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D I R E T R I Z E S D E

CÂNCER DE PRÓSTATA

Rio de Janeiro2011

Diretrizes de Cancêr de Próstata/ Marco F. Dall’Oglio (Coord.); Ale xandre Crippo. Eliney Ferreira Faria, Gustavo Fraqnco Cavalhal, et al. Rio de Janeiro: SBU - Sociedade Brasileira de Urologia, 2011. 92p.; 18x25cm.

1- Neoplasias da Próstata. I. Dall’Oglio, Marco F. II. Crippo, Ale-xandre. III. Faria, Eliney Ferreira. IV. Carvalhal, Gustavi Franco.

CDD 616.65

Coordenador

Marcos Francisco Dall’Oglio

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Ins-tituto do Câncer do Estado de São Paulo e da Divisão de Clínica Urológica do Hospital das Clínicas - HCFMUSP

Alexandre CrippaDoutorado em Medicina (Urologia) pela Universidade Federal de São Paulo. Uro--Oncologista da divisão de Urologia do HC--FMUSP E ICESP.

Eliney Ferreira FariaDoutorado em Oncologia- USP / São Paulo. Chefe do Departamento de Uro-oncologia do Hospital de Câncer de Barretos.

Gustavo Franco CarvalhalDoutorado em Urologia pela Universida-de de São Paulo. Fellow em Uro-oncologia pela Washington University School of Me-dicine.

José Cosisfran Milfont Membro do departamento de Urologia da SBU, Professor de pós-graduação da PUC – RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio de Janeiro.

José Pontes JrDoutorado em Urologia pela Universidade de São Paulo. Uro-Oncologista da divisão de Urologia do HC-FMUSP E ICESP.

Katia Ramos Moreira LeiteProfessora Livre Docente do Departamen-to de Cirurgia, Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Chefe do Laboratório de Investi-gação Médica da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da USP - LIM55.

MeMbros partiCipantes

Leonardo Oliveira ReisProfessor Assistente, Mestre e Doutor da Divisão de Urologia Oncológica da Fa-culdade de Ciências Médias da Universi-dade de Campinas (Unicamp), SP.

Lúcio Flávio Gonzaga Silva Professor adjunto do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará. Professor do Programa de Pós--graduação de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará e de Oncologia Cirúr-gica da Escola Cearense de Oncologia do Instituto do Câncer do Ceará.

Milton BergerChefe do Serviço de Urologia do Hospi-tal das Clínicas de Porto Alegre, Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Chefe do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Renato Prado CostaMédico Urologista e Chefe do Serviço da Fundação e Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP.

Thiago Fagundes NunesMembro do Departamento de Uro--Oncologia da Sociedade Brasileira de Urologia, Titular da Sociedade Brasileira de Urologia, Urologista do Hospital Vera Cruz, Campinas – SP.

Rastreamento do câncer de próstata 11

Indicações da biópsia de próstata 19

Patologia do câncer de próstata 25

Estadiamento do câncer de próstata 33

Tratamento do Câncer de Próstata Localizado 41

Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia) Incontinência Urinária e Disfunção erétil 49

Cancer de prostata localmente avançado 57

Tratamento de resgate após cirurgia e radioterapia 63

Observação Vigilante 71

Tratamento do câncer de próstata metastático 75

Prevenção do câncer de próstata 85

suMário

desCrição da Metodologia

A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz Laser e Hi-perplasia Benigna da Próstata (HBP) foi realizada com a base de da-dos PubMed. A busca de recomendação de trabalhos clínicos utilizou os critérios do Centro de Medicina Baseada em Evidências de Oxford – Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de acordo com os temas interessados em diferentes combinações:

Palavras-chaves: câncer de próstata/patologia; disfunção erétil; câncer de próstata/radioterapia; braquiterapia; câncer de prós-tata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia; ressecção transuretral da próstata; biópsia; antígeno prostático específico; rastreamento

Grau de Recomendação:Foram utilizados os seguintes critérios: A – Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistênciaB – Estudos experimentais ou observacionais de menor consistênciaC – Relatos de casos (estudos não controlados). D – Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Objetivo Propor um documento atualizado sobre o câncer de próstata e suas implicações clínicas que proporcione aos urologistas, instituições de saúde e médicos em geral fácil acesso à informações científicas para tomada de decisões.

CONFLITO DE INTERESSE: não houve

11

IntroduçãoO uso disseminado do toque retal (TR)

e do antígeno prostático específico (PSA) ocasionou um aumento na incidência do câncer de próstata (CaP). Entretanto um dos maiores desafios com relação à sua detecção é a imprevisível história natural, que pode incluir desde tumores indolentes até outros extremamente agressivos, ge-rando controvérsias com relação a: como e quando diagnosticar e tratar os portadores de CaP1. Um estudo baseado em autópsias mostrou que aproximadamente, um em três homens após 50 anos tem evidência histológica de CaP, com até 80% destes tu-mores clinicamente insignificantes em grau e tamanho2 (NE 2C – GR B). Mesmo quando diagnosticado clinicamente, o CaP ainda é a neoplasia mais comum em homens (ex-cluindo o câncer de pele não-melanoma) correspondendo a mais de 217.000 casos novos esperados em 2010 nos Estados Uni-dos (EUA), significando 25% de todos os tumores malignos diagnosticados no sexo masculino, e mais de 32.000 indivíduos morrerão em decorrência da doença3. Em torno de 16% dos homens nascidos hoje nos EUA tem probabilidade de desenvolver

CaP no decorrer da vida, ou seja, aproxima-damente 1 em cada 6 terão esta neoplasia4.No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), espera-se mais de 52 mil ca-sos novos de CaP em 2010.1

O dever de informar e compartilhar a decisão de rastrear o CaP

Enquanto persistirem as dúvidas e con-trovérsias sobre o rastreamento de CaP, é ético envolver os homens na tomada desta decisão, informando-os sobre os aspectos básicos do rastreamento, riscos e poten-ciais benefícios. Devem ainda sentir-se confortáveis com sua opção de se rastrear ou não5 (NE 5 – GR D).

