Carcinogênese eCarcinogênese eBases Moleculares do Bases Moleculares do

TratamentoTratamento

CARLOS FREDERICO PINTOInstituto de Oncologia do ValeHospital Regional do Vale do Paraíba

Palavras Chave:Palavras Chave:

Oncogênese: Oncogênese: Patogenese da neoplasia Patogenese da neoplasia

CarcinogêneseCarcinogênese: Patogenese do câncer: Patogenese do câncer

Carcinógeno - Carcinógeno - agente causador de câncer.agente causador de câncer.

Mutágeno – Mutágeno – agente causador de mutação.agente causador de mutação.

OncogenesOncogenes – genes que causam câncer – genes que causam câncer

p-oncp-onc, , v-oncv-onc, , c-oncc-onc – Proto/viral/cell – – Proto/viral/cell – nomenclatura de oncogenes.nomenclatura de oncogenes.

O ciclo celular é controlado por O ciclo celular é controlado por genesgenes

Genes controlam a divisão celular através Genes controlam a divisão celular através de citoquinas.de citoquinas.

Base Molecular CarcinogeneseBase Molecular Carcinogenese

Genes controlam a divisão celular através Genes controlam a divisão celular através de citoquinas.de citoquinas.

Quatro classes de genes reguladores.Quatro classes de genes reguladores.1.1. PromotoresPromotores – Proto-oncogenes – Proto-oncogenes

2.2. InibidoresInibidores – Cancer-suppressor genes – p53 – Cancer-suppressor genes – p53

3.3. Genes que regulam a ApoptoseGenes que regulam a Apoptose..

4.4. Genes de reparo do DNA.Genes de reparo do DNA.

O centro da carcinogenese é o O centro da carcinogenese é o DANO GENÉTICO NÃO LETALDANO GENÉTICO NÃO LETAL

Perda ou lesão de genes supressores;Perda ou lesão de genes supressores;

Duplicação de genes promotores;Duplicação de genes promotores;

Perda ou lesão de genes apoptóticosPerda ou lesão de genes apoptóticos

Perda ou lesão de genes de reparo do Perda ou lesão de genes de reparo do DNADNA

Carcinogenese – Visão Carcinogenese – Visão GeralGeral

Hipóteses da origem das Hipóteses da origem das neoplasiasneoplasias

1.1. Oncogenes e Genes Supressores Oncogenes e Genes Supressores TumoraisTumorais

2.2. Oncogenese ViralOncogenese Viral

3.3. Oncogenese Epigenética Oncogenese Epigenética

4.4. Falha da vigilância Imunológica Falha da vigilância Imunológica

Causas de NeoplasiaCausas de Neoplasia

Ambientais: (Carcinogenos)Ambientais: (Carcinogenos)Químicos Químicos Virais Virais Radiação Radiação

Causas Hereditárias – defeitos Causas Hereditárias – defeitos genéticos.genéticos.Combinação – mais comumCombinação – mais comumDefeitos obscurosDefeitos obscuros

Carcinogenese:Carcinogenese:

Carcinogênese Química:Carcinogênese Química:

Iniciação Iniciação – Lesão do DNA por Lesão do DNA por

BenzopirenoBenzopireno

PromoçãoPromoção – Lesão Histológica – ex. Lesão Histológica – ex.

Turpentina (co-carcinógeno)Turpentina (co-carcinógeno)

Transformação Maligna:Transformação Maligna:– Tumor visível – lesão Tumor visível – lesão

subsequente do DNA.subsequente do DNA.

Exposição e Metabilismo de Agentes Carcinógenos

Carcinogênese Química:Carcinogênese Química:

Carcinógeno direto:Carcinógeno direto:– Agentes Alquilantes : CiclofosfamidaAgentes Alquilantes : Ciclofosfamida

Pro-carcinogenos (ativação necessária)Pro-carcinogenos (ativação necessária)– hidrocarbonetos Policiclicos – Benzopirenohidrocarbonetos Policiclicos – Benzopireno– Aminas Aromaticas - BenzidinaAminas Aromaticas - Benzidina– Produtos Naturais : AflotoxinaProdutos Naturais : Aflotoxina– Outros: cloreto de vinila, turpentine etc.Outros: cloreto de vinila, turpentine etc.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

1900

1905

1910

1915

1920

1925

1930

1935

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

Year

Per

Cap

ita C

igar

ette

Con

sum

ptio

n

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Age

-Adj

uste

d Lu

ng C

ance

r D

eath

R

ates

*

Tobacco Use in the US, 1900-2000Tobacco Use in the US, 1900-2000

*Age-adjusted to 2000 US standard population. Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-2000, US Mortality Volumes, 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. Cigarette consumption: US Department of Agriculture, 1900-2000.

