que  superassem  estes  limites  permitiu  identificar  um  grupo  reduzido  de   antipsicóticos,   que   contornavam  alguns  desses   aspectos   limitantes.   Este   grupo  de  drogas  recebeu   a   denominação   genérica   de   antipsicóticos   atípicos.  Os   autores   divergem  quanto   ao  conceito   de   antipsicóticos   atípicos,   questionando   mesmo   se   essas   drogas   constituem   um  grupo  independente.  No  entanto,  uma  conceituação  simples  e  plenamente  aceitável  utiliza  um  critério  para   incluir  um  fármaco  nessa  categoria:  produzir  efeito  antipsicótico  na  maioria  dos  pacientes,  em  doses  que  não  causam  efeitos  extrapiramidais  importantes.  

Um  outro  conceito  diz  respeito  à  redução  dos  sintomas  negativos  da  esquizofrenia  por  essas  drogas.  Em  tais  casos,  os  sintomas  negativos  são  secundários,  e  o  efeito  antipsicótico  em  reduzir  tais  sintomas  pode  resultar  da  ação  da  droga  sobre  a  condição  primária.  

Além  dos  dois  critérios  de  antipsicóticos  atípicos,  comentados  anteriormente,  existe  um  terceiro,   bem  mais   estrito,   que   inclui   o   fato  de   serem  eficazes   em  pacientes   resistentes   aos  antipsicóticos   típicos.   Em   um   estudo   clássico,   realizado   por   Kane   et   ai.,   comprovou-­‐se   uma  melhora  de  30%  dos  pacientes  refratários  às  drogas  tradicionais,  pelo  uso  da  clozapina.  

Todos   esses   agentes   são   considerados   de   primeira   linha,   com   exceção   justamente   da  clozapina,   pois   esta   causa   efeitos   hematológicos   adversos   que   requerem   monitoração  constante  (ver  adiante).    Química.   A   clozapina   é   um   dibenzodiazepínico.   A   risperidona   é   um     benzisoxázóico.   A  olanzapina   é   um   tienobenzodiazepínico,   derivado   da   clozapina   A   zipradona   é   um  benzisotiazolil  piperazínico.    Ações   Farmacológicas.   Alguns   desses   fármacos   são   também   denominados   antagonistas  serotonérgico-­‐dopaminérgico,  uma  vez  que  bloqueiam  não   só  os   receptores  para  dopamina,  da   mesma   forma   que   os   antipsicóticos   típicos,   como   também   bloqueiam   os   receptores   de  serotonina.   As   drogas   possuem   uma   diversidade   de   combinações   de   afinidades   pelos  receptores,  e  a  contribuição  relativa  de  cada  interação  com  os  receptores  para  a  produção  dos  efeitos  clínicos  é  desconhecida.    Indicações.    a)  Transtornos  Psicóticos.  Os  antipsicóticos  atípicos  são  tão  bons  quanto  os  antagonistas  dos  receptores   dopaminérgicos   no   tratamento   dos   sintomas   positivos   da   esquizofrenia   e  claramente  superiores  em  relação  a  estes  no  tratamento  dos  sintomas  negativos.  Visto  que  a  clozapina  tem  efeitos  colaterais  potencialmente  fatais,  ela  é  

23    

agora  adequada  apenas  para  pacientes  com  esquizofrenia  refratária  a  todos  os  neurolépticos.  Outras   indicações   da   clozapina   incluem   o   tratamento   de   pacientes   com   discinesia   tardia   e  pacientes  com  baixo  limiar  para  sintomas  extrapiramidais.  b)   Transtornos   do   Humor.   Os   antipsicóticos   atípicos   são   úteis   para   o   controle   inicial   da  agitação  durante  um  episódio  maníaco,  porém  são  menos  eficazes  do  que  o  lítio,  o  valproato  e  a   carbamazepina   para   o   controle   de   longo   prazo   do   transtorno   bipolar.   Além   disso,   os  antipsicóticos  típicos  e  os  benzodiazepínicos,  na  mania,  exercem  efeitos  mais  rapidamente  do  que  os  antipsicóticos  atípicos.  c)   Outras   Indicações.   Os   antagonistas   serotonérgicos-­‐dopaminérgicos   são   eficazes   no  tratamento  da  demência  decorrente  da  SIDA,  dos  transtornos  do  espectro  autista,  da  psicose  relacionada  à  demência,  do  transtorno  de  Tourette,  da  doença  de  Huntington  e  da  síndrome  de   Lesch-­‐Nylhan.   A   risperidona   e   a   olanzapina.   têm   sido   utilizadas   para   controlar   a  agressividade   e   o   comportamento   auto-­‐destrutivo   em   crianças.   Esses   fármacos,   quando  associados   a   simpaticomiméticos,   como   a   ritalina   ou   a   dextroanfetamina,   são   efetivos   no  tratamento  do  déficit  de  atenção/  hiperatividade  em  comorbidade  com  transtorno  desafiador  de  oposição  ou  transtorno  de  conduta.  O  emprego  de  antipsicóticos  atípicos  diminui  o  risco  de  suicídio   e   intoxicação   hídrica   em   pacientes   com   esquizofrenia,   ao   se   comparar   com   os  resultados   obtidos   com   o   haloperidol.   Alguns   pacientes   com   transtorno   de   personalidade  borderline  podem  melhorar  com  o  uso  desses  fármacos.    Efeitos  Adversos  

Efeitos   Neurolépticos   Clozapina   Risperidona   Olanzapina   Quetiapina   Ziprasidona  Extrapiramidais   0  a  ++   0   0   0  a  +   0   0  Discinesia  Tardia  

+++   0   +   ?   ?   ?  

Convulsões   0  a  +   +++   0   +   0   0  Sedação   +  a  +++   +++   +   +   +   +  Síndrome  Neuroléptica  Maligna  

+   +   +   +   ?   ?  

Hipotensão  Ortostática  

+  a  +++   0  a  +++   +   +   0   0  

QT  Prolongado   0  a  +++   0   0  a  +   0   0  a  +   0  Aumento   das  Transaminases  

0  a  ++   0  a  +   0  a  +   0  a  +   0  a  +   0  a  +  

Anticolinérgicos   0  a  +++   +++   0   +   0   0  Agranulocitose   0   +++   0   0   0   0  Aumento   de  Prolactina  

   

++  a  +++  

0   +  a  ++   0   0   0  

Redução   do  Volume  Ejaculatório  

 0  a  +  

 0  

 0  

 0  

 0  

 0  

Ganho  de  peso   0  a  ++   +++   +   +++   +   0  Congestão  Nasal  

0  a  +   0  a  +   0  a  +   0  a  +   0  a  +   0  

         

24    

Principais  Antipsicóticos  Atípicos    •   Risperidona   (Risperdal®).  A   risperidona   é   rapidamente   absorvida   por   via   oral,   atingindo   o  pico  plasmático  0,8  a  1,4  hora  após  a   ingestão.  É  extensamente  metabolizada  no  fígado  (CYP  450   IID6),   tendo   um   metabólito   ativo   -­‐   a   9-­‐OH   risperidona   -­‐,   e   ambas   são   excretadas  principalmente   por   via   renal.   Deve-­‐se,   portanto,   ter   cuidado   ao   administrar   a   droga   em  pacientes   com   doença   renal   e/ou   hepática.   É   velozmente   distribuída   aos   tecidos   e   liga-­‐se   à  albumina  do  plasma.  Atinge  o  equilíbrio  plasmático  em  1  a  7  dias.  A  meia-­‐vida  de  eliminação  é  de  3  a  24  horas,  ao  passo  que  a  9-­‐OH  risperidona  tem  meia-­‐vida  de  20  a  23  horas.  

 A   droga   é,   no   momento,   o   antipsicótico   de   primeira   escolha   no   tratamento   das  psicoses.   Bloqueia   de   modo   eficaz   receptores   serotonérgicos   do   tipo   5HT2,   que   podem  (embora   não   haja   consenso   a   esse   respeito)   estar   envolvidos   nos   sintomas   negativos   da  esquizofrenia.  Causa  antagonismo  de  receptores  dopaminérgicos  do  tipo  D2,  em  menor  grau  que   o   haloperidol   e   com   menor   eficácia   em   relação   ao   bloqueio   de   5HT2,   dando-­‐se  preferencialmente   na   via   mesolímbica.   A   risperidona   bloqueia   ainda   outros   receptores  dopaminérgicos  (D4>D1>D3),  os  receptores  adrenérgicos  ai  e  ot2  e  os  receptores  histamínicos  H1.  O  efeito  terapêutico  dá-­‐se  em  1-­‐2  semanas  após  o  início  do  uso.  

 As   doses   são   geralmente   usadas   em   duas   tomadas   diárias.   Inicia-­‐se   a   administração  lentamente,  com  1  mg  duas  vezes  ao  dia  no  primeiro  dia,  aumentando  para  2  mg  duas  vezes  ao  dia  no  segundo,  e  3  mg  duas  vezes  ao  dia  no  terceiro,  para  evitar  a  hipotensão.  A  partir  do  terceiro  dia,  deve-­‐se  observar  o  paciente  e,  se  preciso,  fazer  aumentos  ou  reduções  semanais.  Doses   maiores   do   que   10   mg/dia   não   se   mostraram   mais   eficazes   que   doses   menores,   e  podem   causar   síndrome  extrapiramidal.   A   retirada  da   risperidona  deve   ser   lenta   para   evitar  sintomas  de  rebote.  •   Clozapina   (Leponex®).   Está   disponível   apenas   como   preparação   oral.   Sua   absorção   não   é  afetada  pela   ingestão  de  alimentos.  Possui  uma  meia-­‐vida  de  eliminação  de  10  a  17  horas.  O  pico   plasmático   é   atingido   em   1   a   3   horas.   Pode   levar   mais   que   10   dias   para   atingir   a  estabilização  de  níveis  séricos.  Liga-­‐se  em  92  a  95%  às  proteínas  plasmáticas.  É  metabolizada  no  fígado,  provavelmente  pelo  2D6  e  3A4,  em  norclozapina,  a  qual  possivelmente  tem  alguma  afinidade  por  receptores  5HT1,  5HT2  e  D2.  Seu  volume  de  distribuição  tecidual  é  menor  que  o  de  outras  drogas  antipsicóticas.  Possui  extenso  metabolismo  de  primeira  passagem  no  fígado  e  no  intestino.  Seus  dois  principais  metabólitos  têm  baixas  atividades  farmacológicas.  A  excreção  é  operada  via  renal.  

A   clozapina   é   a   única   droga   antipsicótica   que   visivelmente   possui   maior   eficácia   no  controle  dos  sintomas  das  psicoses  quando  comparada  aos  demais  fármacos  usados  para  esse  fim,  o  que  se  observa  tanto  em  pacientes  resistentes  quanto  não-­‐resistentes  aos  antipsicóticos  convencionais.  Não  produz  efeitos  extrapiramidais  significativos,  visto  possuir  baixa  afinidade  por   receptores   D2   (ocupa-­‐os   somente   40-­‐50%),   o   que   resulta   em   um   aumento   na   razão   do  bloqueio   D1/D2.   Causa   bloqueio   em   outros   receptores,   tais   como   D1,   D3,   D4,   receptores  colinérgicos,   serotonérgicos   (5HT2A   e   5HT2C),   demonstrando   um   perfil   de   ação   diferente   dos  demais  antipsicóticos.  Parece  não  aumentar  a  secreção  de  prolactina.  

As   doses   efetivas   variam   de   200   a   500  mg/dia   (média   de   300  mg/dia),   sendo   que   se  pode   atingir   um   valor   máximo   de   900   mg/dia.   Mesmo   assim,   doses   acima   de   450   mg/dia  aumentam  o   risco  de  convulsões.  Poucos  pacientes   têm  necessidade  de  doses  acima  de  650  mg/dia.  