Aspectos emocionais do rastreamento do CaP

Avaliações gerais de ansiedade e “stress” têm sido descritas para o rastreamento de CaP, o que também poderia ser aplicado em qualquer outra doença. Após várias formas de avaliação (questionários, escalas, medi-das de cortisol, etc). Um estudo mostrou aumento de ansiedade/stress (aumento de cortisol) em homens rastreados6 (NE 2C – GR B), enquanto outros não associaram o

rastreaMento do CânCer de próstata

12

rastreamento à ansiedade7-10 (NE 2A – GR B). Nota-se que existem poucas evidências de que o rastreamento do CaP aumente significativamente os níveis de ansiedade em relação à população geral, no entanto, quando o PSA se torna elevado os níveis de ansiedade dos rastreados tornam-se mais elevados11.

Faixa etária para rastreamento do CaPA American Cancer Society recomenda

que homens recebam as informações sobre rastreamento e tomem a decisão de fazê-lo sempre que apresentarem uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos, iniciando a partir dos 50 anos12, exceto em homens da raça negra ou com parentes de primei-ro grau (pai ou irmão) diagnosticados com CaP, os quais deveriam começar aos 45 anos13 (NE 5 – GR D). A American Urologi-cal Association e a National Comprehensive Cancer Network indicam o início do rastre-amento a partir dos 40 anos de idade para homens motivados14,15 (NE 5 – GR D). Faria et al16(NE 2C – GR B) encontraram apenas 0,6% dos casos de CaP do estudo na faixa etária entre 45 e 49 anos.

Indivíduos da raça negra apresentam maior risco de desenvolverem câncer de próstata, tumores mais agressivos e mais precoces3,17 (NE 3B – GR B). Embora a maioria dos casos de câncer de próstata sejam esporádicos, a presença de neopla-sia familiar pode incorrer em doença mais agressiva e em um maior risco de morta-lidade, e alguns consensos levam isto em consideração18 (NE 5 – GR D).

Algumas entidades como U.S. Preventi-ve Task Force não recomendam o rastrea-mento após 75 anos19 (NE 5 – GR D). Quan-do não se faz rastreamento de CaP após 75 anos, reduz-se o número de “superdiag-nóstico” e “super tratamento”. Acima desta

idade, se o homem não tiver no mínimo 10 anos de expectativa de vida haveria baixo potencial de beneficio com o rastreamento (NE 5 – GR D)20.

O papel do toque retal (TR) O TR pode ser considerado desconfor-

tável e uma barreira pela população, mas ainda tem importância no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjeti-vo e com variabilidade interpessoal entre examinadores21. (NE 2C – GR B). Faria et al. mostraram na população brasileira, com mais de 17.500 homens rastreados, valor preditivo positivo (VPP) do TR de 21% em homens com PSA< 4,0ng/ml16. (NE 2C – GR B). Estes dados demonstram que apesar de haver dúvidas sobre o real papel do TR no rastreamento de CaP, este exame pode au-mentar a detecção de tumores em homens com PSA baixo.

Valor de corte do PSA O PSA não é “câncer-específico”, e pode

elevar-se em outras doenças da próstata como, por exemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB), prostatites, isquemia e in-farto prostáticos, etc22. Na faixa etária do rastreamento para CaP, em torno de 20% dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml23 (NE 3 – GR B).

Desde que o PSA emergiu como teste de rastreamento o valor abaixo de 4,0 ng/ml foi aceito como normal24. (NE 2B – GR B). O estabelecimento de valor de corte para o PSA significa a tentativa de garantir a maior acurácia diagnóstica25 .Entretanto, dados da literatura mostraram que tumo-res de alto grau podem ser encontrados em pacientes que fizeram biópsia de próstata mesmo com PSA < 4,0 ng/ml e que tumores diagnosticados com PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ml podem ser comparáveis aos detectados

13

com valor deste teste entre 4 e 10 ng/ml26, (NE 2A – GR B), o que levou à redução do valor de corte do PSA para 2,5 ng/ml em alguns guidelines principalmente para ho-mens mais jovens 15 abaixo de 60 anos27.(NE 2C – GR B). Alguns autores sugeriram pontos de corte mais baixos para indivídu-os da raça negra, mas tais condutas não fo-ram adotadas pela maioria dos consensos de especialidades28.

Em resumo, cabe ao médico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem in-dividualmente. A fim de manter o diagnós-tico de tumores agressivos sem aumentar demais o diagnóstico de tumores indolen-tes. Para melhorar a especificidade do PSA, pode-se utilizar alguns artifícios como: a velocidade e a densidade do PSA, e a rela-ção entre PSA livre e total (rPSAl/t).

Velocidade do PSA A cinética do PSA tem sido muito valori-

zada nos últimos anos para aumentar a es-pecificidade deste teste. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar associado ao alto risco de CaP em homens com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porém, valores da velocidade de elevação do PSA de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, prin-cipalmente em homens mais jovens29 (NE 2C – GR B).

Densidade do PSAA relação entre valor do PSA e o tamanho

da próstata também pode ser usada para melhorar a especificidade do teste. Gusta-fsson et al. observaram que o valor predi-tivo positivo (VPP) para densidade do PSA foi 14% e 22% quando este índice foi maior que 0,15 e 0,20, respectivamente30 (NE 2C – GR B). Por outro lado, Lujan et al. eviden-ciaram que quando um valor de corte para

a densidade de 0,15 foi considerado houve perda em torno de 30% dos casos de CaP, e não recomendam o uso deste parâmetro para rastreamento31 (NE 2C – GR B).

Relação PSA Livre/Total A relação percentual entre PSA livre e

PSA total (rPSAl/t), é geralmente menor em pacientes com CaP do que em pacien-tes com HPB e prostatite32. Dessa forma, a rPSAl/t pode ser aplicada para melhorar a especificidade do PSA. Aqueles homens com rPSAl/t ≤ 15% tem maior detecção de CaP em relação aqueles com valores > 15%, e com diferença estatisticamente sig-nificante32 (NE 2C – GR B). A utilização da rPSAl/t em níveis de PSA entre 4,0 e 10,0 ng/ml melhora significativamente a espe-cificidade do PSA em torno de 20% compa-rado com o uso somente do PSA total, e é um preditor independente para detecção de CaP na biópsia inicial33 (NE 2C – GR B) Faria et al mostraram que a percentagem de biópsias positivas para homens com PSA ≥ 4,0 ng/ml foi de 38,6% e 52,7%, para valores de rPSAl/t acima e abaixo de 15%, respectivamente16 (NE 2C – GR B).