Per capita cigarette consumption

Male lung cancer death rate

Female lung cancer death rate

©2004, American Cancer Society, Inc.

Oncogenese Viral:Oncogenese Viral:

Inserção de ácidos nucleicos virais Inserção de ácidos nucleicos virais mutaçãomutaçãoAlterações em Oncogenes, genes Alterações em Oncogenes, genes supressores e genes reguladores de supressores e genes reguladores de reparo de DNA resultando numa regulação reparo de DNA resultando numa regulação anormal da divisão celular anormal da divisão celular Carcinogenese.Carcinogenese.Prêmio Nobel – Varmus e Bishop Prêmio Nobel – Varmus e Bishop – v-fes, v-sis v-fes, v-sis proto-oncogenes. proto-oncogenes.– v-sis v-sis sis sis PDGF PDGF Tumores cerebrais. Tumores cerebrais.

Oncogenese Viral :Oncogenese Viral :

Human Papilloma VirusHuman Papilloma Virus – Neoplasia Cervical – warts, papilloma, ca cxNeoplasia Cervical – warts, papilloma, ca cx

Epstein-Barr virusEpstein-Barr virus – Linfoma de Burkitt, Carcinoma de Linfoma de Burkitt, Carcinoma de

Nasofaringe.Nasofaringe.

Virus da hepatite B & CVirus da hepatite B & C– Carcinoma Hepatocelular.Carcinoma Hepatocelular.

Vírus e câncerVírus e câncer

O câncer de colo uterino sempre foi O câncer de colo uterino sempre foi reconhecido como doença sexualmente reconhecido como doença sexualmente transmitida.transmitida.

1976 -> DNA de HPV em 90% dos casos.1976 -> DNA de HPV em 90% dos casos.

Muitas mulheres HPV + nunca Muitas mulheres HPV + nunca desenvolvem carcinoma, sugerindo a desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias.desenvolvimento das neoplasias.

Funções protéicas codificadas Funções protéicas codificadas pelos HPV de alto risco - HPV pelos HPV de alto risco - HPV

16 1816 18Proteínas iniciaisProteínas iniciais

E1E1 Controle da replicaçãoControle da replicação

E2E2 Controle da replicaçãoControle da replicação

E5E5 Transformação de receptores celularesTransformação de receptores celulares

E6E6 ImortalizaçãoImortalização

E7E7 ImortalizaçãoImortalização

Proteínas tardiasProteínas tardias

E4E4 Ruptura do citoesqueleto de queratinaRuptura do citoesqueleto de queratina

L1-2L1-2 EstruturalEstrutural

Proteínas do HPV - E6 Proteínas do HPV - E6

HPV E6 se fixa e degrada o produto HPV E6 se fixa e degrada o produto protéico protéico do p53, livrando a célula da regulação do p53, livrando a célula da regulação negativa do p53:negativa do p53:– o complexo protéico p53-E6-E6AP é capaz de o complexo protéico p53-E6-E6AP é capaz de

interromper o bloqueio do p53 em células em interromper o bloqueio do p53 em células em G1e a indução apoptótica do p53.G1e a indução apoptótica do p53.

– Estudos em pacientes com neoplasias HPV + Estudos em pacientes com neoplasias HPV + mostram que essas neoplasias raramente mostram que essas neoplasias raramente contém p53 mutado.contém p53 mutado.