A   dose   inicial   é   de   meio   a   um   comprimido   de   25   mg   no   primeiro   dia.   Adicionar   25  mg/dia   a   cada   dois   dias,   em   média,   até   alcançar   a   dose   terapêutica,   fracionada   em   2   a   3  administrações   diárias,   para   minimizar   a   sedação   e   a   hipotensão.   Pode-­‐se   dividi-­‐la  desigualmente,  administrando  a  maior  parte  à  noite.  

Embora   muitos   pacientes   respondam   bem   à   clozapina   logo   nas   primeiras   semanas,  vários   estudos   indicam   que,   em   alguns,   o   controle  máximo   dos   sintomas   é   obtido   somente  após  3  meses  no  mínimo,  e  às  vezes,  2  anos  de  tratamento  (em  15  a  30%  dos  pacientes).  Em  

25    

geral,   recomenda-­‐se   uma   tentativa   de   pelo   menos   6   a   9   meses   de   uso.   Se   o   resultado   for  positivo,  pode-­‐se  continuar  indefinidamente.  

A  possibilidade  de  ocorrência  de  leucopenia  e  agranulocitose  demanda  que  se  realizem  hemograma  e  contagem  de  plaquetas  como  rotina,  já  que  tais  alterações  podem  ser  fatais.  O  hemograma  deve  ser   solicitado  semanalmente  nas  18  semanas   iniciais  do   tratamento.  Após,  pode-­‐se  realizá-­‐lo  mensalmente.  A  droga  jamais  deve  ser  iniciada  quando  a  leucometria  total  for   inferior  a  3500/mm3,  e  deve  ser   suspensa  quando  observar-­‐se  uma  queda  acentuada  na  mesma,   ainda   que   se  mantenha   acima   de   3500/mm3.   Deve-­‐se   também   ser   periodicamente  monitorada  a  função  hepática.  

 •  Olanzapina  (Zyprexa®).  A  olanzapina  é  bem  absorvida  após  a  ingestão  por  via  oral,  atingindo  pico  de  concentração  plasmática  dentro  de  5  a  8  horas.  Os  alimentos  não  interferem  em  sua  absorção.  Possui  metabolismo  hepático  (primeiramente  pelo  citocromo  P450  isoenzima  1A2),  e   seus   metabólitos   são   pouco   ativos.   Liga-­‐se   fortemente   às   proteínas   plasmáticas   e   é  excretada  por  via  renal.  A  meia-­‐vida  é  bastante  variável.    

Possui   ação   bloqueadora   dopaminérgica   não   seletiva,   bloqueando   receptores  D1   a  D4,  sendo  bem  menos  potente  do  que  o  haloperidol  em  termos  de  antagonismo  a  D2.  Parece  ter  uma  seletividade  para  bloqueio  de  receptores  localizados  na  região  mesolímbica.  Além  disso,  bloqueia   também   receptores   serotonérgicos,  muscarínicos,   alfa-­‐adrenérgicos   e   histaminicos.  Pode   possuir   ainda   um   mecanismo   de   ação   sobre   receptores   para   glutamato.   O   bloqueio  serotonérgico  é  maior  do  que  o  bloqueio  dopaminérgico.  

 A  dose  média  usual  é  de  10  mg/dia,  VO,  administrada  em  dose  única.  Em  geral,  não  é  preciso  ajuste  da  dose.  Entretanto,  pode-­‐se  começar  com  5  mg/dia  e  aumentar  gradualmente  até  20  mg/dia.  Doses  maiores  não  são  recomendadas.  

 •  Quetiapina  (Seroquel®).  A  quetiapina  possui  absorção  rápida  e  completa  após  administração  oral,  atingindo  o  pico  de  concentração  sérica  entre  1,2  e  1,8  hora.  A  biodisponibilidade  não  é  afetada  pela   ingestão  de  alimentos.  E  metabolizada  pelo  sistema  citocromo  P450,  ao  mesmo  tempo  em  que  apresenta  metabólitos  que  o  inibe  fracamente.  A  meia-­‐vida  de  eliminação  é  de  aproximadamente  7  horas.  Menos  de  5%  da  dose  administrada  VO  são  excretados  inalterados.  A  excreção  é  73%  via  renal  e  21%  via  fecal.  

É   um   antipsicótico   com   alta   afinidade   pelos   receptores   5HT2A   e   uma   afinidade  relativamente   menor   por   receptores   D1   e   D2.   Liga-­‐se   com   afinidade   reduzida   a   receptores  muscarínicos.  O   bloqueio   de   receptores  D2,   além  de   ser  menor   que   o   produzido   por   outros  antipsicóticos,  tem  uma  meia-­‐vida  de  ocupação  de  10  horas.  Já  o  bloqueio  de  5HT2A,  verificado  em   nível   de   córtex   frontal,   tem   uma   meia-­‐vida   de   ocupação   de   27   horas.   A   quetiapina  apresenta  seletividade  pelo  sistema  límbico.    

A   droga   é   efetiva   e   bem   tolerada   quando   administrada   duas   vezes   ao   dia.   As   doses  médias  diárias  são  de  200  a  400  mg/dia,  embora  se  possa  empregar  até  800  mg/dia.  

 •  Sulpirida  (Dogmatil®,  Equilid®,  Sulpan®  -­‐  este  =  sulpirida  25  mg  +  bromazepam  l  mg).  Sua  absorção   ocorre   em   4-­‐5   horas.   A   biodisponibilidade   da   droga   é   25   a   35%,   com   variações  individuais   importantes.   Suas   concentrações   plasmáticas   são   proporcionais   às   doses  administradas,  ocorrendo  baixa  difusão  para  o  SNC.  A  taxa  de  ligação  proteica  é  de  40%  e  a  sua  meiavida  plasmática  é  de  7  horas.  A  eliminação  da  droga  é  sobretudo  renal,  e  92%  da  mesma  pode  chegar  a  ser  excretada  inalterada  na  urina.  

A  sulpirida  possui  baixa  afinidade  por  receptores  D2,  o  que  explica  o  seu  baixo  índice  de  paraefeitos   extrapiramidais.   Demonstra   um  mecanismo   de   ação   dose-­‐dependente,   pois   em  altas  doses   tem  uma  ação  neuroléptica  e  em  baixas  doses   apresenta  atividade  desinibitória.  Este  último  mecanismo  deve-­‐se  provavelmente  ao  bloqueio  preferencial  de  receptores  D2  pré-­‐sinápticos,   resultando   em   uma   ação   dopaminérgica,   uma   vez   que   aumenta   o   turnover  dopaminérgico.   Com   doses   maiores,   bloqueia   os   receptores   pós-­‐sinápticos.   Possui   baixa  

26    

afinidade   por   receptores   alfa-­‐adrenérgicos,   histamínicos,   muscarínicos   e   5HT2.   Pode   causar  bloqueio  dopaminérgico  na  via  túberoinfundibular,  gerando  aumento  da  prolactina.  

As   doses  necessárias   para   combater   sintomas  psicóticos   produtivos   variam  entre   400-­‐1800  mg/dia,  administradas  em  duas  tomadas.  Em  doses  menores  (50-­‐150  mg/dia),  tem  sido  usada  como  antidepressivo  e  no  tratamento  de  sintomas  negativos  de  esquizofrenia.  

 •   Ziprasidona   (Zeldox®).  Concentrações   plasmáticas  máximas   de   ziprazidona   são   alcançadas  em  2  a  6  horas.  A  meia-­‐vida  no  estado  de  equilíbrio  dinâmico  de  5  a  10  horas  é  alcançada  por  volta  do  terceiro  dia,  sendo  necessário  tomar  o  medicamento  duas  vezes  ao  dia.  

 A  ziprazidona  é  um  antagonista  dos  receptores  5HT2A,  SHTjp,  5HT2C,  Dj,  DS  e  D4,  ai  e  HI.   Ela   possui   baixa   afinidade   com   os   receptores   DI,   Mi   e   0.2   A   ziprasidona   também   tem  atividade  agonista  de   receptores  5HTiA.   Ela  é  um   inibidor  da   recaptação  de   serotonina  e  de  noradrenalina,  o  que  sugere  que  poderia  possuir  efeitos  antidepressivos.    

A  dosagem  da  droga  deve  ser  iniciada  em  40  mg/dia,  dividida  em  duas  tomadas  diárias.  Estudos  têm  demonstrado  eficácia  na  faixa  de  80-­‐160  mg/dia  

 Interações  Medicamentosas  

 Depressores   do   SNC,   álcool   ou   antidepressivos   tricíclicos   administrados   juntamente  com   antipsicóticos   atípicos   podem   aumentar   o   risco   de   convulsões,   sedação   e   efeitos  cardíacos.  As  medicações   anti-­‐hipertensivas   podem  potencializar   a   hipotensão  ortostática,   A  administração  conjunta  de  benzodiazepínicos  e  antipsicóticos  pode  estar  associada  com  uma  incidência  aumentada  de  ortostase,  síncope  e  depressão  respiratória.  Risperidona,  olanzapina,  quetiapina  e  ziprasidona  podem  antagonizar  os  efeitos  os  efeitos  da  levodopa  e  dos  agonistas  dopaminérgicos.  O  uso  prolongado  desses  fármacos  junto  com  drogas  que  induzem  isoenzimas  CYP,  como  a  carbamazepina,  os  barbitúricos,  o  omeprazol,  a  rifampicina  ou  os  glicocorticóides  pode  aumentar  a  depuração  dos  antipsicóticos  em  50%  ou  mais.  

 a)   Risperidona.  O   uso   simultâneo   de   risperidona   e   fenitoína   ou   SSRIs   pode   produzir  sintomas   extrapiramidais.   O   uso   de   risperidona   por   dependentes   de   opióides   pode  precipitar   sintomas   de   abstinência   de   opióides.   O   acréscimo   de   risperidona   ao  tratamento  de  um  paciente  que  está  tomando  clozapina  pode  elevar  as  concentrações  plasmáticas  desta  em  75%.  b)  Olanzapina.  A  fluvoxamina  aumenta  as  concentrações  séricas  da  olanzapina.  c)   Quetiapina.   A   fenitoína   aumenta   a   depuração   da   quetiapina   em   cinco   vezes,   e   a  tioridazina,   em   65%.   A   cimetidina   reduz   a   depuração   de   quetiapina   em   20%.   A  quetiapina  reduz  ainda  a  depuração  do  lorazepam  em  20%.  d)   Clozapina.   A   clozapina   não   deve   ser   usada   junto   com   qualquer   droga   que   esteja  associada   com   o   desenvolvimento   de   agranulocitose   ou   supressão   da   medula   óssea.  Essas   drogas   incluem   a   carbamazepina,   a   fenitoína,   a   dipirona,   o   propiltiouracil,   as  sulfonamidas   e   o   captopril.   O   acréscimo   de   paroxetina   pode   precipitar   neutropenia,  associada  com  clozapina.  A  combinação  de  lítio  com  clozapina  pode  aumentar  o  risco  de  convulsões,  confusão  e  transtornos  de  movimento.  Risperidona,  fluoxetina,  paroxetina  e  fluvoxamina  aumentam  as  concentrações  séricas  da  clozapina.  e)  Ziprasidona.  Parece  não  possuir  interações  importantes  com  outras  drogas  f)  Sulpirida.  A  sulpirida,  quando  associada  ao  uso  de  álcool,  pode  exacerbar  os  efeitos  depressores  do  SNC  deste.  A  absorção  da   sulpirida  pode  estar   reduzida  por  antiácidos  que  contêm  alumínio  ou  sucralfato.    

 

27    

4)   EMPREGO   DE   ANTIPSICÓTICOS   E   ESQUEMAS   TERAPÊUTICOS   NO   TRATAMENTO   DA  ESQUIZOFRENIA.    