Intervalo ideal para o rastreamento Apesar de existirem relatos de intervalo

anual ou bianual de rastreamento, o inter-valo ideal para realização do rastreamento não esta claro. Há evidencias de que ho-mens com PSA inicial muito baixo (ex. <1,0 ng/ml) raramente apresentarão indicação de biópsia prostática em dois ou quatro anos. No entanto, os tumores diagnostica-dos com aumento rápido de PSA costumam estar associados a uma maior taxa de mor-talidade e podem ter sua chance de cura comprometida em intervalos de seguimen-to mais longos34-35. A National Comprehensi-ve Cancer Network norte-americana sugere

14

que os indivíduos de descendência Afro--Americana, com história familiar de cân-cer de próstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ml devem seguir realizando PSA e toque re-tal anualmente36 (NE 5 – GR D).

A periodicidade do teste com PSA e toque retal é motivo de discussão, mas a maioria dos consensos sugere testes anuais após certa idade. No entanto, deve-se levar em consideração vários fatores de risco, como faixa etária, raça, história familiar, níveis iniciais de PSA, velocidade do PSA, entre outros fatores37 (NE 5 – GR D).

Outros marcadoresCom os avanços nas pesquisas em bio-

logia molecular nos últimos anos, houve um aumento no número de marcadores para potencializar o rastreamento para CaP. Existem muitos estudos analisando diferentes marcadores tanto séricos quan-to urinários38. Marcadores de DNA, RNA e proteínas coletados na urina (ex. PCA3) po-derão no futuro melhorar a acurácia de de-tecção do CaP evitando biópsias desneces-sárias e identificando melhor os candidatos ao tratamento curativo39.

Qual o impacto do rastreamento de CaP sobre mortalidade?

O estudo de Etzioni et al. verificou, atra-vés de modelo matemático observacional, o declínio na incidência de metástases à distância e a redução de mortalidade após início da “era do PSA”40.

Bartsch et al. notaram uma diminuição da mortalidade específica por CaP após rastreamento populacional baseado em PSA no estado austríaco do Tirol, com a política de disponibilidade sem custo des-te exame em comparação com outras re-giões da Áustria onde o rastreamento não era disponível41.

Para determinar a eficácia do rastrea-mento de CaP são necessárias evidências de grandes trabalhos randomizados e con-trolados e dentre estes os mais importan-tes na literatura são o estudo europeu (Eu-ropean Randomized Study of Screening for Prostate Cancer – ERSPC) e o estudo norte--americano (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening – PLCO). O re-sultado do ERSPC com seguimento médio de nove anos verificou redução relativa de 20% na mortalidade específica por CaP42, porém quando o mesmo estudo fez o ajuste por contaminação (homens que já tinham feito o PSA antes de entrar no estudo) e por homens que não atenderam a convo-cação, a estimativa da redução de mortali-dade aumentou para 31%43. O PLCO, com seguimento médio de 11,5 anos mostrou que apesar do aumentado de 22% no nú-mero de diagnósticos de CaP em relação ao grupo controle, não houve redução no índice de mortalidade câncer específica. Porém, várias críticas como a alta taxa de contaminação (44% para PSA e 53% para TR), o curto tempo de seguimento e o ní-vel mais elevado do valor de corte do PSA (4.0 ng/ml) em relação ao estudo europeu são pertinentes. A contaminação no estudo europeu foi variável nos diferentes países (de 6,7% a 36,7%), e teve índices menores que o estudo norte-americano44. Faria et al. mostraram que no Brasil, o perfil popula-cional dos homens que já haviam feito ras-treamento de CaP prévio em 6 estados foi em torno de 30%, mais aproximada aos ín-dices do estudo europeu16. Em longo prazo de seguimento, os resultados de mortalida-de deste estudo poderiam se assemelhar ao estudo realizado na Europa.

Apesar de o rastreamento proporcio-nar o aumento de diagnóstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidência

15

de metástase e melhorar as chances de cura, ainda não está claro o seu impacto na redução de sobrevida geral e sobrevi-da específica da doença45 (NE 1A – GR A), então aguardamos maior tempo de segui-mento dos estudos randomizados ainda em andamento.

Superdiagnóstico e Supertratamento O rastreamento de CaP proporciona

aumento no número casos diagnostica-dos em relação ao grupo controle, porém a mortalidade de grande parte destes ho-mens se deve a causas não oncológicas45. Alguns tumores descobertos pelo rastre-amento com baixo potencial de agressi-vidade são chamados de tumores indo-lentes ou insignificantes, mostrando-se como tumores de muito baixo volume

pelos critérios de Epstein46. A ocorrência de tumores insignificantes varia na litera-tura, de 9% a 25% dependendo da defini-ção e do estudo em questão. Por exemplo, incidências de 12% foram notadas pelo es-tudo da Washington University, 25% pelo de Baylor e 24% pela Johns Hopkins47. (NE 2A – GR B). Faria et al. encontraram uma incidência de 13,5% de tumores indolentes em rastreamento brasileiro16.

Embora a possibilidade de “super--diagnóstico” e “super-tratamento” seja real para qualquer doença descoberta através de rastreamento, cabe aos médi-cos, em especial aos urologistas a respon-sabilidade de aplicar os critérios de baixa agressividade em cada câncer detectado, a fim de categorizar e discutir com o pacien-te a melhor terapêutica.

Recomendações

É ético informar sobre os aspectos básicos do rastreamento: riscos e potenciais benefícios. NE 5 - GR D

É recomendada em homens com expectativa de vida mínima de 10 anos, iniciando aos 50 anos. Homens da raça negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmão) com CaP, devem começar aos 45 anos.