Proteínas do HPV - E7Proteínas do HPV - E7

a) G1a) G1 S S G2/MG2/M

b) G1b) G1 SS G2/MG2/M

Rb Rb

Rb

P

E2F

E2F

Transcricão

P

RbP

Rb

PRb

P

P

PP

E2F

E2F

E7

Transcricão Transcricão

E7 E7

Proteínas do HPV - E6 e E7Proteínas do HPV - E6 e E7

Rb

PP

P

E7E2F

p53

p21 CICLINACDK

mdm2

fosforilação

Transcrição do DNA lesado

LIBERA

INIBEE6

INIBE

DNA C/ LESÃO

ATIVA

degrada

Carcinogenese por Radiação :Carcinogenese por Radiação :Radiação Ionizante Radiação Ionizante disjunção disjunção fusão fusão randomica randomica mutação. mutação.

Exposição ao Raio X– LeucemiaExposição ao Raio X– LeucemiaExposição a Radio-isotopes –carcinoma de Exposição a Radio-isotopes –carcinoma de tireóidetireóideExplosão Atomica – Câncer de pele, LeucemiaExplosão Atomica – Câncer de pele, Leucemia

Mutações

Neoplasia

Causas Hereditárias :Causas Hereditárias :

Por herança de genes anormais.Por herança de genes anormais.

FAP – gene C5, polipose FAP – gene C5, polipose Adenocarcinoma de colonAdenocarcinoma de colon

Retinoblastoma Retinoblastoma Rb gene – (C13) Rb gene – (C13)

Neuroblastoma Neuroblastoma (C17) (C17)

Trissomia 21 – síndrome de Down Trissomia 21 – síndrome de Down Leucemias em crianças.Leucemias em crianças.

Hipótese EpigenéticaHipótese Epigenética

Mudanças na regulação da Mudanças na regulação da expressão gênica e NÃO no aparato expressão gênica e NÃO no aparato genéticogenéticoPadrão de expressão gênica Padrão de expressão gênica responsável pela diferenciação responsável pela diferenciação tecidual (ex. mecanismos tecidual (ex. mecanismos epigeneticos) são tidos como epigeneticos) são tidos como hereditárioshereditários

Ativação deOcogenes

Base Molecular da Neoplasia:Base Molecular da Neoplasia:

Proto-oncogeneProto-oncogene

OncogeneOncogene

VirusVirus

OutrosOutros

Herança

Herança

Radiação

Radiação

Químico

s

Químicos

Processo Multi-stepProcesso Multi-step

Iniciação e progressão tumor resultam de Iniciação e progressão tumor resultam de uma acumulação progressiva de uma acumulação progressiva de mutações no DNA. mutações no DNA. Diversas características das neoplasias Diversas características das neoplasias malignas são resultados de diferentes malignas são resultados de diferentes defeitos genéticos. defeitos genéticos. Etapas iniciais reversíveis (ex. displasia), Etapas iniciais reversíveis (ex. displasia), terminam em transformação irreversível e terminam em transformação irreversível e malígna. malígna. “Hit & Run”“Hit & Run”

Teoria Multi-stepTeoria Multi-step

Estágio de Estágio de IniciaçãoIniciação

Estágio Estágio LatenteLatente

Estágio de Estágio de PromoçãoPromoção

Estágio de transformação Estágio de transformação MalignaMaligna

Pato

gêne

se

Pato

gêne

se Fatores ambientais adquiridosquímicos ,radiativos ,virais

Mudanças no genoma de células somáticas

Ativação dos oncogenes promotores

de crescimento

Inativação dos genesSupressores tumorais

Expressão de todos os produtos gênicos alterados E perda dos produtos gênicos normais

NEOPLASIA MALIGNA

Fatores Geneticos

Gene p53Gene p53p53 “sente” a lesão do DNA; induz “arresto em p53 “sente” a lesão do DNA; induz “arresto em G1” e induz reparo de DNA. G1” e induz reparo de DNA. Células com DNA irreparável são dirigidas a Células com DNA irreparável são dirigidas a apoptose pelo p53.apoptose pelo p53.P53 é o “guardião” do genoma.P53 é o “guardião” do genoma.Sua perda homozigótica leva a acúmulo de DNA Sua perda homozigótica leva a acúmulo de DNA “lesado” que pode resultar em malignidade“lesado” que pode resultar em malignidadePerda homozigótica do p53 é vista em Perda homozigótica do p53 é vista em virtualmente todos os tipos de cancer. virtualmente todos os tipos de cancer. Mais da metade das células humanas malignas Mais da metade das células humanas malignas exibem perda do p53 através de testes exibem perda do p53 através de testes específicos.específicos.