Neste  período  de  uso  de  antipsicóticos,  acumularam-­‐se  experiência  clínica  e  resultados  de   estudos,   tendo   como   consequência   a   proposição   de   uma   sequência   lógica   de  passos   e   o  tratamento  farmacológico  da  esquizofrenia,  que  são  expostos  a  seguir:  

I)  Monoterapia  com  antipsicóticos  típicos  ou  atípicos;  II)  Aumento  da  dose;  III)  Troca  do  antipsicótico;  IV)  Clozapina;  V)  Combinação  com  outras  drogas;  VI)  Eletroconvulsoterapia.  

 Conforme   já   foi   dito,   com   possível   exceção   da   clozapina,   todos   os   antipsicóticos  

equivalem-­‐se  em  eficácia,  de  forma  que  não  é  considerada  equivocada  a  escolha  de  qualquer  uma   das   drogas   antipsicóticas,   no   tratamento   inicial   do   paciente   esquizofrênico   (muito  embora  as  últimas  pesquisas  e  os  bons  resultados  clínicos  venham  apontando  a  risperidona  -­‐  descrita  adiante,  em  Antipsicóticos  Atípicos  -­‐  como  a  droga  de  primeira  escolha).  Por  um  outro  lado,  a  similaridade  dos  resultados   terapêuticos   torna  não   justificável  o  emprego  de  mais  de  um  fármaco  antipsicótico  em  um  mesmo  paciente,  visto  que  isto  apenas  produz  o  somatório  dos  efeitos  colaterais  desses  medicamentos.    

Alguns   critérios   de   preferência   propostos,   para   a   escolha   de   um   determinado  antipsicótico  são  listados  abaixo.  

 -­‐  Resposta  prévia  (melhor  preditor  de  resposta);  -­‐   Perfil   de   efeitos   colaterais   (Ex..   usar   drogas   mais   sedativas   em   pacientes   mais  agitados);  -­‐  Preferência  do  paciente;  -­‐  Grau  de  adesão  ao  tratamento;  -­‐  Intolerância  a  paraefeitos  extrapiramidais  (preferir  os  Antipsicóticos  atípicos);  -­‐  Doenças  físicas  associadas,  como  a  epilepsia;  -­‐  Em  mulheres  com  alterações  na  duração  do  ciclo  menstrual  ou  amenorréia  deve-­‐se  evitar  o  uso  de  antipsicóticos  de  baixa  potência  e  de  risperidona;  -­‐  Em  idosos,  evitar  fármacos  com  muitos  efeitos  extrapiramidais;  -­‐  Pacientes  com  cardiopatias:  ter  cautela  no  uso  de  antipsicóticos  de  baixa  potência  ou  clozapina;  -­‐   Na   gravidez:   evita-­‐se   o   emprego   de   antipsicóiicos   no   primeiro   trimestre,  mas   se   for  necessário,  recomenda-­‐se  o  uso  do  haloperidol  ou  trifluoperazina.    

 Quando  ocorre  uma  resposta  parcial  a  um  antipsicótico  após  o  uso  por  3  a  8  semanas  

em  doses  médias,  pode-­‐se  tentar  elevar  a  sua  dose  até  os  níveis  máximos  permitidos  e  mante-­‐la   por   mais   duas   semanas,   reavaliando-­‐a   depois   deste   período.   Alguns   pacientes   poderão  responder  a  esta  estratégia,  que  dependerá  também  da  aceitação  e  da  tolerância  aos  efeitos  colaterais.  

Se  não  ocorre  qualquer  melhora  após  mais  de  duas  semanas  com  doses  elevadas,  ou  se  o   paciente   não   aceitar   ou   não   tolerar   esta   estratégia   em   função   da   ocorrência   de   efeitos  colaterais   muito   intensos,   pode-­‐se   considerar   a   alternativa   de   substituição   por   um  antipsicótico  de  classe  diferente.  

Nos  casos  de  ausência  de  resposta  a  dois  antipsicóticos  diferentes,  usados  em  doses  e  tempos  adequados,  está  indicado  o  uso  da  clozapina.  

28    

Caso   ocorra   uma   intolerância   ao   uso   de   clozapina   (por   efeitos   colaterais   ou   riscos  hematológicos)   ou   uma   resposta   insatisfatória,   tem-­‐se   ainda   a   opção   de   se   associar   os  antipsicóticos   com   outros   fármacos,   tais   como   lítio,   carbamazepina,   valproato,   clonidina,  reserpina   ou   beta-­‐bloqueador.   Não   há   um   consenso   de   preferência   por   algumas   destas   ou  outras  associações  farmacológicas.  A  clozapina,  contudo,  não  pode  ser  associada  ao  valproato  ou   à   carbamazepina,   em   função   do   aumento   do   risco   para   o   desenvolvimento   de  agranulocitose.  

A   eletroconvulsoterapia   (ECT)   é   o   último   recurso   a   ser   considerado,   após   a   falha   de  todas   as   demais   medidas   na   terapêutica   da   esquizofrenia.   Pode,   todavia,   ser   a   primeira  escolha   em   casos   de   pacientes   catatônicos   e   com   componente   de   humor   importante  (geralmente  depressão).  

 5)  REFERÊNCIAS  BIBLIOGRÁFICAS.  •  ARTAUD,  Antonín.  Os  Escritos  de  Antonín  Aríaitd  1a  edição,  L&PM.  Porto  Alegre,  1983.  •  CARROL,  Lewis.  Alice  No  País  das  Maravilhas.  1a  edição,  L&PM.  Porto  Alegre,  2001.  •  CORDIOLI,  AV  et  cols.  Psicofármacos  -­‐  Consulta  Rápida.  T  edição,  ArtMed.  Porto  Alegre,  2000.  •  GRAEFF,  FG;  GUIMARÃES,  FS.  Fundamentos  de  Psicofarmacologia.  1ª  edição,  Atheneu.  São  Paulo,  1999.  •   KAPLAN,   Hl;   SADOCK,   BJ;   GREBB,   JÁ.   Compêndio   de   Psiquiatria.   7a   edição,   ArtMed.   Porto  Alegre,  1997  •   SADOCK,   BJ;   SADOCK,   VA.  Manual   de   Farmacologia   Psiquiátrica   de   Kaplan   e   Sadock.   3a  edição,  ArtMed.  Porto  Alegre,  2002.                                                              

29    

BENZODIAZEPÍNICOS    

Os  benzodiazepínicos  pertencem  à  classe  dos  medicamentos  ditos  ansiolíticos,  ou  ainda,  hipnóticos-­‐sedativos.   A   descoberta   dessas   drogas,   ocorrida   nos   anos   60,   é   um   marco  importante  na  Psicofarmacologia.  Na  época  de  sua  introdução  no  mercado,  celebrou-­‐se  o  fim  da  era  dos  perigosos  barbitúricos  no  tratamento  dos  transtornos  de  ansiedade.  

Acreditava-­‐íe  que  os  novos  fármacos  apresentavam  grandes  vantagens  e  menores  riscos  de  vida  em  relação  aos  antigos,  e  por  essa  razão,  tornaram-­‐se   logo  as  drogas  mais  prescritas  nos   EUA.   Nos   últimos   20   anos,   no   entanto,   foram   descritos   alguns   efeitos   indesejáveis  ocasionados  pelo  uso  dos  benzodiazepínicos,  o  que  acabou  por  gerar  o  declínio  na  utilização  desses  medicamentos.  O  aumento  na  conscientização  sobre  os  perigos  da  dependência  física  e  as  maiores   exigências   de   regulamentação   limitaram   a   prescrição.   Apesar   disso,   são   ainda   o  protótipo  dos  fármacos  ansiolíticos,  sendo  empregados  em  altíssima  escala,  em  todo  o  mundo.    

1) ANSIEDADE  NORMAL  E  PATOLÓGICA.    A  sensação  de  ansiedade  é  uma  vivência  comum  de  virtualmente  qualquer  ser  humano.  

Caracteriza-­‐se  por  um  sentimento  difuso,  desagradável  e  vago  de  apreensão,  frequentemente  acompanhado   por   sintomas   autonômicos   (diarreia,   tonturas,   hiperidrose,   palpitações,  midríase,   síncope,   taquicardia,   parestesia   de   extremidades,   desconforto   abdominal,  frequência/retenção   /urgência   urinária).   Distingue-­‐se   do  medo   por   ser   uma   resposta   a   uma  ameaça  desconhecida,  interna,  vaga  ou  de  origem  conflituosa.  

No   plano   cognitivo,   a   ansiedade  manifesta-­‐se   por   pensamentos   de   que   alguma   coisa  ruim  vai  acontecer,  designados  como  preocupação.  Esta  pode  ser  tão  intensa  que  interfere  na  capacidade   de   concentração   e   no   desempenho   de   tarefas   intelectuais.   O   nível   de   vigilância  está  aumentado,  dificultando  a  conciliação  do  sono,  que  se  toma  agitado  e  entrecortado  por  períodos  de  despertar.  

A  ansiedade  tem  valor  adaptativo,  na  medida  em  que   leva  o   indivíduo  a  evitar  o  dano  físico  ao  organismo  ou  prejuízos  psicológicos.  Estudos  clássicos,  realizados  no  início  do  século  passado,   mostraram   que   há   relação   direta   entre   o   nível   de   ansiedade   e   eficiência   no  desempenho   de   tarefas   intelectuais.   Contudo,   a   partir   de   certa   intensidade,   o   aumento   da  ansiedade   passa   a   prejudicar   o   rendimento   do   indivíduo.   Pode-­‐se,   pois,   falar   de   ansiedade  normal   e   patológica,   sendo   esta   considerada   uma   resposta   inadequada   a   determinado  estímulo.  

       

     

30    

TRANSTORNOS  DA  ANSIEDADE  DSM-­‐IV    

Transtorno  de  Pânico  /  Agorafobia   Tricíclicos   /   IMAO   /   Benzodiazepínicos   (alta  

potência)  /  SSRI    

Fobia  Específica  e  Fobia  Social    

IMAO,  Benzodiazepínicos  /  SSRI  (?)    

Transtorno  Obsessivo-­‐Compulsivo    

Clomipramina   (mais   estudado)   /   todos   os  antidepressivos.   Benzodiazepínicos  (associados  a  uma  das  drogas  citadas  anteriormente,  no  início  do  tratamento)    

Transtorno  de  Estresse  Pós-­‐Traumático    

Tricíclicos    

Transtorno  de  Estresse  Agudo    

Benzodiazepínicos    

Transtorno  de  Ansiedade  Generalizada    

Benzodiazepínicos  /  Antidepressivo    

TABELA  1  -­‐  TRANSTORNOS  DE  ANSIEDADE  E  TRATAMENTO  

 Uma  obsessão  é  definida  como  um  pensamento,  sentimento,  ideia  ou  sensação  intrusiva  e  de  

caráter  recorrente.  É  percebida  como  irracional  pelo  indivíduo  e  causadora  de  ansiedade,  que  pode  ser   francamente   incapacitante.   O   transtorno   obsessivo-­‐compulsivo   (TOC)   é   o   terceiro   diagnóstico  mais  comum  em  psiquiatria,  estimando-­‐se  uma  incidência  de  3  a  4%  na  população  geral.  

Dentre   os   escritores   que   se   debruçaram   sobre   essa   temática,   simultaneamente   rica   em  possibilidades  dramáticas  e  repleta  de  angústia  implícita,  destaca-­‐se  o  nome  de  Franz  Kafka  que,  em  1923,   compôs   a   novela   "A   Construção",   na   qual   um   animal   enterra-­‐se   em   uma   toca   para   viver   a  ilusão  momentânea  de  um  abrigo  inviolável,  mas  que  se  torna  presa,  entre  as  paredes  firmes  de  sua  construção,  da  sua  obsessão.  