NE 2A - GR B

Acima de 75 anos, se o homem não tiver no mínimo 10 anos de expectativa de vida, haverá baixo potencial de beneficio com o rastreamento.

NE 5 - GR D

O toque retal ainda tem importância no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores.

NE 2C - GR B

A literatura aponta o valor de corte de PSA de 4,0 ng/ml. Porém, tumores de alto grau podem ser encontrados com PSA < 4,0 ng/ml. O corte do PSA pode ser reduzido para 2,5 ng/ml em homens abaixo de 60 anos. E cabe ao médico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente.

NE 2C - GR B

O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml/ano está associado ao risco de CaP, e valores da velocidade do PSA de 0,4 ng/ml/ano podem ser usados em homens mais jovens.

NE 2C - GR B

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NE 5 - GR D

Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnóstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidência de metástase e melhorar as chances de cura, ainda não está claro o seu impacto na redução de sobrevida geral e sobrevida específica da doença.

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19

Introdução O diagnóstico do câncer de próstata

(CaP) era feito inicialmente através da bi-ópsia de próstata realizada com agulha de Vim Silvermann digitalmente dirigida ao nódulo prostático. Com o advento do ul-trassom (US) e seu emprego transretal em 1981, os nódulos não palpáveis puderam ser biopsiados com agulhas apropriadas. Entretanto, o estudo propondo a biópsia com seis punções na linha para-sagital, sistemática, revolucionou a técnica de bi-ópsia para o diagnóstico do CaP. Esta téc-nica ficou conhecida como biópsia sextan-te1 (NE 4 – GR C). A necessidade de biópsia da próstata deve ser determinada baseada no nível do antígeno prostático específico (PSA) e/ou suspeita pelo toque retal. A ida-de biológica do paciente, comorbidades, história familiar e as consequências tera-pêuticas também devem ser consideradas na indicação da biópsia.

Toque Retal A maioria dos tumores da próstata são

localizados na zona periférica e podem ser detectados através do toque retal quando o volume tumoral é maior ou igual a 0.2 ml.

Um toque retal suspeito é indicação abso-luta para a biópsia. Em 18% dos pacientes o diagnóstico é feito somente com alteração ao toque2 (NE 1A – GR A). Além disso, o va-lor preditivo positivo de um toque retal sus-peito varia conforme o valor do PSA sendo 5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a 1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectiva-mente3 (NE 1B – GR A). Nódulo detectado através do US transretal (USTR) não deve ser considerado isoladamente como indi-cação de biópsia.

Antígeno prostático Específico – PSA As elevações nos níveis de PSA como

variável independente são o melhor predi-tor de câncer quando comparamos com o toque retal e o USTR 4 (NE 1A – GR A). Até 45% dos diagnósticos são feitos somente com alterações no PSA 2.

Existem diferentes kits comercialmente disponíveis para medir o PSA e existem di-ferenças entre eles e por isso é importante que sua calibragem seja conforme os pa-drões da OMS5 (NE 3A – GR B).

O PSA deve ser colhido de preferên-cia com 4 horas de jejum, na ausência de infecção do trato urinário e evitando na

indiCações da biópsia de próstata

20

véspera manipulações prostáticas. Quan-to maior o valor do PSA maior o risco de CaP como mostra a tabela abaixo6 (NE 2A – GR B):

Risco CaP em paciente com PSA < ou = 4.0 ng/ml

Nível do PSA (ng/ml) Risco de CaP (%) 0 a 0.5 6.6 0.6 a 1.0 10.1 1.1 a 2.0 17.0 2.1 a 3.0 23.9 3.1 a 4.0 26.9

Catalona et al. demonstraram que

com PSA entre 2.5 e 4.0, 50% dos indi-víduos progrediram com PSA > 4.0 em 4 anos e 1/3 destes apresentaram eleva-ção rápida do PSA e um tumor extenso. O valor exato para a realização de bióp-sia de próstata ainda não foi determina-do mas valores maiores que 2.5 ng/ml são usualmente empregados em indiví-duos abaixo de 60 anos7 (NE 2B – GR B).

Então, algumas modificações na ava-liação do PSA foram sugeridas com a in-tenção de melhorar a especificidade no diagnóstico precoce do CaP:

• relação PSA livre/total: foi usada para estratificar o risco de CaP quando PSA está entre 4 e 10 ng/ml mostrando que quanto menor esta relação, maior o ris-co de CaP. Estudo demonstrou CaP em 56% dos pacientes com relação < 0.10 e somente em 8% dos homens com rela-ção > 0.258 (NE 2A – GR B).

• velocidade do PSA total > 0.75 ng/ml (variação anual do nível sérico do PSA total de preferência colhido com o mes-mo kit). Quando o PSA está entre 2.5 e 4.0 ng/ml sua velocidade não deve

exceder 0.4 ng/ml/ano9 (NE 2B – GR B).• densidade do PSA (PSAd) > 0.15 sugere

CaP (cálculo dividindo o PSA pelo vo-lume prostático mensurado pelo ultra--som transretal)10 (NE 2A – GR B).

Portanto a decisão de realizar uma bi-ópsia de próstata deve ser inicialmente avaliada com base nos resultados do toque retal e PSA, mas deve também levar em conta múltiplos fatores, entre eles: relação PSA livre/total, idade, velocidade do PSA, densidade do PSA, história familiar, etnia, história de biópsia prévia e comorbidades11 (NE 5 – GR D).

Biópsia Próstata

Técnica da BiópsiaA biópsia guiada por US é o padrão-

-ouro e, embora a via transretal seja usada na maioria das vezes a via transperineal também pode ser utilizada. O índice de de-tecção são comparáveis12 (NE 1B – GR A). Além disso, o acesso perineal é muito útil em situações especiais como após amputa-ção do reto. O toque retal deve, idealmente, preceder o exame com US;

• Antibioticoterapia: apesar de existirem trabalhos demonstrando maior resis-tência bacteriana, a ciprofloxacina é ainda a droga de escolha (oral na dosa-gem de 500 mg a cada 12 horas, inician-do uma hora antes do procedimento e uso por 3 dias)13 (NE 1B – GR A).