Diferenças entre Células Diferenças entre Células Normais e CancerosasNormais e Cancerosas

CÉLULAS CANCEROSAS CÉLULAS NORMAIS

• Perda da inibição de contato

• Maior secreção de GFs

• Maior expressão de oncogenes

• Perda de genes supressores

tumorais

• Expressão de oncogenes rara

• Secreção de GFs

intermitente ou

coordenada• Presença de genes

supressores tumorais

MitosesFrequente

s

Núcleo

Vaso sanguíneo

Células anormais

CélulaNormal

Poucasmitose

s

Resumo Resumo Lesão do DNA – perda de controle sobre a divisão Lesão do DNA – perda de controle sobre a divisão celular.celular.

Radiação, agentes químicos e infecciosos são Radiação, agentes químicos e infecciosos são causas conhecidas de cancer.causas conhecidas de cancer.

O Cancer evolui de forma sequencial adquirindo O Cancer evolui de forma sequencial adquirindo diferentes lesões no DNA.diferentes lesões no DNA.

Initiação, Latência, Promoção e Transformação Initiação, Latência, Promoção e Transformação MAligna são estágios reconhecidos de carcinogêneseMAligna são estágios reconhecidos de carcinogênese

Cada característica de malignidade depende de uma Cada característica de malignidade depende de uma característica única do DNA mutado.característica única do DNA mutado.

TRATAMENTO SISTÊMICOTRATAMENTO SISTÊMICODO CÂNCERDO CÂNCER

Princípios do Tratamento:Princípios do Tratamento:

CirurgiaCirurgia

Quimioterapia Quimioterapia

RadioterapiaRadioterapia

ImunoterapiaImunoterapia

Agentes anti-sensoAgentes anti-senso

Hormônios Hormônios

Fontes de lesão e consequente Instabilidade do DNA

Endógenos depurinação,

depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação

Exógenos: físicos Radiação ionizante Ultravioleta

Exógenos: biológicos Vírus(hepatite B,C,

HPV) Bacterias( H. pylori) Parasitas(schistosom

a)

Exógenos: químicos Hidrocarbonetos

policíclicos Compostos nitrosos Micotoxinas Mutágenos

alimentares Aminas aromáticas Pesticidas Aditivos alimentares Constituentes

alimentares Quimioterapia do

câncer

Crescimento TumoralCrescimento Tumoral

Modelo de Modelo de Crescimento de Crescimento de GompertzGompertz

Modelo matemático de Modelo matemático de expectativa de vida em expectativa de vida em populações de insetos populações de insetos

•Insustentabilidade de Insustentabilidade de crescimento por crescimento por instabilidade excessiva?instabilidade excessiva?

morte

Detecção clínica

Tempo

Núm

ero

de c

élul

as

109

1012

Tempo de duplicação de implante de Tempo de duplicação de implante de células neoplásicas em cobaiascélulas neoplásicas em cobaias

Curva de Crescimento Celular em Curva de Crescimento Celular em Leucemia Leucemia vsvs Feto Humano Feto Humano

Error Threshold in Cancer Error Threshold in Cancer

Patamar de sustentabilidade em populações Patamar de sustentabilidade em populações celularescelulares•Resistência a inibição do crescimentoResistência a inibição do crescimento•Evasão da apoptoseEvasão da apoptose•ImortalizaçãoImortalização•Estímulo mitogênico independenteEstímulo mitogênico independente•AngiogêneseAngiogênese•Invasão e metástaseInvasão e metástase

Alvos Moleculares – ciclo celularAlvos Moleculares – ciclo celular

Mecanismo de ação de alguns Mecanismo de ação de alguns quimioterápicosquimioterápicos

Microtubule superstabilization Taxoids

Topoisomerase I inhibitor Camptothecins

Microtubule destabilizer Vinca-alkaloids

Dihydrofolate reductase inhibitor Antifolates

DNA intercalator Anthrapyrazoles

“Differentiator” Retinoids

Depletes glutathione “Resistance reversal”

Inhibits alkytransferase “Resistance reversal”

