PSICOFARMACOLOGIA

Luiz Coronel

I - Princípios da Neurotransmissão Química - Sinapse - local de conexão entre os neurônios pré e pós-sinápticos - axônio - envia informações, dendritos - captam informações As 3 dimensões da neurotransmissão : espaço, tempo e função

1) Espaço 1.1) Enfoque anatômico - SN como “conexões de fios rígidos” - neurônios - enviam impulsos elétricos de uma parte à outra da mesma célula - impulsos elétricos - não saltam diretamente para outros neurônios - neurônios comunicam-se por meio da liberação do mensageiro químico ( neurotransmissor) para os receptores do 2º neurônio - comunicação entre os neurônios é química e não elétrica - impulso elétrico é convertido em sinal químico - liberação do neurotransmissor - processo de neurotransmissão

1.2) Enfoque químico - SN como “sopa química” - neurotransmissores enviados de um neurônio a outro podem difundir-se para locais distantes da sinapse - neurotransmissão pode ocorrer em qualquer receptor compatível dentro do raio de difusão do neurotransmissor, em locais mais distantes

2) Tempo - neurotransmissores de início rápido ( milissegundos): glutamato (excitatório), GABA ( inibitório ) - início rápido da sinalização química - alteração rápida do fluxo de íons, alterando a excitabilidade do neurônio - neurotransmissores de início lento ( muitos milissegundos a vários segundos): monoaminas - ação prolongada, neuromoduladores -modulam sinais de outros neurotransmissores

3) Função - cascata de eventos moleculares e celulares desencadeada pelo processo de sinalização química - eventos pré e pós-sinápticos - impulsos elétricos abrem canais iônicos - cálcio fluindo para dentro do neurônio pré-sináptico, ancora as vesículas sinápticas para que despejem seu conteúdo químico na sinapse - neurotransmissor liberado do neurônio pré-sináptico - primeiro mensageiro

- neurotransmissor ligado ao receptor - segundo mensageiro (dentro do neurônio pós-sináptico) - ações celulares e efeitos biológicos - informação do neurônio pré-sináptico é transmitida ao neurônio pós-sináptico através de uma cadeia de eventos

Função da neurotransmissão química: - comunicação entre o neurotransmissor pré-sináptico e seus receptores pós-sinápticos - comunicação do genoma pré-sináptico e o genoma pós-sináptico, de DNA para DNA

Mensagem de neurotransmissão química é transferida por 3 seqüências moleculares: 1) uma via de neurotransmissão pré-sináptica do genoma pré-sináptico até a síntese do neurotransmissor e de enzimas e receptores de apoio 2) uma via pós-sináptica de ocupação dos receptores por meio dos segundos mensageiros até o genoma, que ativa os genes pós-sinápticos 3) uma via pós-sináptica, iniciando nos genes pós-sinápticos recentemente expressos, que transfere informações como uma cascata molecular de conseqüências biológicas por todo o neurônio pós-sináptico

- os componentes do processo de neurotransmissão podem ser modificados por drogas - atuam sobre receptores, enzimas e neurotransmissores - drogas freqüentemente simulam neurotransmissores naturais: • morfina - b-endorfina ( peptídio opióide) • maconha - anandamida ( neurotransmissor lipídio ), receptores canabióides - neurônios possuem mais de um transmissor ( monoamina acoplada a neuropeptídio ) - co-transmissores

Neurobiologia Molecular - ativação do gene através de: enzima proteína-cinase, fator de transcrição, enzima RNA polimerase e o próprio gene - gene: região reguladora ( elemento potencializador e elemento promotor) região de codificação ( transcrita em RNA correspondente, quando gene é ativado; matriz para formar RNA) - DNA pode ser transcrito em seu RNA através da enzima RNA-polimerase - genoma produz proteínas, enzimas e receptores, o que pode ser modulado por adaptações fisiológicas, drogas ou doenças

Neurodesemvolvimento e Plasticidade Neuronal - crescimento máximo de novos neurônios se completa antes do nascimento - sinaptogênese, mielinização, arborização dendrítica e axonal - ocorrem durante toda a vida - de 0 a 6 anos - velocidade mais intensa de formação de sinapses - eliminação competitiva de sinapses atinge seu pico na puberdade, na vida adulta existe 1/2 a 2/3 das sinapses