• Preparo intestinal: foi utilizado siste-maticamente no passado, não é indis-pensável na atualidade14 (NE 3B – GR B).

• Anestesia: o bloqueio peri-prostático

21

guiado com USTR é muito utilizado e não há diferença se o bloqueio é apical ou basal15 (NE 1B – GR A). Instilação in-trarretal de anestésico local é bem infe-rior à infiltração peri-prostática e a utili-zação de sedação é também muito utili-zada e oferece conforto para o paciente e facilita a execução pelo médico16 (NE 1B – GR A).

• Número de fragmentos: um total de 12 fragmentos representativos de toda a glândula, incluindo sistematicamente as faces postero-laterais dividindo em 3 regiões (base, médio e ápice) e das áreas suspeitas quando estas identifi-cadas pelo toque ou USTR. Utilizando o nomograma de Viena (correlação com idade e volume prostático) o índice de detecção passou a 36.7% comparado com 22% na primeira biópsia no grupo controle17 (NE 3B – GR C).

• Complicações:

Complicações das biópsias de próstata18

Complicações % biópsiasHemospermia 37.4Hematúria 14.5Sangramento retal 2.2Prostatite / Epididimite 1.7Febre / Urosepse 1.1

Re-BiópsiaEmbora a maioria dos tumores seja de-

tectada na 1ª biópsia, 70 a 80% dos pacien-tes deixam dúvidas quando esta resulta negativa. Djavan et al. demonstraram que com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positivida-de da 1ª a 4ª biópsia vai decrescendo (22%, 10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3ª e 4ª

biópsias devem ser realizadas para casos selecionados devido sua baixa positivi-dade e maiores índices de complicações19 (NE 2B – GR B).

Não há consenso quanto ao exato nú-mero de fragmentos na re-biópsia, entre-tanto, mais da metade dos diagnósticos foi feita nos novos fragmentos, além das sextantes. A coleta de mais fragmentos (biópsia estendida ou de saturação), além de aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre a extensão extracapsular20 (NE 2B – GR B).

O momento ideal de uma re-biópsia é incerto e depende do resultado histológico da primeira biópsia e do nivel de suspeita de CaP (PSA bem alto ou em rápida eleva-ção, toque retal suspeito, história famíliar). Recomenda-se, preferencialmente, rea-lizar a nova biópsia após pelo menos seis semanas da anterior. Não há maior índice de complicações quando seguidas tais re-comendações21 (NE 2B – GR B).

• PIN: a neoplasia intra-epitelial prostá-tica (PIN) não deve ser mais conside-rada isoladamente como indicador de re-biópsia22 (NE 2B – GR B).

• ASAP: as alterações na biópsia com-patível com proliferação atípica de pe-quenos ácinos (ASAP) continuam a es-tar associado com risco maior de CaP (até 40% positividade na re-biópsia) e são indicativos de re-biópsia. Deve-se colher fragmentos principalmente da região anteriormente diagnosticada como ASAP22 (NE 2B – GR B).

• Ressonância Nuclear Magnética: se per-siste a suspeita clínica de CaP mesmo com biópsias negativas podemos utilizar da Ressonância Nuclear Magnética com

22

espectroscopia para tentar identificar áreas suspeitas com sensibilidade de 86% e especificidade de 94% para identificar focos de câncer > 0.5 ml23 (NE 2C – GR B).

Biópsia da Zona de TransiçãoApresenta uma baixa taxa de detecção

(1.8%) e não melhora a positividade das re--biópsias e portanto não deve ser realiza-da24 (NE 2C – GR B).

Ressecção Transuretral da Próstata (RTuP)

O uso da RTUP para diagnóstico deve ser considerado nos casos de biópsias repetidas negativas com persistência de elevação no PSA e/ou toque suspeito em pacientes com sintomas obstrutivos (sus-peita tumor na zona de transição), apesar do seu baixo índice de detecção de apro-ximadamente 8%25 (NE 2A – GR B).

INDICAÇÕES DE BIÓPSIA

presença de nódulo prostático detectado no toque retal NE 1A – GR A

níveis elevados de PSAt (acima de 4.0 ng/mL) e velocidade >0.75 ng/ml/ano NE 2A – GR B

indivíduos mais jovens (abaixo dos 60 anos) com PSAt acima de 2.5 ng/ml e velocidade do PSA > 0.4 ng/ml/ano NE 2C – GR B

densidade do PSA (PSAd > 0.15) NE 2C – GR BINDICAÇÕES DE RE-BIÓPSIA

PSA persiste em elevação seguindo os critérios anteriormente citados da cinética do PSA NE 1A – GR A

Proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) na biópsia anterior NE 2B – GR B

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25

Biópsia de próstata

1. Envio do material de biópsia – Os frag-mentos devem ser enviados em frascos separados designando a sua localização. Devem ser colocados imediatamente em frascos contendo formol a 10% evitando o seu ressecamento. A marcação com tinta nanquim da sua porção periférica é desne-cessária, pois não auxilia a identificação do comprometimento do tecido extraprostáti-co pela neoplasia.

2. Exame macroscópico – Deve ser descri-to o tamanho de cada fragmento, pois exis-te uma correlação entre a extensão do frag-mento e o encontro do carcinoma1. O pa-tologista deve acondicionar um fragmento por bloco garantindo que ele esteja o mais plano possível na superfície para que não se deixe examinar nenhuma de suas porções. Se forem enviados vários fragmentos em um mesmo frasco, recomenda-se que cada bloco contenha no máximo 3 fragmentos.

3. Exame microscópico – Três níveis de-vem ser representados em cada lâmina, po-rém deve-se evitar um desgaste excessivo

do bloco de parafina para que seja possível a realização de técnicas complementares (imuno-histoquímica) se necessário.

