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Engenharia Reversa para otimização do Processo de Desenvolvimento de
Produtos Farmacêuticos
Geisi Rojas Barreto Cientista de Aplicações
MALVERN INSTRUMENTS, INC.
14 de Maio, Powtech 2014
› O QUE É UM MEDICAMENTO GENÉRICO?
FÁRMACO (PRINCÍPIO ATIVO)
DOSAGEM E FORMA FARMACÊUTICA
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
CARACTERÍSTICAS DE PERFORMANCE
SEGURANÇA
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs
INTERCAMBIÁVEL
› INTERCAMBIALIDADE
› Segura substituição do medicamento de
referência pelo seu genérico
› Assegurada por testes de BIOEQUIVALÊNCIA
› Apresentar a mesma biodisponibilidade no
organismo
› Equivalência terapêutica
› Mesma eficácia clínica e segurança
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs
› BIOEQUIVALÊNCIA
Área mais crítica do desenvolvimento
Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs
Tamanho da
partícula do ativo
Tamanho da partícula
do excipiente
Proporção entre
excipientes/ativos
Diferenças de
morfologia do ativo
› O QUE É PRECISO INVESTIGAR?
› O QUE É PRECISO INVESTIGAR?
Polimorfismo
• Mesma forma
Tamanho da partícula
• Desconhecida
PA revestido
• Altera liberação?
› TÉCNICAS DE ENGENHARIA REVERSA
› Ferramentas necessárias são pouco discutidas
no domínio público
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Técnica: Método automatizado de análise de
imagens acoplado à espectroscopia Raman
› Objetivo: Identificar e Caracterizar diferentes
componentes de um produto finalizado
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› CONHECIDO: Tamanho e Morfologia
› DESCONHECIDO: Composição
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Metodologia
› Formulações foram automaticamente dispersas e analisadas usando o
Morphologi G3-ID
› Volume de amostra: 13 mm3
› Baixa pressão
› Objetiva de análise: 5 x
› Análise Raman: partículas com DCE maior que 25 µm
› Tempo de aquisição: 10 segundos (para cada partícula)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Metodologia
Imagem da amostra dispersa (5x magnificação)
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
1 Apresentação da Amostra
2 Capturar a Imagem
3 Processar a Imagem
4 Gerar e Interpretar
os Resultados
› ISO 13322-1: 2004 Particle size analysis - Image analysis methods - Part
1: Static image analysis methods
› USP<792>: “Para partículas de forma irregular a caracterização de
tamanho deve incluir informação sobre o formato da partícula”
› USP<788>: “Capturar as partículas em filtros e enumerar /classificar as
partículas detectadas”
› ISO 4407: 2002. Hydraulic fluid power - Fluid contamination.
Determination of particulate contamination by the counting method using
an optical microscope
› ASTM B-214: Test Method for Sieve Analysis of Granular Metals Powders
› REFERÊNCIAS REGULATÓRIAS
› Análise estática
› Várias opções para a dispersão Escolha da opção mais apropriada para a aplicação
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
› Unidade de Dispersão Automatizada
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
› Unidade de Dispersão Automatizada
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
POP Controle da dispersão
Repetibilidade
Reprodutibilidade
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
› Análise Estática
› Informação da composição química da amostra Análise de RAMAN
› Princípios Básicos: Análise Automatizada
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Produto: Duas formulações antigripais
› Princípio ativo: 2
› Excipiente: 9
› Objetivo: Descrever como a combinação da Análise de
Imagem Automatizada com espectroscopia Raman pode
ser aplicada para identificar quimicamente e isolar
partículas de interesse dentro de uma formulação
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho baseada em NÚMERO
Genérico
Referência
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho baseada em VOLUME
Genérico
Referência
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (1)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (2)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes (11)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Cálculo de Correlação
› Espectro da partícula X Espectro de Referência
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Classificação Química
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes
› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”
› Componente 2: Paracetamol (Acetaminofeno)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Identificação dos componentes
› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”
› Componentes 1 e 11: diferentes formas de sucrose
Em uma amostra complexa, já se sabe que é possível conhecer a......
...COMPOSIÇÃO DE CADA COMPONENTE Agora só falta saber: Tamanho e morfologia de uma população específica (Ativo ou Excipientes)
...COM O USO DO SOFTWARE É POSSÍVEL
SABER: Tamanho, morfologia de uma população específica (Ativo ou Excipientes)
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 2: Paracetamol
Referência
Genérico
AMOSTRA MORPHOLOGI G3-ID
D [0.1] (µm) D [0.5] (µm) D [0.9] (µm)
Referência 57,8 112,8 231,6
Genérico 68,0 183,3 444,2
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Morfologia: Correlação Componente 7 vs Elongação
Escatergrama
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7:
› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa
› Distribuição de tamanho de cada componente individual
› Componente 7
Aspartame!!!
Resultado de um Busca Avançada de Espectros para o componente 7 usando a Base online
Thermo Scientific ‘ftirsearch.com.’
› Indústria Farmacêutica
› Produtos de inalação de pó seco
› Identificação de diferentes lotes
› Diferenciação de produtos farmacêuticos genéricos
› Comportamento no processo ou moagem
› Uniformidade das partículas após micronização
› Detecção e enumeração de contaminantes em filtros
› Medicamentos inalatórios / injetáveis / aviação ou
Indústria "Metal Injection Molding (MIM)"
› Caracterização de pólen (doenças alérgicas)
› Qualidade de impressão dos toners e pastas de solda
APLICAÇÕES
› CONSIDERAÇÕES FINAIS
› Único instrumento
› Combinação da Análise Automatizada + Raman
› Identificação de cada componente na mistura
› Tamanho, Forma, Identificação Química
› Comparação entre diferentes substâncias
› Não é limitada à área farmacêutica
› Aplicável a outras amostras que possuam espectro
Raman
É a peça que faltava.
Principais Referências
Reverse engineering pharmaceutical formulation using the Morphologi G3-ID.
MRK1937-01
Generic versus Innovator an In-Vitro Bioequivalence Study with the G3-ID.
MRK1763-01
Component specific particle characterization of active component in a topical
cream product. MRK1779-01
Food and Drug Administration. Generic Drugs: Questions and Answers, FDA,
August 2011, http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers
/questionsanswer
ISO 4407:2002. Hydraulic fluid power -- Fluid contamination -- Determination of
particulate contamination by the counting method using an optical microscope
Muito obrigada!
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› Apresentadora: Geisi Rojas Barreto
Email: [email protected]
Telefone: +55 (21) 98255-9113
Para mais informações, visite:
www.malvern.com/br