Morte neuronal: - necrose ( assassinato neuronal por venenos ou toxinas ) - reação inflamatória, neurônios explodem - apoptose ( suicídio neuronal ) - auto-destruição, eliminação dos indesejáveis, depende de fatores neurotróficos, ocorre em 90% dos neurônios formados pelo cérebro durante a vida fetal, não causa tanta confusão molecular, neurônios murcham Fatores neurotróficos ( semaforinas) - determinam quais neurônios farão sinapse com quais alvos - repulsivos - fazem com que os axônios cresçam para longe - atrativos - encorajam o crescimento neuronal nesta direção

- árvore dendrítica - está em mudança constante e altera conexões sinápticas durante toda a vida - Fatores de crescimento - aumentam a ramificação e a formação de sinapses - Excitotoxicidade - processo de poda das ramificações em excesso - neurônio - modifica dinamicamente suas conexões sinápticas durante a vida, reagindo ao aprendizado, às experiências de vida, à programação genética, às drogas e às doenças

Receptores e Enzimas como Alvos de Ação de Drogas Ações das Drogas: - estimulantes de receptores ( agonistas ) - bloqueadoras de receptores ( antagonistas ) - inibidoras de enzimas reguladoras

- receptores e enzimas afetam a neurotransmissão

Receptores - longas cadeias de aminoácidos ( tipo de proteína ) - 3 partes: porção extracelular, porção transmembrana e porção intracelular - tipos de receptores • 7 regiões transmembrana ( receptores de serotonina 2A ) • 4 regiões transmembrana ( ligados a canal iônico - cálcio, sódio, potássio, cloro ) • 12 regiões transmembrana ( receptores de sistemas de transporte de neurotransmissores ( carreadores )

Fazem parte da neurotransmissão química: - neurotransmissor, íons, enzimas ( ATPase, proteína-cinase, desfosfatases, RNA polimerases), carreadores, bombas de transporte ativo ( carreador + ATPase) , segundo mensageiros, receptores, fatores de transcrição ( zipper de leucina ), genes e produtos gênicos - canais iônicos - podem ser regulados por ligantes ( neurotrans - missores ) ou por voltagem ( descarga elétrica no canal )

- antidepressivos ( fluoxetina ) - inibem o carreador, impedem a recaptação

Sistema de segundo mensageiro inclui: - primeiro mensageiro ( neurotransmissor ), receptor do neurotransmissor, proteína G, enzima sintetizadora, molécula de segundo-mensageiro ( adenosina monofosfato cíclico - AMPc, fosfatidil inositol - PI ) - enzimas ativadas pelos segundos mensageiros modificam a permeabilidade da membrana aos íons - modificação da excitabilidade do neurônio

Regulação do gene por segundo mensageiro: - molécula altera os genes que controlam a síntese das proteínas responsáveis pelo comportamento celular - genes não regulam diretamente o funcionamento celular, mas regulam diretamente as proteínas responsáveis pelo funcionamento celular - segundo mensageiro ativa a proteína-cinase - a proteína-cinase fosforila o fator de transcrição - fator de transcrição ativa o gene - gene é transcrito em RNA - RNA é traduzido em proteína - genes imediatos cJun e cFos produzem a combinação protéica Fos-Jun, que é fator de transcrição ( zipper de leucina ) para genes tardios - genes imediatos ativam gene tardio, levando a formação de proteína

Receptores como locais de ação das drogas - drogas podem afetar o número de receptores - desaceleração da síntese de receptores - down-regulation - aceleração da síntese de receptores - up-regulation - síntese excessiva de receptores pode aumentar a sensibilidade da neurotransmissão, mas pode também causar doenças - discinesia tardia - antipsicóticos bloqueiam receptores de dopamina - up-regulation

Enzimas como locais de ação das drogas

- atividade enzimática - conversão de uma molécula em outra, fabricam e destroem neurotransmissores - substrato - liga-se a enzima, transforma-se em produto

Algumas drogas inibem enzimas: - inibidor irreversível ( inibidor suicida ) - liga-se irreversivelmente à proteína enzimática, inibindo de forma permanente a enzima. Impede a ligação do substrato. - inibidor reversível - pode abandonar a proteína enzimática e ter sua ação revertida. Substrato desloca o inibidor