Achados Neoplasia intraepitelial prostática (PIN) – O patologista deve descrever apenas a neoplasia intraepitelial de alto grau que é a única lesão reconhecidamente pré-ma-ligna da próstata. O número de fragmentos comprometidos pela lesão tem sido des-crito por alguns autores como importante pois se relaciona com diagnóstico de cân-cer em re-biópsias2. Este diagnóstico é fei-to em 4 a 16% dos casos e o diagnóstico de câncer em biópsia repetida tem sido des-crito em 13 a 25%3,4 (NE 3B – GR B ). Alguns autores argumentam que esses números são significativos enquanto outros acham irrelevantes, pois essas proporções são semelhantes àquelas encontradas após uma biópsia de características benignas. O exame imuno-histoquímico (IH) nessas ocasiões é desnecessário, pois na grande maioria das vezes o diagnóstico é claro e não necessita de exames complementares diferentemente da proliferação de peque-nos ácinos (ASAP).

patologia do CânCer de próstata

26

Proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) – Não é uma entidade em si e alguns preferem a denominação de glândulas atí-picas, suspeito para câncer, malignidade não pode ser definitivamente excluída. Trata-se de lesão suspeita para o diagnós-tico de câncer cujos critérios histológicos são insuficientes para conclusão definitiva. Existem diversos mimetizadores de câncer ou o tumor pode estar escassamente repre-sentado na biópsia. Nesses casos é obriga-tória a realização do exame IH com uso de marcadores das células basais. A glândula normal, não tumoral tem uma camada de células secretoras e uma camada de células basais que expressam citoqueratina de alto peso molecular e proteína p63. A glândula tumoral não possui a camada basal, assim não existe a marcação, o que auxilia enor-memente o patologista na definição do diagnóstico. Em estudo recente demons-tramos que após a IH o diagnóstico é pos-sível de ser concluído em mais de 70% das vezes, evitando uma re-biópsia5. Todos os pacientes com diagnóstico de ASAP devem sofrer uma re-biópsia caso o patologista mantenha este diagnóstico mesmo após o exame IH. Neste caso o achado de câncer na re-biópsia gira em torno de 40 a 50% e é feito geralmente na primeira re-biópsia3,7 (NE 1A – GR A).

Câncer – O câncer de próstata é diagnos-ticado em 1/4 a 1/3 das biópsias. O fator prognóstico mais importante é a gradua-ção histológica de Gleason. Baseia-se em um escore onde são considerados os dois padrões predominantes que resultam uma soma. São cinco padrões nomeados de 1 a 5 que resultam em uma somatória de 2 a 10, sendo o 2 o mais bem diferenciado e o 10 o menos diferenciado e mais agressi-vo. O grau de Gleason é dado em números

arábicos e o resultado da soma está a frente dos números que compõe a equação entre parênteses. O primeiro número é o mais re-presentado na lâmina e o segundo o padrão secundário. O último consenso da Interna-tional Society of Urologic Pathology (ISUP) valoriza o grau mais grave na biópsia ten-tando evitar a subgraduação, uma ocor-rência frequente. Assim uma biópsia que tenha um padrão primário 3 com uma por-ção menor, porém significativa 4 deve ser considerado 7 (4 + 3). Da mesma forma se houver um padrão 5 mesmo que pequeno ele deve ser parte da soma como o padrão secundário8,9 (NE 1A – GR). O grau de Glea-son é informado mesmo em tumores mui-to pequenos. Quando o tumor está presen-te em apenas 1 fragmento de biópsia o grau de Gleason deve ser dobrado. Alguns reco-mendam a avaliação do Gleason em cada fragmento individual enquanto outros consideram um Gleason final após o exa-me de todos os fragmentos. Estudo recente mostra que essa segunda análise se corre-laciona melhor com os achados da prosta-tectomia radical10. Entretanto, tem-se dis-cutido a terapia focal que trataria o tumor índice, ou seja, aquele com maior grau de agressividade. Desse modo se houver um tumor bilateral com um componente bem diferenciado em um dos lobos da próstata, essa informação deve ser dada. Adenocar-cinomas grau 2 a 4 são extremamente raros na biópsia de próstata e devem ser anali-sados com extrema precaução. A segunda informação importante é a quantificação do volume tumoral. Esta deve ser dada em número ou porcentagem de fragmentos positivos em relação ao total de fragmen-tos de biópsia. Deve ser informada a ex-tensão daquele fragmento mais acometido por tumor e por fim a média aritmética da porcentagem total de tumor em todos os

27

fragmentos analisados. Todas essas medi-das se relacionam com o estadiamento e comportamento do tumor. Alguns autores informam o volume tumoral em milíme-tros11,12,13 (NE 2B – GR B). A terceira infor-mação é a presença ou ausência de invasão perineural. Este achado é encontrado por volta de 20% dos casos de câncer e se cor-relaciona com tumor não órgão-confinado e com recidiva bioquímica14 (NE 3B – GR B).

Outros achados – Existe uma série de ou-tros achados que não tem significado clíni-co, mas são referidos, pois, de algum modo podem contribuir com algumas anorma-lidades nos níveis de PSA ou toque sus-peito de câncer. Assim atrofia, hiperplasia pós atrófica, inflamação ou prostatite são alguns achados que são descritos pelo pa-tologista mas não têm nenhum significado clínico conhecido. Um diagnóstico que não deve ser confundido com ASAP é a adenose ou hiperplasia adenomatosa atípica. Essa é uma lesão benigna que não necessita de estudos especiais.

Biópsia de próstata pós-radioterapia – A recidiva local do câncer de próstata pós--radioterapia deve ser demonstrada por biópsia antes da introdução de terapia de salvamento. Não se recomenda a biópsia em período inferior a 24 meses, pois 30% das biópsias positivas realizadas nos pri-meiros 12 meses tornam-se negativas aos 24 meses. A biópsia de próstata realizada na suspeita de recidiva pós-radioterapia tem peculiaridades morfológicas impor-tantes que devem ser salientadas para que se evitem resultados falso-positivos. Anor-malidades desencadeadas pela ação da radiação podem confundir o patologista sendo as mais características a exuberan-te atipia citológica das células epiteliais

glandulares e o aspecto espiculado das glândulas. O patologista deve procurar o padrão infiltrativo das glândulas podendo ainda lançar mão da imuno-histoquímica com o uso dos marcadores das células da camada basal que estarão presentes no te-cido benigno e ausentes no adenocarcino-ma. Alguns autores advogam que o escore de Gleason não seja informado quando existem alterações actínicas afetando o tu-mor recorrente15 (NE 2B – GR B).