"Por  fora  é  visível  apenas  um  buraco,  mas  na  realidade  ele  não  leva  a  parte  alguma,  depois  de  poucos  passos  já  se  bate  em  firme  rocha  natural.  (...)  A  uns  mil  passos  de  distância  desta  cavidade,  localiza-­‐se,  coberta  por  uma  camada  removível  de  musgo,  a  verdadeira  entrada  da  construção,  ela  está  tão  segura  quanto  algo  no  mundo  pode  ser  seguro,  certamente  alguém  pode  pisar  no  musgo  ou  empurrá-­‐lo  para  dentro,  nesse  caso  a  construção  fica  aberta,  e  quem  tiver  vontade  (...)  pode  invadi-­‐la  e  destruir  tudo  para  sempre.  Estou  bem  ciente  disso,  e  mesmo  agora,  no  auge  da  vida  não  tenho  uma  hora  de  tranquilidade,  pois  naquele  ponto  escuro  do  musgo  eu  sou  mortal  e  nos  meus  sonhos  muitas  vezes  ali  fareja,  sem  parar,  um  focinho  lúbrico.  (...)  Vivo  empas  no  mais  recôndito  da  minha  casa,  e  enquanto  isso,  o  adversário,  vindo  de  algum  lugar,  perfura   lento  e  silencioso  seu  caminho  até  mim.  (...)  Estou  envelhecendo,  existem  muitos  (inimigos)  que  são  mais  fortes  do  que  eu  e  meus  adversários  são  incontáveis,  poderia  acontecer  que,fingindo  de  um  inimigo,  eu  caísse  nas  garras  de  outro.  (...)  E  não   são   apenas   os   inimigos   externos   que  me   ameaçam.   Existem   também  os   que   vivem  dentro   do  chão.  Nunca  os   vi   ainda,  mas  as   lendas   falam  a   seu   respeito   e   eu   creio   firmemente  nelas.   (...)  Até  quem  foi  vitima  deles  mal  pôde  enxergá-­‐los;  eles  chegam,  ouve-­‐se  o  arranhar  das  suas  garras   logo  embaixo  de  si  na  terra,  que  é  seu  elemento,  e  já  se  está  perdido".  

 

QUADRO  1  -­‐  "A  CONSTRUÇÃO",  DE  FRANZ  KAFKA    

31    

2)  TRATAMENTO  DA  ANSIEDADE  A  droga   ansiolítica  mais   antiga   e   popular   é   o   álcool   etílico   ou   etanol,   componente   de  

numerosas  bebidas  de  consumo  popular.  O  perfil  de  ações  farmacológicas  do  etanol  é  muito  semelhante  ao  dos  benzodiazepínicos.  Porém,  o  uso  do  etanol  se  dá  num  contexto  recreativo,  raramente  como  medicamento.    

O  tratamento  medicamentoso  da  ansiedade  patológica   iniciou-­‐se  no  século  XIX,  com  a  introdução   dos   sais   de   bromo.   Os   brometos   tinham   efeito   sedativo   moderado,   além   de  diversos   efeitos   colaterais   e   tóxicos,   que   caracterizam   uma   condição   conhecida   como  bromismo.   No   início   do   século   XX,   foram   descobertos   os   derivados   da   maloniluréia,  conhecidos   como  barbitúricos.  Esses   compostos   são  muito  potentes  e,   conforme  o  aumento  da   dose,   causam   sedação,   hipnose,   anestesia   geral,   coma   e   morte.   Possuem   também  importante   atividade   anticonvulsivante.   O   fenobarbital   foi   largamente   usado   no   tratamento  das   neuroses,   como   então   se   denominavam  os   transtornos   de   ansiedade,   por   ter  meia-­‐vida  longa  e  relação  relativamente  alta  entre  dose  ansiolítica  e  hipnótica.  Em  termos  de  eficácia,  o  fenobarbital   nada   fica   a   dever   aos   benzodiazepínicos;   porém,   causa  mais   sonolência,   tem  maior  potencial  de  determinar  dependência  e   sobretudo  apresenta  maior   risco  de   suicídio  ou  de  acidentes  letais  por  superdoses.  Na  década  de  50,  houve  uma  tentativa  mal  sucedida  de  substituir   o   fenobarbital   por   um  derivado  do  propanodiol,   o  meprobamato.   Além  de  menos  eficaz,   o   composto   apresentava   toxicidade   comparável   aos   barbitúricos   e   o   tratamento   era  mais  dispendioso.  

Finalmente,  no  princípio  da  década  de  60,  o  químico  farmacêutico  Sternbach  sintetizou  o   primeiro   benzodiazepínico,   nos   laboratórios   da   Companhia   Roche,   em   Basileia(Suíça)   -­‐   o  clordiazepóxido.   Este   fármaco   despertou   a   atenção   dos   cientistas   em   uma   experiência  utilizando  macacos  Cynomolgus,  que  se  tornavam  dóceis  sob  o  efeito  da  droga.  Comprovadas  as   propriedades   ansiolíticas   do   clordiazepóxido   em   animais   de   laboratório,   estes  medicamentos   foram   ensaiados   em   pacientes   ansiosos,   revelando-­‐se   eficazes.   Os  benzodiazepínicos   eram   considerados   vantajosos   em   relação   aos   barbitúricos,   em   três  aspectos:  efeito  ansiolítico  superior,  segurança  em  superdosagens  e  ausência  de  potencial  para  induzir   à   dependência.   Com   o   passar   dos   tempos   e   com   o   emprego   desses   fármacos   por  milhares  de  pacientes  ao  redor  do  mundo,  descobriu-­‐se  que  não  se   tratavam  de  substâncias  tão   inócuas,   conforme   se   pensara   no   princípio;   a   possibilidade,   inicialmente   descartada,   de  utilização  de  benzodiazepínicos  como  drogas  de  abuso  mostrou-­‐se  especialmente  equivocada.    3)  PROPRIEDADES  FARMACOLÓGICAS  

 Como  atuam  pelo  mesmo  mecanismo  de  ação,  os  diversos  derivados  benzodiazepínicos  têm   os   mesmos   efeitos   farmacológicos.   Contudo,   diferenças   estruturais   e   farmacocinéticas  influenciam  a   potência,   o   início   e   aduração   do   efeito   terapêutico,   o   tipo   e   a   frequência   dos  efeitos  colaterais,  bem  como  a  magnitude  dos  sinais  de  retirada.  

•  Evidências  experimentais  sugeriram  que  os  efeitos  dos  benzodiazepínicos  assemelham-­‐se   muito   aos   do   etanol.   Assim,   diminuiriam   a   aversividade   do   estímulo   punitivo   e  provocariam   a   desinibição   comportamental   generalizada.   Ainda,   poderiam   tornar   os  pacientes  mais  impulsivos,  com  o  estímulo  à  agressão  ofensiva(originalmente  inibida  pelo  medo),   embora   a   agressão  defensiva(motivada  pelo  medo)   seja   atenuada.   Esses   efeitos  devem-­‐se  ao  aumento  da  atividade  da  neurotransmissão  pelo  GABA  no  sistema   límbico,  incluindo  amígdala  e  tronco  cerebral.  •   Os   benzodiazepínicos   diminuem   a   atividade   motora   e,   em   doses   altas,   produzem  sonolência  e  encorajam  o  início  e  a  manutenção  de  um  estado  de  sono  muito  semelhante  ao   estado   de   sono   natural(efeito   hipnótico).   Os   efeitos   hipnóticos   envolvem   uma  depressão  mais  profunda  do  SNC  que  a  sedação(sedação  =  redução  da  ansiedade  diurna  e  da   excitação   excessiva.   Drogas   sedativas   acalmam   o   paciente),   sendo,   pois,   necessárias  doses  elevadas  da  droga  para  obtê-­‐la.  Os  efeitos  dos  fármacos  sedativo-­‐hipnóticos  sobre  a  arquitetura  do  sono  ainda  são  objetos  de  exaustivos  estudos.  As  alterações  do  padrão  

32    

do   sono   já   esclarecidas,   até   o   presente   momento,   são   as   seguintes:   (1)   diminuição   da  latência  (tempo  até  adormecer)  até  o  início  do  sono;  (2)  aumento  da  duração  do  estágio  2  do  sono  REM;  (3)   redução  da  duração  do  sono  REM;  (4)  diminuição  da  duração  do  sono  de   ondas   lentas.   Diferente   do   que   ocorre   muitas   vezes   com   o   uso   de   barbituratos   ou  álcool  etílico,  o  sono  produzido  pelos  benzodiazepínicos  produz  sensação  repousante.  Nas  primeiras  administrações,  efeitos  sedativos  podem  ser  verificados  com  as  mesmas  doses  que   produzem   efeitos   ansiolíticos.   Com   o   uso   repetido,   no   entanto,   o   efeito   sedativo  desaparece   gradualmente,   tomando   mais   aparente   o   efeito   ansiolítico.   Essa   tolerância  diferencial  encontra  paralelo  na  clínica,  onde  a  sonolência  desaparece  em  poucos  dias  de  tratamento   continuado.   Por   outro   lado,   o   efeito   hipnótico   dos   benzodiazepínicos   mais  potentes   é   usado   para   o   tratamento   da   insônia   e,   neste   caso,   a   tolerância   rápida   é  inconveniente.  •  Os  benzodiazepínicos  são  capazes  ainda  de  aumentar  os  efeitos  de  depressores  do  SNC,  tais  como  os  anestésicos  gerais  e  o  etanol.  Na  clínica,  essa  propriedade  tem  aplicação  na  pré-­‐anestesia,   sendo   benéfico   tanto   por   proporcionar   alívio   à   ansiedade   antecipatória  quanto   por   permitir   a   redução   da   dose   de   anestésico   geral   necessária   ao   grau   de  depressão   do   SNC   requerido   pelo   procedimento   cirúrgico.   Isso   é   vantajoso,   pois  economiza   anestésico,   reduzindo   a   toxicidade   associada   às   altas   doses   e   facilitando   a  reversão   do   sono   anestésico,   sobretudo   quando   o   efeito   potencializador   do  benzodiazepínico  é  removido  pela  administração  de  um  antagonista,  como  o  flumazenil.  

Em   contrapartida,   a   propriedade   de   amplificar   os   efeitos   de   depressores   do   SNC  pode   ser   fortemente   nociva,   quando   se   considera   que   as   bebidas   alcoólicas   são  largamente  consumidas  em  nosso  meio.  A  combinação  do  benzodiazepínico  com  o  etanol  resulta  no  aumento  dos  efeitos  indesejáveis  desse  último,  como  a  incoordenação  motora,  impulsividade,   diminuição   do   tempo   de   reação   e   da   atenção,   depressão   respiratória  persistente.  Consequenternente,  o  risco  de  conduzir  veículos,  operar  máquinas  perigosas  ou   mesmo   subir   e   descer   escadas   é   muito   aumentado.Também,   os   efeitos   tóxicos   do  etanol  estão  aumentados.  •   Da  mesma   forma   que   o   etanol,   os   benzodiazepínicos   causam   incoordenação  motora.  Pacientes  tratados  com  doses  ansiolíticas  podem  apresentar  dificuldades  de  coordenação  de   movimentos   finos.   Também   pode   estar   aumentado   o   tempo   de   reação.   Em   doses  elevadas,  surgem  alterações  da  marcha(ataxia),  perda  de  equilíbrio  e  fala  desarticulada.  •   Embora   não   seja   aceito   por   todos   os   autores,   acredita-­‐se   que   os   benzodiazepínicos  possam  determinar   relaxamento  muscular   parcial(diferentemente   do  que  ocorre   com  o  uso   de   agentes   curarizantes,   que   levam   à   paralisia   total   da   musculatura   estriada),   por  atuarem  na  medula  espinhal.  Exercem  efeitos   inibitórios  sobre  reflexos  polissinápticos  e  sobre  a  transmissão  por  interneurônios,  e  em  doses  altas,  podem  deprimir  a  transmissão  na   junção   neuromuscular.   Na   clínica,   esse   efeito  miorrelaxante   central   é   utilizado   para  tratar  espasmos  musculares  de  várias  naturezas.  •   Os   benzodiazepínicos   são   empregados   no   tratamento   de   estados   convulsivos  persistentes,   denominados  mal   epiléptico.   Esse   efeito   anticonvulsivante,   decorrente   da  inibição  do  SNC  promovida  pela  ação  GABAérgica,  é  útil  no  tratamento  crónico  de  alguns  tipos  de  epilepsia.  A  ação  anticonvulsivante  envolve  neurônios  corticais.  •    Verificou-­‐se,  por  meio  de  experiências,  que  a  administração  de  benzodiazepínicos  antes  do   treino   prejudica   a   memória.   Este   efeito   amnésico   é   dito   anterógrado,   pois   afeta   a  informação   assimilada   após   a   administração   da   droga.   Essa   propriedade   é   verificada  sobretudo   com   compostos   potentes,   como   o   midazolam   e   o   triazolam,   quando  administrados  em  altas  doses.  •  Os  benzodiazepínicos  são  drogas  praticamente  destituídas  de  efeitos  periféricos  sobre  os   aparelhos   cardiovascular,   digestivo   e   urinário.   Também  não   afeta   o   sistema   nervoso  autónomo.  Tal  fato,  aliado  à  baixa  toxicidade  e  à  comprovada  eficácia  terapêutica,  fez  dos  benzodiazepínicos  medicamentos  largamente  empregados  na  clínica.  