Inhibits P-glycoprotein “Resistance reversal”

Mechanisms of ActionMechanisms of Action ClassClass

Efetividade da combinação Efetividade da combinação depende de:depende de:

Prevenção de resistencia clonalPrevenção de resistencia clonal

Ação simultânea em células em Ação simultânea em células em proliferação e repousoproliferação e repouso

Sinergia bioquímicaSinergia bioquímica

Biodisponibilidade Biodisponibilidade

Efeito antídotoEfeito antídoto

Skipper-Schabel-Wilcox ModelSkipper-Schabel-Wilcox Model Modelo Modelo log-Kill: log-Kill: mortalidade “logarítmica” mortalidade “logarítmica” – baseado em observações experimentais sobre os baseado em observações experimentais sobre os

padrões proliferativos dos tumores sob condições padrões proliferativos dos tumores sob condições “homogêneas”.“homogêneas”.

– Uma certa dose de droga X reduz de 10Uma certa dose de droga X reduz de 1099 células células para 10para 1077, essa mesma dose irá reduzir de 10, essa mesma dose irá reduzir de 1066 para para 101044 ou de ou de 101022 para 1 célula. para 1 célula.

(exemplo de 2 log-kill)(exemplo de 2 log-kill)

Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria

Bactérias nunca expostas a bacteriófagos Bactérias nunca expostas a bacteriófagos desenvolvem mutações espontâneas que desenvolvem mutações espontâneas que

as tornam resistentes, de maneira as tornam resistentes, de maneira aleatória. Se pequenos clones mutantes se aleatória. Se pequenos clones mutantes se

desenvolvem, acabam por se tornar desenvolvem, acabam por se tornar maioria quando a cultura é exposta ao maioria quando a cultura é exposta ao

bacteriófago (vírus).bacteriófago (vírus).1943.1943.

Mutações em sucessivas gerações

Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria O fracasso da quimioterapia se dá basicamente O fracasso da quimioterapia se dá basicamente

pela presença de células bioquimicamente pela presença de células bioquimicamente resistentes aos agentes citotóxicos.resistentes aos agentes citotóxicos.

Se a resistência é adquirida em função da Se a resistência é adquirida em função da proliferação tumoral (e subsequentes mutações), proliferação tumoral (e subsequentes mutações), o tratamento só será eficaz se for iniciado quando o tratamento só será eficaz se for iniciado quando o tumor for pequeno o bastante para não ter o tumor for pequeno o bastante para não ter sofrido ainda as tais mutações “letais”.sofrido ainda as tais mutações “letais”.

Conceito de Delbruck-LuriaConceito de Delbruck-Luria

– Portanto mesmo antes de exposto ao agente, Portanto mesmo antes de exposto ao agente, o tumor poderá já ser resistente à droga em o tumor poderá já ser resistente à droga em questão.questão.

– O conceito básico de combinação de drogas, O conceito básico de combinação de drogas, surgido na década de 50, é tido como a única surgido na década de 50, é tido como a única forma possível de erradicação de células forma possível de erradicação de células cancerosas e é até hoje um princípio cancerosas e é até hoje um princípio fundamental da oncologia clínica.fundamental da oncologia clínica.

Modelo de Norton-SimonModelo de Norton-Simon A regressão de um tumor de A regressão de um tumor de

crescimento gompertizano é regressão crescimento gompertizano é regressão gompertiziana, não exponencial.gompertiziana, não exponencial.

O modelo Norton-Simon sugere que a melhor forma de O modelo Norton-Simon sugere que a melhor forma de eliminar populações heterogêneas de células é eliminar eliminar populações heterogêneas de células é eliminar as de crescimento acelerado primeiro (e as de crescimento acelerado primeiro (e numericamente dominantes), e então a terapia deverá numericamente dominantes), e então a terapia deverá ser dirigida para as células de crescimento mais lento ser dirigida para as células de crescimento mais lento (numericamente inferior) e mais resistentes.(numericamente inferior) e mais resistentes.

Norton, Simon. Can Treat Rev 1975.