Patologia do espécime cirúrgico (pros-tatectomia radical)

1. Processamento da peça cirúrgica – A avaliação da peça tem como objetivo a caracterização da gravidade da neoplasia onde devem ser analisados com cuidado o grau de diferenciação histológica, o esta-diamento e o status das margens. A inclusão de toda a próstata para estudo histológico não é prática de rotina devido aos custos elevados e alguns estudos já demonstraram que a avaliação de cortes intercalados ou a análise de toda a zona periférica e parcial da zona central se equivalem a inclusão de todo o espécime16. Devem ser descritos o tamanho, o peso e o volume da próstata de-pois de amputadas as vesículas seminais. A glândula deve ter suas margens pintadas com tinta nanquim para a análise de com-prometimento das margens. Devem ser representadas as margens do colo vesical e ápice da próstata na forma de cone e após a separação dos lobos direito e esquerdo ten-do como guia a uretra, cortes transversais da glândula são realizados e incluídos em cassetes separados. As vesículas seminais são cortadas longitudinalmente, garantin-do a inclusão de toda a zona mais proximal, de implantação na glândula, mais comu-mente comprometida pelo carcinoma. Em

28

relação aos linfonodos, o exame de conge-lação é desnecessário, pois o índice de po-sitividade é de apenas 0,5%. O patologista deve dissecar os linfonodos em meio a gor-dura e separadamente incluir todo o tecido adiposo restante onde existem linfonodos não identificados macroscopicamente, ga-rantindo assim uma ótima avaliação da lin-fadenectomia obturadora17.

2. Exame microscópico – De novo o pa-râmetro prognóstico mais importante é o grau histológico de Gleason. Do mesmo modo são considerados os padrões primá-rio e secundário que compõem uma soma. Muitos consideram importante a propor-ção do componente mais indiferenciado, assim essa informação deve ser fornecida pelo patologista. Em estudo conduzido por Stamey et al. observou-se que para cada in-cremento de 10% do padrão 4 de Gleason havia um igual decréscimo da sobrevida livre de recidiva bioquímica (SLRB). Deste modo um paciente com carcinoma Gleason 6 (3 + 3) sem nenhum componente 4 teria 100% de SLRB em 10 anos enquanto um Gleason 6 (3 + 3) com 10% de padrão 4 te-ria 90% e assim sucessivamente18. Também deve ser informada a presença do padrão terciário de Gleason. A presença de 5% de um padrão indiferenciado, 5 de Gleason torna um tumor Gleason 7 agressivo, com comportamento semelhante aos tumores Gleason 819 (NE 3A – GR B). Uma proposição recente é considerar a presença deste com-ponente terciário no momento de análise dos nomogramas sendo, por exemplo, um adenocarcinoma de Gleason 6 (3 + 3) com um componente terciário 4 considerado 6,520. O segundo parâmetro prognóstico é o volume tumoral, que pode ser avaliado em porcentagem ou centímetros cúbicos.21,22

(NE 3B – GR B). Estudos recentes mostram

que a avaliação da porcentagem se relacio-na mais com o comportamento da doença do que o volume em centímetros cúbicos. O patologista pode estimar o volume do tu-mor durante a avaliação microscópica das lâminas, mas recomenda-se a marcação com tinta para uma análise mais correta. A falta de marcação costuma superestimar o volume. A informação seguinte é o compro-metimento das margens. O colo vesical é raramente comprometido por tumor, sen-do as margens mais frequentemente posi-tivas aquelas laterais e o ápice da próstata. Uma margem lateral positiva não muda o estadiamento do tumor, não sendo consi-derado um tumor pT3a. Este estádio só é considerado quando existe franca invasão do tecido adiposo extra prostático. O tumor confinado com margem positiva é denomi-nado pT2+. Para afirmar a positividade da margem cirúrgica o patologista deve ver o tumor marcado com a tinta nanquim. Al-guns estudos têm mostrado que a extensão em milímetros da margem comprometida, assim como o grau de Gleason nessa região tem significado prognóstico23,24 (NE 4 – GR 4). Assim sugere-se que essas informações sejam relatadas no laudo. Em relação ao estadiamento TNM houve uma mudança na edição recente sendo que o compro-metimento microscópico da margem do colo vesical é considerada como doença pT3a em substituição a pT4 da metodolo-gia anterior25,26 (NE 1B – GR A). A presença de invasão perineural na peça cirúrgica é achado comum e não tem significado prog-nóstico. A invasão vascular é fator de mau prognóstico. As vesículas seminais são con-sideradas invadidas quando o tumor infil-tra francamente seu tecido fibromuscular caracterizando um tumor pT3b. Caso haja tumor na adventícia da vesícula seminal ela é considerada negativa e o tumor estadiado

29

pT3a. Em relação aos linfonodos as evidên-cias sugerem que o tamanho da metástase tem relação com o prognóstico, assim o patologista deve informar o seu tamanho em milímetros. Adenocarcinoma identifi-cado em meio ao tecido adiposo incluído deve ser considerado N+17. É obrigatória a classificação pTN no laudo anátomo-pato-lógico, sendo dispensável a denominação MX na não comprovação de doença metas-tática a distância26. Informações adicionais podem ser fornecidas como o tipo histo-lógico se diferente do adenocarcinoma

convencional (ductal, mucinoso, anel de sinete, pequenas células, basal etc.) e a pre-sença de invasão vascular.

1. Recomendações referentes ao processamento da biópsia de próstata•Enviar fragmentos em formol 10% em

frascos separados, designados quanto a sua localização

•Incluir no máximo 3 fragmentos em cada bloco de parafina.

•Representar 3 níveis de corte em cada lâmina

Achados Descrição e recomendação Grau de recomendação

Câncer AGraduação de Gleason B

Número de fragmentos acometidos, proporção de comprometimento de cada fragmento individual, proporção total de tumor em todos os fragmentos

Tipo histológico quando não convencional (pequenas células, ductal, aspecto em anel de sinete, mucinoso, sarcomatóide, basal).