33    

•  Em  alguns  casos,  observam-­‐se  sintomas  físicos  importantes  decorrentes  da  interrupção  do   uso   da   droga(síndrome   de   abstinência).   Estes   ocorrem,   predominantemente,   com   o  clonazepam   e   lorazepam.   Maiores   detalhes   a   respeito   da   síndrome   de   abstinência   de  benzodiazepínicos  serão  descritos  adiante.    

4)  FARMACOCINÉTICA.  Todos  os  benzodiazepínicos  apresentam  igual  eficácia.    Absorção.  São  drogas  fracamente  básicas  e  absorvidas  mais  facilmente  em  pH  elevado,  

encontrado  no  duodeno.  Com  exceção  do  clorazepato  (convertido  em  desmetildiazepam  pelo  trato   gastrointestinal),   todos   os   benzodiazepínicos   são   completamente   absorvidos   de  modo  inalterado   pelo   intestino.   As   taxas   de   absorção   oral   diferem,   dependendo  de   vários   fatores,  incluindo  a   lipofilicidade,  sendo  que  diazepam,   lorazepam,  alprazolam,  triazolam  e  estazolam  são  absorvidos  mais  velozmente.  Embora  diversos  benzodiazepínicos  estejam  disponíveis  em  formas  parenterais  para  administração  intramuscular,  apenas  o  lorazepam  tem  uma  absorção  rápida  e  confiável  por  essa  rota.  

Distribuição.  A  faixa  de  tempo  para  o  nível  plasmático  máximo  é  de  uma  a  três  horas,  embora   o   prazepam   possa   levar   até   6   horas.   Também   pode   haver   um   pico   plasmático  secundário   em  6   a   10   horas,   em   vista   da   recirculação   enterohepática.  Os   benzodiazepínicos  ligam-­‐se  intensamente  às  proteínas  plasmáticas.  A  ligação  à  albumina  do  plasma,  por  exemplo,  varia  de  60  a  mais  de  95%.  Como  apenas  as  moléculas  da  droga  livre  (não  ligada)  têm  acesso  ao  SNC,  o  deslocamento  do  sedativo-­‐hipnótico  dos  locais  de  ligação  por  uma  outra  droga  pode  modificar  os  seus  efeitos  e   levar  a   interações  farmacológicas  com  outros  compostos.  Cruzam  com  facilidade  as  barreiras  hematoencefálica  e  placentária.  

Biotransformação.   O   metabolismo   hepático   é   responsável   pela   depuração   ou  eliminação  de  todos  os  benzodiazepínicos.  Muitos  sofrem  oxidação  microssômica  (reações  de  fase   I),   incluindo   a   N-­‐desaliquilação   e   a   hidroxilação   alifática.   Os   metabólitos   são  subsequentemente   conjugados   (reações   de   fase   II)   pelas   glicuroniltransferases   para   formar  glicuronídios   (metabólitos   hidrossolúveis)   que   são   excretados   pela   urina.   As   exceções   são   o  lorazepam  e  o  oxazepam,  que  são  logo  conjugados  com  o  ácido  glicurônico,  sendo,  portanto,  menos  danosos  ao  organismo  em  casos  de  doenças  hepáticas  ou  das  alterações  observadas  no  envelhecimento.  Somente  traços  dos  benzodiazepínicos  aparecem  inalterados  na  urina.  

 Muitos  dos  metabólitos  da  fase  I  dos  benzodiazepínicos  são  ativos  e  têm  meia-­‐vida  mais  longa  que  as  drogas  originais.  Aqueles  fármacos  (ou  metabólitos  ativos)  de  longas  meias-­‐vidas  têm  maior  probabilidade  de  causar  efeitos  cumulativos  com  o  uso  de  doses  múltiplas,   como  sonolência   excessiva   ou   sedação   diurna.   Exemplos   típicos   desse   tipo   de   drogas   são   aqueles  que   resultam   no   metabólito   ativo   desmetildiazepam   (ou   nordiazepam),   como   o  clordiazepóxido,   o   diazepam,   o   prazepam,   o   clorazepato   e,   especialmente,   o   sulnitrazepam.  Este  metabólito  ativo  tem  meia-­‐vida  de  pelo  menos  72  horas  (podendo  atingir  140  horas),  bem  maior  do  que  o  medicamento  original  (36  horas  para  o  diazepam).  Os  benzodiazepínicos  que  o  geram   são   indicados   para   o   tratamento   de   estados   crónicos   de   ansiedade   e   podem   ser  administrados  poucas  vezes  ao  dia.  

Por   outro   lado,   os   triazolobenzodiazepínicos,   como   o   alprazolam,   midazolam   e  triazolam,   sofrem   alfa-­‐hidroxilação   e   os   metabólitos   decorrentes   disso   parecem   ter   efeitos  farmacológicos   de   curta   duração,   pois   são   rapidamente   conjugados   a   glicuronídios   inativos.  Têm   meias-­‐vidas   inferiores   a   4   horas,   sendo   usados   como   hipnóticos,   pois   deixam   poucos  efeitos  residuais  após  o  despertar.  No  entanto,  precisam  ser  administrados  várias  vezes  ao  dia.  

34    

 FIGURA 2: AS PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Nos  benzodiazepínicos  de   longa   ação,  mesmo   com  administração  diária,   a   quantidade  

eliminada  em  24  horas  é,  de  início,  menor  do  que  a  quantidade  ingerida,  havendo  acúmulo  do  composto  no  organismo.   Somente  quando  a   concentração  plasmática   atinge  nível   em  que  a  fração   eliminada   em   24   horas   é   igual   à   dose   diária,   a   concentração   plasmática   fica  praticamente   constante.   No   caso   de   compostos   que   produzem   desmetildiazepam,   este  período  é  de  algumas  semanas.  Portanto,  é  necessário  aguardar  este  prazo  para  que  os  efeitos  terapêuticos   manifestem-­‐se   plenamente,   antes   de   se   modificar   a   dosagem.   Outra  consequência  é  que  os  níveis  plasmáticos  caem  lentamente  após  a  suspensão  da  medicação.  Isso  faz  com  que  compostos  de  longa  duração  causem  menos  sinais  de  retirada  do  que  os  de  meia-­‐vida  curta.  

Início  de  Ação.  É   importante   salientar   que  o   tempo  necessário  para  o   início  do  efeito  (latência),  bem  como  a  duração  deste,  após  a  administração  única,  nada  tem  a  ver  com  a  meia-­‐vida  de  eliminação,  dependendo  sobretudo  da  lipofilicidade.  Assim,  o  efeito  de  dose  única  de  um   benzodiazepínico   altamente   lipossolúvel,   como   o   diazepam,   inicia-­‐se   bem   mais  rapidamente   do   que   o   de   um   composto   moderadamente   solúvel   em   gordura,   como   o  oxazepam.  A  maior  lipofilicidade  do  diazepam  em  relação  ao  oxazepam  faz  com  que  o  primeiro  seja   mais   rapidamente   absorvido   no   intestino   e   penetre   mais   rapidamente   no   SNC.   Sua  concentração   no   tecido   nervoso   logo   atinge   níveis   bem   maiores   do   que   no   plasma.   Os  fármacos   de  menor   latência   costumam   ser   indicados   para   os   pacientes   que   não   conseguem  iniciar   o   sono,   enquanto   os   de   ação  mais   lenta   beneficiam  mais   intensamente   aqueles   que  sofrem  de  insónia  no  decorrer  da  noite  ou  insónia  terminal.  Gradualmente,  o  diazepam  sofre  redistribuição   no   organismo,   saindo   do   cérebro   para   compartimentos   menos   perfundidos,  como  musculatura  estriada,  vísceras,  pele,  ossos  e,  finalmente,  tecido  adiposo.  Como  a  meia-­‐vida  de  redistribuição  do  diazepam  é  de  cerca  de  uma  hora,  o  efeito  central  termina  bem  antes  que   o   diazepam   e   seus   derivados   ativos   sejam   eliminados   do   organismo.   Dessa  maneira,   a  redistribuição  da  droga  a  outros  tecidos  que  não  o  cérebro  pode  ser  tão  importante  quanto  a  biotransformação  hepática  para  levar  ao  término  dos  efeitos  sobre  o  SNC.  

No   início   do   tratamento,   portanto,   antes   que   se   verifique   acúmulo   no   organismo,   é  necessário  ministrar  várias  doses  de  diazepam  para  tratar  a  ansiedade  diurna.  Já  o  efeito  inicial  de  um  composto  moderadamente  lipossolúvel  pode  durar  mais,  pois  a  sua  redistribuição  pelos  compartimentos  do  organismo  é  mais  lenta.  

 5)  MODO  DE  AÇÃO  DOS  BENZODIAZEPÍNICOS.  Dois  achados  marcaram  a  descoberta  do  modo  de   ação   dos   benzodiazepínicos:   o   primeiro   foi   a   identificação   de   receptores   para  benzodiazepínicos   em   neurônios   do   SNC,   e   o   segundo,   a   verificação   de   que   ansiolíticos  benzodiazepínicos  facilitam  a  ação  do  neurotransmissor  inibitório  GABA.    

35    

O  GABA  (ácido  gama-­‐amino-­‐butírico)  talvez  seja  o  neurotransmissor  mais  abundante  no  SNC,   pois   cerca   de   40%   de   todas   as   sinapses   são   GABAérgicas.   É   sintetizado   a   partir   do  glutamato  pela  enzima  limitante  ácido  glutâmico  descarboxilase  (GAD),  que  exige  a  piridoxina  (vitamina   B6)   como   co-­‐fator.   Não   é   armazenado   em   vesículas.   A  maior   parte   dos   neurônios  GABAérgicos  é  do  tipo  interneurônio.  Uma  vez  liberado  na  fenda  sináptica,  o  GABA  é  levado  ao  neurônio   pré-­‐sináptico   ou   glia   adjacente,   onde   é   metabolizado   pela   GABA   transaminase  (GABA-­‐T)   associada   à   mitocôndria.   O   GABA   atua   rapidamente,   gerando   efeitos   inibitórios,  através  da  hiperpolarização  das  membranas  celulares,  que   leva  a  uma  diminuição  na  taxa  de  deflagração  de  neurônios  críticos  em  muitas  áreas  do  SNC.  Esse  neurotransmissor  encontra-­‐se  em  elevadas  concentrações  no  hipotálamo,  hipocampo,  núcleos  da  base,  substância  gelatinosa  do   corno   dorsal   da   medula   espinhal   e   retina;   por   conseguinte,   regula   inúmeras   funções  centrais.   Não   é   de   se   espantar,   por   conseguinte,   que   module   sistemas   envolvidos   na  ansiedade,   tais   como   a   via   serotonérgica   ascendente   da   rafe   com   projeções   septo-­‐hipocampais,   a   via  que   liga  o   locus   ceruleus   ao   septo-­‐hipocampo,   a   substância   cinzenta  que  margeia  o  terceiro  ventrículo  e  o  aqueduto  do  mesencéfalo.  Essas  áreas,  quando  estimuladas,  liberam   o   comportamento   punido   e   a   motivação   aversiva.   A   importância   do   GABA   para   o  funcionamento  cerebral  é  demonstrada  pelo  fato  de  que  seus  antagonistas,  como  a  bicuculina,  figuram   entre   os   mais   potentes   convulsivantes.   Os   receptores   de   GABA   subdividem-­‐se   em  GABAA  (receptor  associado  a  um  canal  de  cloro)  e  GABAB  (ligado  a  proteína  G).  