F-up

A 60 mg/m2C 600 mg/m2

P 175 mg/m2 (3 h)

Modelo de Norton-SimonModelo de Norton-Simon

CRESCIMENTO

RÁPIDO

CRESCIMENTO

LENTO

tempo

F-up

CALGB 9344 / Intergroup 0148n = 3121

A: 60 = 75 = 90 mg/m2

P 175 mg/m2 (3 h)

RR: Recid: 17%

RR: Morte 18%

Henderson et al. JCO 2003

Tam em RE (+)Após QT

C: 600 mg/m2

Objetivos terapêuticosObjetivos terapêuticos

CuraCuraSobrevida livre de doença Sobrevida livre de doença Tempo de sobrevidaTempo de sobrevidaMelhor resultado funcional Melhor resultado funcional Prevenção da recidiva localPrevenção da recidiva localPaliação dos sintomasPaliação dos sintomas

Após 5 anos...Após 5 anos...

65 % dos adultos estarão vivos65 % dos adultos estarão vivos79% das crianças estarão vivas79% das crianças estarão vivas– Nelas 1/4 das mortes futuras estarão Nelas 1/4 das mortes futuras estarão

realcionadas à sequelas e toxicidades tardiasrealcionadas à sequelas e toxicidades tardias

Hoje são mais de 10 milhões de Hoje são mais de 10 milhões de americanos.... 3,5% da população...americanos.... 3,5% da população...

e NO BRASIL ?e NO BRASIL ?

Custo tardio para os sobreviventes:Custo tardio para os sobreviventes:

FuncionalFuncional: : – fadiga, linfedema;fadiga, linfedema;

ComorbidadesComorbidades: : – osteoporose, diabetes, s. metabólica; osteoporose, diabetes, s. metabólica;

Órgão específicoÓrgão específico: : – cardíaco, cognitivo;cardíaco, cognitivo;

Segunda neoplasiaSegunda neoplasia: : – leucemias, câncer de tireóide. leucemias, câncer de tireóide.

O sucesso...O sucesso...

Detecção precoceDetecção precoce

Novas drogas e novos tratamentosNovas drogas e novos tratamentos

Terapias combinadasTerapias combinadas

Terapia adjuvante ou manutenção Terapia adjuvante ou manutenção

prolongadasprolongadas

Prevenção de segunda neoplasiaPrevenção de segunda neoplasia

E9487 - Sobrevida por número de E9487 - Sobrevida por número de fatores de risco em mieloma múltiplofatores de risco em mieloma múltiplo

Quimioterapia adjuvanteQuimioterapia adjuvante

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Paciente típica....Paciente típica....

Paciente com vida ativa, 56 anos, sem Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúdeproblemas de saúde

Diagnóstico de câncer de mama:Diagnóstico de câncer de mama:– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2– axila com 1+/14 linfonodos;axila com 1+/14 linfonodos;– Receptor de estrógenos +Receptor de estrógenos +– HER2 negativoHER2 negativo

PP II CC OOPaciente ou Paciente ou ProblemaProblema

IntervençãoIntervenção ComparaçãoComparação Outcome Outcome (resultado)(resultado)

Descrever um Descrever um grupo de grupo de pacientes pacientes “similares”“similares”

Qual a principal Qual a principal intervenção que intervenção que estou estou considerando?considerando?

Qual a principal Qual a principal alternativa para alternativa para comparar com a comparar com a Intervenção Intervenção proposta?proposta?

O que eu quero O que eu quero verificar? O que verificar? O que a intervenção a intervenção pode causar?pode causar?

““Em pacientes Em pacientes com câncer de com câncer de mama inicial...”mama inicial...”

““...o tratamento ...o tratamento sistêmico sistêmico adjuvante...”adjuvante...”

““...quando ...quando comparado ao comparado ao tratamento tratamento cirúrgico cirúrgico exclusivo...”exclusivo...”

““... Aumenta a ... Aumenta a curabilidade do curabilidade do câncer de câncer de mama?”mama?”

Paciente típica, 56 anosPaciente típica, 56 anos

Quimioterapia adjuvante em mamaQuimioterapia adjuvante em mamaMeta Análise de QuimioterapiaMeta Análise de Quimioterapia

Adapted from Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1992.