 FIGURA  3:  SÍNTESE  DO  GABA  PROMOVIDA  PELA  ENZIMA  GAD    

 Os   benzodiazepínicos   ligam-­‐se   à   molécula   do   canal   de   cloro,   que   funciona   como   o  

receptor   GABAA,   mas   não   ao   local   de   ligação   do   GABA   propriamente   dito.   As   técnicas   de  obtenção   de   clones   moleculares   mostram   que   o   receptor   GABAA   é   uma   glicoproteína  heterooligomérica   que   consiste   em   pelo   menos   três   subunidades   diferentes   (alfa,   beta   e  gama),  numa  estequiometria  ainda  não  conhecida.  Já  foram  encontradas  diversas  subunidades  diferentes   de   cada   tipo,   isto   é,   seis   alfa,   quatro   beta   e   três   gama   diferentes.   O   GABA   pode  ligar-­‐se   a   locais   receptores   nas   subunidades   alfa   ou   beta   e   esta   interação   dá   início   ao  mecanismo  de  comporta  das  correntes  dos  canais  de  cloro.  O  local  receptor  benzodiazepínico  encontra-­‐se  em  uma  subunidade  gama-­‐2.  

   

36    

Estudos   eletrofisiológicos   mostraram   que   os   benzodiazepinicos   potencializam   a  neurotransmissão  GABAérgica  em   todos  os  níveis  do  neuroeixo,   aumentando  a  eficiência  da  inibição   sináptica.  Os  benzodiazepínicos  não   substituem  o  GABA,  mas  parecem  aumentar  os  efeitos  deste,  sem  ativação  direta  dos  receptores  GABA  ou  dos  canais  de  cloro  associados.  O  aumento  da   condutância  do   íon   cloro,   induzido  pela   interação  dos  benzodiazepínicos   com  o  GABA,  assume  a  forma  de  um  aumento  na  frequência  dos  eventos  de  abertura  do  canal.  Este  efeito  pode  dever-­‐se  em  parte  à  maior  afinidade  pelo  GABA.  

O  Zolpidem  (Lioram®,  Stilnox®)  é  uma  droga  indutora  do  sono  não  pertencente  à  classe  dos  benzodiazepínicos,  mas  que  também  atua  sobre  receptores  GABAA,  modulando  a  abertura  de  canais  de  cloro.  Entretanto,  é  um  agonista  preferencial  da  subunidade  w-­‐1  (ao  invés  de  γ2),  recém-­‐descoberta,  e  cuja  função  na  potencialização  da  neurotransmissão  por  GABA  não  pôde  ser   elucidada,   até   o   presente.   Em  modelos   animais,   descobriu-­‐se   que   a   sua   ação   ocorre   de  modo  mais   específico   para   receptores   centrais,   o   que   explicaria   certos   efeitos,   tais   como   a  ausência  de  relaxamento  muscular  e  a  maior  rapidez  na  indução  da  hipnose.  

 6)  INDICAÇÕES  TERAPÊUTICAS  EM  PSIQUIATRIA.  

Ansiedade.  Os   transtornos   de   ansiedade   generalizada,   os   transtornos   de   ajustamento  com  ansiedade  e  o  transtorno  de  estresse  pós-­‐traumático  são  as  principais  aplicações  clínicas  para   os   benzodiazepínicos.   A   maioria   dos   pacientes   deve   ser   tratada   por   um   período   pré-­‐determinado,  específico  e  relativamente  breve.  Alguns  pacientes  com  transtorno  de  ansiedade  generalizada  podem  necessitar  de  tratamento  de  manutenção  com  benzodiazepínicos.  

Insônia.  Flurazepam,  temazepam,  midazolam,  quazepam,  estazolam  e  triazolam  são  os  benzodiazepínicos   aprovados   para   uso   como   hipnóticos.   Os   benzodiazepínicos   hipnóticos  diferem  dos  demais,  especialmente  em  suas  longas  meias-­‐vidas.  

Depressão.   Aceita-­‐se   que   os   benzodiazepínicos   promovem   a   piora   dos   sintomas  depressivos.   Alguns   estudiosos,   porém,   defendem   que   o   alprazolam   possa   ter   ação  antidepressiva,   sendo   eficaz   no   tratamento   da   depressão   leve.   A   dose   inicial   de   alprazolam  para  o  tratamento  da  depressão  leve  deve  ser  de  1  a  1,5  mg/dia  e  deve  ser  aumentada  em  0,5  mg/dia  em  intervalos  de  três  a  quatro  dias.  A  dosagem  máxima  é  de  4  a  5  mg/dia.  

Transtorno   de   pânico   e   fobia   social.   Usam-­‐se   os   dois   benzodiazepínicos   de   alta  potência:  o  alprazolam  e  o  clonazepam.  

Transtorno  Bipolar  I.  O  clonazepam  é  efetivo  no  manejo  de  episódios  maníacos  e  como  coadjuvante   na   terapia   com   lítio   e   antipsicóticos.   Como   coadjuvante   do   lítio,   o   emprego   do  clonazepam  pode   resultar   em  um  maior   tempo  entre  os   ciclos   e   episódios  depressivos  mais  escassos  que  o  habitual.  O  outro  benzodiazepínico  de  alta  potência,  o  alprazolam,  pode  ser  tão  eficaz  quanto  o  clonazepam  para  esta  indicação.    

Acatisia.   Estudos   descobriram   que   os   benzodiazepínicos   também   são   efetivos   no  tratamento  de  alguns  casos  de  acatisia.  

Outras  indicações  psiquiátricas.  O  clordiazepóxido  é  usado  para  o  manejo  dos  sintomas  de  abstinência  ao  álcool.  Os  benzodiazepínicos  (especialmente  lorazepam  IM)  são  usados  para  o   manejo   da   agitação   induzida   por   substâncias   e   psicótica   em   sala   de   emergência.   Alguns  estudos   relatam  o  uso  de   altas   doses  de  benzodiazepínicos   em  pacientes   com  esquizofrenia  que  não   responderam  aos   antipsicóticos   ou   eram   incapazes   de   tomar   as   drogas   tradicionais  em  razão  dos  efeitos  adversos.  

 7)  PRECAUÇÕES  E  REAÇÕES  ADVERSAS.  

•  O  efeito  adverso  mais  comum  é  a  sonolência,  que  ocorre  em  cerca  de  10%  de  todos  os  pacientes.   Em   função   disso,   os   pacientes   devem   ser   aconselhados   a   evitar   a   direção   de  veículos   e   a   operação   de   máquinas   potencialmente   perigosas,   enquanto   utilizam   esses  medicamentos.   A   sonolência   pode   estar   presente   durante   o   dia,   após   o   uso   de   um  benzodiazepínico   para   a   insónia   na   noite   anterior,   a   que   se   dá   o   nome   de   sedação   diurna  

37    

residual.  Alguns  pacientes  também  experimentam  tonturas  (menos  de  1%)  e  ataxia  (menos  de  2%).  Esses  sintomas  podem  ocasionar  quedas  e  fraturas  de  quadril,  especialmente  em  idosos.  

•   Os   efeitos   adversos   mais   sérios   ocorrem   com   o   uso   concomitante   de   outras   A  substancias,  tais  como  o  álcool.  

•  Déficits  cognitivos  leves  podem  prejudicar  o  desempenho  intelectual.  •  A  amnésia  anterógrada,  conforme  já  foi  dito,  associa-­‐se  ao  uso  de  benzodiazepínicos,  

sobretudo  os  de  alta  potência.  •  Reações  alérgicas  são  raras,  mas  alguns  estudos  relatam  erupções  máculo-­‐papulares  e  

prurido  generalizado.  •  Os   sintomas  de   intoxicação  com  benzodiazepínicos   incluem  confusão,   fala   indistinta,  

ataxia,  sonolência,  dispneia  e  hiporreflexia.      Principais  benzodiazepínicos  em  uso  na  clínica    •  Diazepam   (Valium®,   Calmociteno®,   Compaz®,   Somaplus®,   entre   outros).   É   o   protótipo  dos  benzodiazepínicos.   A   absorção   é   rápida   no   trato   gastrointestinal,   atingindo   a   concentração  plasmática  máxima  após  30-­‐90  minutos  (15  a  30  minutos  em  crianças).  É  biotransformado  por  reações   oxidativas   no   fígado,   produzindo   substâncias   farmacologicamente   ativas,   como   o  desmetildiazepam,  hidrodiazepam  e  oxadiazepam.  É  altamente  lipossolúvel  e  seus  metabólitos  ligam-­‐se   às   proteínas   plasmáticas   (99%).   Sua  meia-­‐vida   de   eliminação   é   de   20-­‐90   horas.   As  doses  diárias  variam  de  5  a  40  mg  (dose  média  20  mg/dia,  em  2  a  4  tomadas  diárias).  Inicia-­‐se  usualmente  com  5  a  10  mg  à  noite,  aumentando-­‐se  progressivamente,  se  for  necessário.  Em  geral,   atinge-­‐se   o   equilíbrio   dos   níveis   plasmáticos   em   l   ou   2   semanas,   período   após   o   qual  pode-­‐se  avaliar  se  a  dose  deve  ou  não  ser  aumentada.  Em  3  a  4  dias,  em  geral,  estabelece-­‐se  tolerância  aos  efeitos  sedativos,  permanecendo  os  ansiolíticos.  

 FIGURA  5-­‐  ESTRUTURA  QUÍMICA  DO  DIAZEPAM  

 •   Lorazepam   (Lorax®,   Lorium®,   Max-­‐Pax®   e   Mesrnerin®).   É   bem   absorvido   por   via   oral,  atingindo   um   pjco   de   concentração   plasmática   em   2   horas.   O   lorazepam   é   bem   menos  lipossolúvel  quando  comparado  aos  outros  benzodiazepínicos,  e  por  esse  motivo,  sua  absorção  no   trato   gastrointestinal   e   seu   início   de   ação   são  um  pouco  mais   lentos.   É  metabolizado  no  fígado,  exclusivamente  por  glicuronidação,  não  produzindo  metabólitos  ativos.  Sua  meia-­‐vida  é  de  8  a  16  horas.  Esse  tipo  de  metabolização  não  diminui  com  o  envelhecimento,  logo  pode  ser  o  benzodiazepínico  de  escolha  para  o  uso  em  idosos.  Pode  ser  usado  por  via  IM.  A  dose  inicial,  como  ansiolítico,  pode  ser  de  2  a  3  mg/dia,  sendo  que  a  dose  máxima  é  de  10  mg/dia.  As  doses  usuais   são:   (a)   insónia:   l   a   4   mg/dia,   à   noite;   (b)   ansiedade:   2   a   3   mg/dia;   (c)   idosos   ou  debilitados:  l  a  2  mg/dia;  (d)  como  medicação  pré-­‐anestésica:  2  a  4  mg  na  noite  anterior  ou  1  a  2   horas   antes   do   procedimento   cirúrgico.   Além   dessas   indicações,   o   lorazepam   vem   sendo  empregado  no  tratamento  da  catatonia  e  da  mania  (2  mg  IM).  

38    

FIGURA  6  -­‐  ESTRUTURA  QUÍMICA  DO  LORAZEPAM   •  Alprazolam   (Frontal®).  Possui  meia-­‐vida   curta   (10-­‐14  horas).  A   sua  absorção  por  via  oral  é  rápida,   ligando-­‐se   a   proteínas   plasmáticas   na   ordem  de   70  %,   e   sua   biodisponibilidade   é   de  92%.  O  início  da  ação  é  rápido,  e  o  pico  plasmático  é  atingido  em  1  a  2  horas,  após  a  ingestão.  É   altamente   lipossolúvel.   E   metabolizada   no   fígado,   gerando   metabólitos   ativos.   As   doses  médias   utilizadas   variam   de   1,5   a   10   mg/dia.   Recomenda-­‐se   iniciar   com   0,5   a   l   mg,  aumentando   a   dosagem   a   cada   3   dias   em   0,5  mg   até   4-­‐6  mg   (transtorno   de   pânico);   como  ansiolítico,  as  doses  variam  de  0,75  a  1,5  mg/dia.  Quando  usados  por  períodos  longos,  devem  ser   ingerido  em  4  tomadas  diárias.  O  uso  no  transtorno  de  pânico  é   indicado  por  seu  rápido  inicio  de  ação.  É  eficaz  na  redução  da  ansiedade  antecipatória,  além  de  bloquear  os  ataques  de  pânico.   Além   do   mecanismo   de   ação   comum   aos   demais   benzodiazepínicos,   o   alprazolam  também  parece  ter  ação  nos  sistemas  noradrenérgicos,  com  possíveis  efeitos  antidepressivos.  Possuiria  ainda  a  capacidade  de  reduzir  a  atividade  de  receptores  adrenérgicos  pós-­‐sinápticos.  Ele   reduziria   a   hipercortisolemia   preexistente   ao   tratamento,   em   pacientes   portadores   de  transtorno  de  pânico,  podendo  ser  este  um  de  seus  mecanismos  de  ação.    •  Clonazepam  (Rivotril®).  É  um  benzodiazepínico  de  alta  potência,  usado  primariamente  como  anticonvulsivante.  É  bem  absorvido  por  via,  oral.  Os  picos  plasmáticos  são  atingidos  em  1  a  3  horas,  e  a  meia-­‐vida  é  de  20-­‐40  horas.  A  biodisponibilidade  é  acima  de  80%,  ligando-­‐se  bem  às  proteínas  plasmáticas  (86%).  De  50  a  70%  dos  metabólitos  são  excretados  pela  urina  e  10-­‐30%  pelas   fezes.   Como   antimaníaco,   a   dose   média   é   de   1,5   a   2   mg/dia,   mas   pode   chegar   a   16  mg/dia,   divididos   em   2   doses.   O   clonazepam   pode   ser   considerado   uma   droga   de   primeira  linha   no   tratamento   do   pânico.   Além   de   ter   início   de   ação   rápida,   também   atua   sobre   a  ansiedade  em  geral,  presente  em  portadores  do  transtorno.  Tanto  no  pânico  quanto  na  fobia  social,  utilizam-­‐se  doses  que  variam  de   l  a  6  mg/dia.  Pode-­‐se   iniciar  com  0,5  mg,  duas  a   três  vezes  ao  dia,  com  aumentos  de  0,5-­‐1  mg  a  cada  3  dias.  Devido  à  sua  meia-­‐vida  longa,  pode  ser  administrado  em  duas  vezes  ao  dia.  Uma  dose  de  0,25  mg  de  clonazepam  equivale  a  5  mg  de  diazepam.  Além  do  mecanismo  de  ação  comum  aos  demais  benzodiazepínicos,  supõe-­‐se  que  o  clonazepam  atue  ainda  por  intermédio  da  serotonina,  regulando  para  mais  os  receptores  5HT1  e  5HT2  do  córtex  frontal,  ação  importante  para  o  efeito  antipânico.  

39    

 FIGURA  7  -­‐  ESTRUTURA  QUÍMICA  DO  CLONAZEPAM  

•   Flunitrazepam   (Rohypnol®,   Fluserin®).   É   um   benzodiazepínico   de   ação   prolongada.   É  completamente  absorvido  via  oral  e  sua  concentração  plasmática  máxima  é  atingida  em  1  a  4  horas,   ligando-­‐se   às   proteínas   plasmáticas   (80%).   Seus   principais   metabólitos   ativos   são   o  derivado  N-­‐desmetilado  e  o  derivado  7-­‐  amino,  cujas  concentrações  se  estabilizam  entre  4  e  24  horas  após  administração  oral  ou  E  V.  Tem  meia-­‐vida  de  eliminação  de  aproximadamente  20  horas.  Produz  significativa  diminuição  do  tempo  de   indução  do  sono,  aumenta  o  tempo  total  de  sono  e  reduz  o  número  de  episódios  de  despertar  durante  a  noite.  As  doses  usuais  são  de  0,5  a   l  mg  antes  de  se  deitar.  Quando  a  insônia  é  severa,  pode  ser  usado  l  a  2  mg/dia.  Como  indutor  anestésico,  1  a  2  mg  IM  ou  EV.  

 KIGURA  8-­‐  ESTRUTURA  QUÍMICA  HO  FLUNITRAZEPAM  

•   Bomazepam   (Lexotan®,   Bromopirin®,   Brozepax®,   Deptran®,   Somalium®,   Sulpan®).   É   um  benzodiazepínico  de  meia-­‐vida  intermediária,  de  8  a  19  horas.  Tem  boa  absorção  por  via  oral.  O   pico   plasmático   ocorre   1-­‐2   horas   após   a   administração   oral;   entretanto,   seus   efeitos  começam  a  ser  percebidos  ao  redor  de  20  minutos  após  a  ingestão.  É  metabolizado  no  fígado.  Tem   metabólitos   ativos,   como   o   3-­‐hidroxi-­‐bromazepam   e   2-­‐amino-­‐5-­‐bromo-­‐3-­‐hidroxibenzoilpirida,   que   são   excretados   sob   a   forma   conjugada   pela   urina   (70%   em   120  horas).  Em  média,  70%  do  bromazepam  liga-­‐se  a  proteinas  plasmáticas.  É  usado  em  doses  de  1,5   até   15  mg/dia,   com   doses  médias   de   1,5   a   3  mg,   até   3   vezes   ao   dia.   O   bromazepam   é  amplamente  utilizado  no  Brasil;  contudo,  o  seu  uso  nos  EUA  e  na  Europa  é  consideravelmente  menor,  o  que  explica  a  relativa  carência  de  estudos  científicos  disponíveis,  sobre  esse  fármaco.  

40    

•   Flurazepam   (Dalmadorm®).   Possui   meia-­‐vida   longa   (50   a   80   horas)   e   foi   o   primeiro  benzodiazepínico   especificamente   recomendado   como   hipnótico,   tendo   sido   lançado   no  mercado   norte-­‐americano   em   1971.   É   rápida   e   quase   totalmente   absorvido   no   trato  gastrointestinal,  tendo  uma  alta  taxa  de  ligação  proteica  (97%).  O  início  de  ação  ocorre  15  a  45  minutos  após  a  ingestão  e  a  eficácia  máxima  como  hipnótico  é  atingida  após  2  a  3  dias.  Possui  metabólitos   ativos,   com   meias-­‐vidas   de   até   160   horas.   Graças   a   eles,   relaciona-­‐se   com  sonolência   residual   diurna.   A   dose   inicial   é   de   15  mg/dia,   podendo   ser   aumentada   para   30  mg/dia.  •   Midazolam   (Dormonid®).   É   um   fármaco   bastante   lipossolúvel,   sendo,   pois,   rapidamente  absorvido   pelo   trato   gastrointestinal.   Na   via   parenteral,   é   usado   como   pré-­‐medicação   em  procedimentos   diagnósticos,   cirúrgicos   e   na   manutenção   da   anestesia.   O   fármaco   é   bem  absorvido  via   IM,   tendo   início  de  ação  após  15  minutos  da  administração.  Por  via  EV,  a  ação  começa  em  1  a  5  minutos  do  emprego.  Provoca  o  adormecimento  após  15  a  20  minutos  de  ingestão.   Sua   biodisponibilidade   é   de   mais   de   90%,   sendo   metabolizado   no   fígado,   já   na  primeira  passagem.  A  meia-­‐vida  está  entre  90  e  150  minutos.  Cerca  de  60  a  70%  da  droga  são  excretados  via  renal.  A  dose  usual  em  adultos  é  de  7,5  a  15  mg,  administrado  a  qualquer  hora  do   dia.   Pela   via   parenteral,   é   largamente   utilizado   como   pré-­‐medicação   em   procedimentos  cirúrgicos,  devido  ao  seu  potente  efeito  hipnótico  e  amnésico  de  curta  duração.  Nestes  casos,  emprega-­‐se  uma  dose  de  2,5  mg,  5  a  10  minutos  antes  da  cirurgia.  

 FIGURA  9  –  ESTRUTURA  QUÍMICA  DO  MIDAZOLAM  

9)  TOLERÂNCIA;  DEPENDÊNCIA  FÍSICA  E  PSICOLÓGICA.    A   tolerância   consiste   na   diminuição   da   capacidade   de   resposta   a   determinada   droga  

após  a  exposição  continua,  sendo  uma  característica  comum  do  uso  dos  sedativo-­‐hipnóticos.  Em  alguns  casos,  ela  pode  levar  à  necessidade  de  aumentar-­‐se  a  dose  para  manter  a  melhora  sintomática  ou  promover  o  sono.  Os  mecanismos  do  desenvolvimento  de  tolerância  ainda  não  foram  bem  estabelecidos.  

Embora  a  eficácia  dos  benzodiazepínicos  como  agentes   indutores  do  sono  na  primeira  ou  segunda  semana  de  uso  seja  altamente  documentada,  pode-­‐se  desenvolver   tolerância  ao  efeito  sedativo-­‐hipnótico  no  uso  prolongado  desses  compostos.  Entretanto,  o  efeito  ansiolítico  não  sofre  modificações,  pelo  emprego  continuado.  

É  observada  ainda  a  tolerância  cruzada  entre  diferentes  sedativo-­‐hipnóticos,  incluindo  o  etanol,   o   que   pode   levar   a   uma   resposta   terapêutica   insatisfatória   ao   serem   usadas   doses  padrão  de  uma  droga  num  paciente  com  história  recente  de  uso  excessivo  dessas  substâncias.  

A  dependência   física  pode   ser  descrita   como  um  estado   fisiológico  alterado  que   torna  necessária   a   administração   contínua  da  droga  para   impedir   o   aparecimento  da   síndrome  de  abstinência.   Um   estado   de   dependência   física   pode   ocorrer   com   o   uso   crónico   dos  benzodiazepínicos,  especialmente  se  as  doses  forem  aumentadas.  Este  estado  pode  evoluir  em  um  grau  que  encontra  paralelos  em  poucos  grupos  de  drogas,  incluindo  os  opiáceos  e  o  etanol.  