NodeNodenegativenegative

00 55 1010 yearsyears

100100

9090

8080

7070

6060

5050

4040

00

Relapse-free survival (%)Relapse-free survival (%)TreatedTreatedControlControl

61.561.5

54.554.5

NodeNodepositivepositive

38.538.5

29.829.8

NodeNodenegativenegative

00 55 1010 yearsyears

100100

9090

8080

7070

6060

5050

4040

00

Overall survival (%)Overall survival (%)TreatedTreatedControlControl

67.267.263.263.2

NodeNodepositivepositive

46.646.6

39.839.8

PP II CC OOPaciente ou Paciente ou ProblemaProblema

IntervençãoIntervenção ComparaçãoComparação Outcome Outcome (resultado)(resultado)

Descrever um Descrever um grupo de grupo de pacientes pacientes “similares”“similares”

Qual a principal Qual a principal intervenção que intervenção que estou estou considerando?considerando?

Qual a principal Qual a principal alternativa para alternativa para comparar com a comparar com a Intervenção Intervenção proposta?proposta?

O que eu quero O que eu quero verificar? O que verificar? O que a intervenção a intervenção pode causar?pode causar?

““Em pacientes Em pacientes com câncer de com câncer de mama inicial...”mama inicial...”

““...o tratamento ...o tratamento adjuvante com adjuvante com quimioterapia quimioterapia com DC...”com DC...”

““...quando ...quando comparado ao comparado ao tratamento com tratamento com AC...”AC...”

““... Aumenta a ... Aumenta a curabilidade do curabilidade do câncer de câncer de mama?”mama?”

AC x DC AdjuvanteAC x DC Adjuvante

Continuum de Tratamento no Câncer de MamaJones, JCO, 2009.

PP II CC OOPaciente ou Paciente ou ProblemaProblema

IntervençãoIntervenção ComparaçãoComparação Outcome Outcome (resultado)(resultado)

Descrever um Descrever um grupo de grupo de pacientes pacientes “similares”“similares”

Qual a principal Qual a principal intervenção que intervenção que estou estou considerando?considerando?

Qual a principal Qual a principal alternativa para alternativa para comparar com a comparar com a Intervenção Intervenção proposta?proposta?

O que eu quero O que eu quero verificar? O que verificar? O que a intervenção a intervenção pode causar?pode causar?

““Em pacientes Em pacientes com câncer de com câncer de mama mama metastático metastático Her-2 +...”Her-2 +...”

““...o tratamento ...o tratamento sistêmico com sistêmico com trastuzumab...”trastuzumab...”

““...quando ...quando comparado ao comparado ao tratamento tratamento usual...”usual...”

““... Aumenta a ... Aumenta a sobrevida do sobrevida do câncer de mama câncer de mama metastático?”metastático?”

25 meses mediana

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

PP II CC OOPaciente ou Paciente ou ProblemaProblema

IntervençãoIntervenção ComparaçãoComparação Outcome Outcome (resultado)(resultado)

Descrever um Descrever um grupo de grupo de pacientes pacientes “similares”“similares”

Qual a principal Qual a principal intervenção que intervenção que estou estou considerando?considerando?

Qual a principal Qual a principal alternativa para alternativa para comparar com a comparar com a Intervenção Intervenção proposta?proposta?

O que eu quero O que eu quero verificar? O que verificar? O que a intervenção a intervenção pode causar?pode causar?

““Em pacientes Em pacientes com câncer de com câncer de mama mama metastático metastático Her-2 +...”Her-2 +...”

““...o tratamento ...o tratamento sistêmico de sistêmico de segunda linha segunda linha com lapatinib...”com lapatinib...”

““...quando ...quando comparado ao comparado ao tratamento tratamento usual...”usual...”

““... Aumenta a ... Aumenta a sobrevida do sobrevida do câncer de mama câncer de mama metastático em metastático em progressão?”progressão?”

8 meses mediana

Continuum de Tratamento no Câncer de Mama

Expressão gênica identificada por subtipos do câncer de mama

Perou et al. Nature 2000;406:747-52.

Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico

Amsterdam Predictor de 70-genes

Evolução baseadaNa expressão genética

Genes

N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002

Van’t Veer, Nature 2002

Aplicada abase de datoscom evolução conhecida

Câncer de MamaCâncer de Mama