41    

A   abstinência   de   um   benzodiazepínico   pode   ter  manifestações   graves   e   com   risco   de  vida  para  o  paciente.  Quando  ocorre  a  síndrome  de  abstinência  ao  benzodiazepínico,  esta  tem  início   cerca   de   48   horas   após   a   interrupção   da   droga   e   os   sintomas   correspondem   à  exacerbação   dos   sintomas   originais,   tais   como   ansiedade   acentuada,   tremores,   irritação,  disforia,   sudorese,   cefaléia,   perturbação  do   sono  e   sonhos  desagradáveis,   anorexia,   síncope,  visão   turva,   palpitações,   confusão   mental   e   hipersensibilidade   a   estímulos   externos.   Um  quadro  mais  grave  é  aquele  em  que,  após  a  suspensão  da  medicação,  o  paciente  evolui  com  agitação,  depressão,  pânico,  paranóia,  delírio,  mialgia,  tremores  musculares  e  convulsões.  É  de  importância,   porém,   enfatizar-­‐se   que   nem   todos   os   sintomas   ocorridos   após   a   retirada   de  benzodiazepínicos   são   decorrentes   da   síndrome   de   abstinência.   Quando   o   medicamento   é  suspenso,   pode   ser   que   haja   ansiedade   nãoespecífica   ou   os   sintomas   psiquiátricos   para   os  quais  se  prescreveram  os  benzodiazepínicos.  Alguns  estudiosos  fazem  ainda  a  distinção  entre  "sintomas   de   rebote",   que   se   constituem   dos   efeitos   opostos   àqueles   promovidos   pelos  benzodiazepínicos,   como   ansiedade,   insónia,   sintomas   musculares,   e   a   real   síndrome   de  abstinência.  

Indivíduos  que  utilizam  benzodiazepínicos  pelo  mesmo  intervalo  de  tempo  podem  não  possuir   riscos   idênticos   de   tornarem-­‐se   dependentes   ou   experimentarem   sintomas   de  abstinência.   Os   fatores   que   influenciam   o   aparecimento   da   dependência   foram   revisados   e  aqueles  que  apresentavam  evidentes  contribuições  para  o  aumento  do  risco  estão  agrupados  na  tabela,  a  seguir.  Os  fatores  relacionados  ao  uso  -­‐  altas  doses,  uso  por  longos  períodos,  uso  contínuo  -­‐  são  baseados  em  um  número  moderado  de  evidências,  mas  mostram-­‐se  prováveis  contribuintes  para  o  aumento  do  risco  de  dependência.  Os  fatores  ligados  à  personalidade  dos  usuários   são  objetos  de  muitos  estudos.  Considerando-­‐se  o  caráter   subjetivo  da  maioria  dos  sintomas  de  abstinência,  não  é  difícil  relacioná-­‐los  a  uma  prévia  vulnerabilidade  aumentada  ao  estresse.  Esses  sintomas  geralmente  são  mais   intensos  após  a  suspensão  de  drogas  de  meia-­‐vida  mais   curta.  Os   efeitos   são  menos  pronunciados   com   fármacos  de   ação  mais   longa,   que  podem,  parcialmente,  realizar  com  êxito  a  sua  própria  suspensão  em  virtude  de  sua  eliminação  lenta.  

Fatores  relacionados  ao  uso   Fatores  relacionados  ao  usuário   Fatores  relacionados  à  droga  

Altas  doses   Personalidade  dependente   Meia-­‐vida  curta  

Uso  por  longos  períodos   Idade  avançada   Alta  potência  

Uso  contínuo   Dependência   prévia   de   outras  drogas  

 

TABELA  3  -­‐  FATORES  QUE  PODEM  AUMENTAR  O  RISCO  DE  DEPENDÊNCIA  DE  BENZODIAZEPÍNICOS.

O   controle   da   síndrome  de   abstinência   pelo  médico   deve   constar   de   cinco   elementos  

principais,  a  saber:  Preparação.   O   tratamento   da   abstinência   deve   ser   precedido   por   esclarecimentos   e  

informações  ao  paciente,  a  respeito  do  processo  de  retirada  da  droga  e  seus  possíveis  efeitos.  Há  dois  grupos  de  pacientes  para  os  quais  essa  preparação  é  particularmente   indicada:   (1)  o  primeiro  consiste  nos   indivíduos  que  abster-­‐se-­‐ão  da  medicação  simplesmente  com  esse  tipo  de   abordagem.   Pesquisas   sucessivas   indicaram   que   muitos   usuários   crônicos   de  benzodiazepínicos  desejam  interromper  o  emprego  desses  fármacos  e/ou  já  fizeram  tentativas  recentes   nesse   sentido.   Nesses   casos,   há   fortes   evidências   de   que   "intervenções   mínimas",  consistindo   de   basicamente   informações,   conselhos   e   oferecimento   de   apoio   ao   longo   do  processo   de   abstinência,   podem   produzir   boas   taxas   de   redução   ou   parada   do   uso   de  benzodiazepínicos.   (2)   O   segundo   grupo,   que   vem   tornando-­‐se   a   cada   dia   mais   comum,   é  composto   dos   pacientes   cujo   tratamento   é   mais   difícil.   Uma   preparação   adequada   é   de  

42    

primordial   importância   nesses   casos;   caso   contrário,   qualquer   tentativa   de   retirada   dos  benzodiazepínicos  estaria  fadada  ao  fracasso.  

Para  muitos  usuários   crónicos  de  benzodiazepínicos,   a   supressão  da  medicação  é  uma  questão  delicada,   especialmente   se   tentativas   anteriores   falharam,  por  motivos  diversos.  Os  fármacos   provavelmente   ainda   surtem   algum   efeito   nesses   pacientes,   sobretudo   atuando  como   ansiolíticos;   por   esse   motivo,   pacientes   que   apreciassem   essa   sensação,   poderiam  querer  continuar  a  tomar  as  drogas.  

O   aconselhamento   para   a   redução   do   emprego   de   benzodiazepínicos   precisa   ser  encarado  realisticamente  e  realizado  de  maneira  informativa  e  solidária.    

 Substituição  da  droga.  Deve  ser  feita  antes  da  redução  gradual  das  doses.  O  diazepam  é  utilizado  na  substituição  de  qualquer  outro  fármaco  benzodiazepínico.  O  princípio  é  evitar  as  oscilações  excessivas  dos  níveis  plasmáticos  dos  benzodiazepínicos,  ao   longo  do  processo  de  retirada.  O  diazepam  apresenta  ainda  a  vantagem  de  possuir  longa  meia-­‐vida,  a  que  se  associa  um  menor  potencial  de  produzir  sintomas  de  abstinência.  

Alguns  usuários  de  drogas  de   curta  meia-­‐vida  podem  ser   resistentes   à   substituição  da  medicação,   queixando-­‐se   dos   efeitos   sedativos   do   diazepam.   Se   a   sedação   for   realmente   o  maior   problema,   deve-­‐se   informar   ao   paciente   de   que   esse   efeito   desaparece,   com   poucos  dias  de  uso.    

A  substituição  pode  ser  feita  rapidamente  ou  de  modo  lento  e  gradual,  com  a  utilização  de  algumas  doses  da  droga  original,  o  que  pode  ser  mais  complicado  de  se  administrar,  mas  certamente   apresenta  maior   aceitação   por   parte   dos   pacientes.   Caso   a   troca   da  medicação  pelo   diazepam  não   seja   aceita   de   forma   alguma  pelo   indivíduo,   a   redução   gradual   da   droga  original  pode,  em  algumas  situações,  ser  utilizada.  

Redução  gradual  da  dose.  O  processo  de  diminuição  da  dose  do  benzodiazepínico  até  a  retirada  definitiva  da  droga  não  deve  durar  menos  de  seis   semanas.  Muitas   são  as  maneiras  para   se   conduzir   a   redução   dos   benzodiazepinicos.   Alguns   dão   preferência   a   programas  escritos,  e  podem  beneficiar-­‐se  com  a  manutenção  de  diários  com  seus  sintomas  e  mudanças  de  humor.  As  alterações  nas  dosagens  devem  ser  marcadas  ao  longo  da  escala  de  tempo,  por  meio  de  consenso  entre  médico  e  paciente.  Caso  este  deseje,  pode-­‐se  interromper  a  redução  da   droga   por   um   período   limitado,   porém,   sob   hipótese   alguma,   devem   ser   efetuados  aumentos  nas  doses.  

Psicoterapia.  Uma  grande  variedade  de  abordagens  podem  ser  adotadas.  Pacientes  com  os   sintomas   de   abstinência   mais   severos   podem   encontrar-­‐se   aflitos,   temendo   estarem  sofrendo   de   alguma   doença   mental.   Essas   pessoas   costumam   encontrar   grande   ajuda   na  terapia  em  grupo,  cujos  participantes  sofrem  com  as  mesmas  experiências.    

O  principal  objetivo  é  o  aprendizado  de  técnicas  psicológicas  que  possam  ser  úteis  para  a  superação  dos  sintomas  de  abstinência  e  o  controle  da  ansiedade  após  a  supressão  da  droga.  

Farmacoterapia.  A  proposta  de  se  usar  um  outro  medicamento  durante  o  processo  de  retirada   dos   benzodiazepinicos   costuma   apresentar   uma   adesão   pequena   por   parte   dos  pacientes.   Alguns   indivíduos   podem   ter   sido   tomados   pela   aversão   a  medicamentos   após   a  experiência  com  os  benzodiazepinicos;  outros,  por  sua  vez,  obtiveram  efeitos  satisfatórios  com  o  uso  dos  mesmos,  de  modo  que  preferem  continuar  a  toma-­‐los  a  trocálos  por,  digamos,  um  antidepressivo.  

De   fato,   os   antidepressivos   precisam   ser   considerados   durante   a   retirada   de  benzodiazepinicos,   por   duas   razões:   (1)   sintomas   depressivos   são   observações   comuns   na  abstinência;   (2)   uma   determinada   proporção   dos   pacientes   apresenta   um   quadro   que  inicialmente  assemelha-­‐se  com  ansiedade,  mas  posteriormente  mostra  tratar-­‐se  de  depressão.  

O  uso  concomitante  de  carbamazepina  (400-­‐500  mg/dia)  durante  a  descontinuação  dos  benzodiazepinicos  permite,  conforme  relatos,  uma  abstinência  mais  rápida  e  melhor  tolerada,  que  apenas  a  diminuição  gradual  da  dose.  

A   buspirona   (Buspar®)   é   uma   alternativa   que   pode   ser   considerada,   embora   demore  cerca  de  duas  semanas  para  se  obter  o  efeito  ansiolítico.  

43    

10)INTERAÇÕES  MEDICAMENTOSAS  NOCIVAS.    Devido   ao   amplo   uso   dos   benzodiazepinicos,   os   médicos   devem   estar   cientes   das  

possíveis   interações   entre   benzodiazepinicos   e   outras   drogas.   A   cimetidina,   o   dissulfiram,   a  isoniazida   e   os   estrógenos   aumentam   os   níveis   plasmáticos   do   ciordiazepóxido,   diazepam,  prazepam,  clorazepato,  halazepam  e   flurazepam.  Os  anti-­‐ácidos  e  alimentos  podem  diminuir  os   níveis   plasmáticos   dos   benzodiazepinicos,   e   o   tabagismo   pode   aumentar   o   metabolismo  dessas  drogas.  Os  benzodiazepinicos  podem  aumentar  os  níveis  plasmáticos  de  fenitoína  e  da  digoxina.   Todos   os   benzodiazepinicos   têm   efeitos   potencializantes   com   outras   drogas  sedativas   sobre   o   SNC.   Ataxia   e   disartria   podem   ocorrer   com   um   combinação   de   lítio,  antipsicóticos  e  clonazepam.  

 11)  FONTES.  •   CORDIOLI,   AV   e   cols.   Psicofármacos   -­‐   Consulta   Rápida.   Artmed.   2a   edição.   Porto   Alegre,  2000.  •  GRAEFF,  FG;  GUIMARÃES,  FS.  Fundamentos  de  Psicofarmacologia.  Atheneu.  São  Paulo,  1999.  •  KAFKA,  FRANZ.  Um  Artista  da  Fome  /  A  Construção.  Companhia  das  Letras.  1a  edição.  São  Paulo,  1999.  •   KAPLAN,   Hl;   SADOCK,   BJ;   GREBB,   JÁ.   Compêndio   de   Psiquiatria.   Artmed,   7a   edição.   São  Paulo,  1997.  •  SADOCK,  BJ;  SADOCK,  VA.  Manual  de  Farmacologia  Psiquiátrica  de  Kaplan  e  Sadock.  Artmed,  3a  edição.  Porto  Alegre,  2002.