Presença ou ausência de invasão perineuralLocalização e distribuição do tumor

BenignoAtrofia, inflamação crônica, inflamação aguda, granuloma, adenose (hiperplasia adenomatosa atípica). Ausência de malignidade.

B

Neoplasia intraepitelial de alto grau (PIN)

Número e localização dos fragmentos comprometidos.Obs. Não se relata neoplasia intraepitelial de baixo grau. Não é isoladamente indicação de re-biópsia.

B

Glândulas atípicas suspeitas para o diagnóstico de câncer (ASAP)

Nova biópsia em 3 a 6 meses A

O patologista deve informar o local da lesão

Uso da técnica imuno-histoquímica na tentativa de definir o diagnóstico, evitando a agressão e os custos de uma nova biópsia

C

2. Recomendações referentes ao relatório anátomo-patológico da biópsia de próstata

30

3. Recomendações referentes ao exame macroscópico e processamento do espécime cirúrgico da prostatectomia radical•A inclusão de toda a próstata é

preferível para avaliação das variáveis de importância prognóstica

•Toda superfície da próstata deve ser pintada com tinta nanquim para avaliação das margens cirúrgicas

•O colo vesical e ápice da próstata devem ser analisados separadamente e incluídos na forma de cone

•As vesículas seminais devem ter incluída sua área de inserção na próstata

•Além da inclusão dos linfonodos dissecados deve ser colocado todo o tecido adiposo enviado como linfonodos da fossa obturadora

4. Recomendações referentes a patologia do câncer de próstata no espécime de prostatectomia radical.

Características Descrição e recomendação Grau de recomendação

Graduação histológicaEscore de Gleason- Informar o padrão de Gleason primário, secundário A

Informar a presença de Gleason terciário- A informação das porcentagens dos diferentes padrões é opcional

- A informação das porcentagens dos diferentes padrões é opcional

B

Estadiamento patológico TNM2010 A

Comprometimento de margens cirúrgicas

LocalExtensão B

Escore de Gleason na área de margem positiva C

Volume tumoralPorcentagem de tumor, volume em centímetros cúbicos ou a avaliação da maior extensão do tumor em centímetros.

B

Localização do tumor Multicentricidade e lobo predominantemente comprometido C

Comprometimento de linfonodos da fossa obturadora

Número de linfonodos comprometidos A

Maior extensão de tumor em centímetros C

Vesículas seminais Modo de comprometimento das vesículas seminais C

31

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33

IntroduçãoA avaliação da extensão do câncer de

próstata (CaP) deve ser individualizada e normalmente utiliza exame de toque retal (TR), dosagem de antígeno prostático espe-cífico (PSA), o padrão de Gleason, o número de fragmentos positivos e a porcentagem da amostra envolvida pelo cancer na biópsia. Cintilografia óssea, complementada com a tomografia computadorizada (TC) ou res-sonância magnética (MRI) e radiografia do tórax estão indicados em situações específi-cas nas quais seus resultados influenciarão diretamente a decisão de tratamento1.

Estadio tumoral (T) Na avaliação do estágio do tumor local

a distinção entre doença intracapsular (T1-T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto mais profundo sobre as decisões de trata-mento. TR subestima a extensão do tumor, uma correlação positiva entre TR e estágio patológico do tumor ocorre em torno de 50% dos casos2 (NE 3 – GR B). No entanto, exames mais detalhados (imagem) são re-comendados somente em casos seleciona-dos, quando afetam diretamente a decisão de tratamento.

Não há relação direta entre os níveis séricos de PSA e o estágio clínico e pato-lógico do tumor (3-5). Uma combinação de níveis séricos de PSA, pontuação de Gleason na biópsia e TR tem provado ser mais útil na predição do estádio patológi-co final do que os parâmetros individuais isoladamente6 (NE 2 – GR B).

A relação PSA livre/total pode predizer estádio patológico favorável em um sub-grupo de pacientes onde TR é normal e o PSA total 4,1-10,0 ng/mL7.

ultra-sonografia trans-retal (uSTR) O método mais comumente utilizado para

a visualização da próstata é USTR. No entan-to, apenas 60% dos tumores são identificados com USTR. A combinação de TR e USTR pode detectar CaP T3a com mais precisão do que qualquer método isolado8 (NE 2 – GR B).

USTR não é capaz de determinar a ex-tensão do tumor com precisão suficiente para ser recomendada para uso rotineiro. Cerca de 60% dos tumores pT3 não serão detectados no pré-operatório por USTR9 (NE 3 – GR B).

Ultra-som tridimensional (US-3D) é um método não-invasivo que reproduz

estadiaMento do CânCer de próstata

34

imagens do volume total de estruturas sóli-das, com uma acurácia de 91%.10 Maior sen-sibilidade para a detecção do câncer tem sido obtida com a adição de Doppler colorido e contraste: a presença ou ausência de vasos que atravessam a cápsula prostática podem determinar extensão extracapsular (EEC), sendo considerado um sinal preditivo signi-ficativo11,12.

A diferenciação entre os tumores T2 e T3 não deve ser baseada apenas em USTR, pois é amplamente operador dependente,13,14 além de não se ter demonstrado superiori-dade ao TR na predição de doença órgão--confinada15,16. Invasão das vesículas semi-nais (IVS) é fator preditivo de recidiva local e doença à distância e sua biópsia pode ser utilizada para aumentar a precisão do esta-diamento pré-operatório,17 reservada para pacientes com um risco substancial de in-vasão das mesmas, quando pode modifi-car a conduta (estadio clínico > T2a, PSA > 10ng/mL)18,19 (NE 3 – GR C).

Pacientes com qualquer uma das biópsias da base prostática positiva para câncer são mais propensos a ter biópsia de vesícula se-minal positiva20 (NE 3 – GR B).

O escore de Gleason da biópsia, nível sé-rico de PSA e o estádio clínico são preditores independentes de características patológi-cas adversas após a prostatectomia radical (PR). Dentre os parâmetros analisados na bi-ópsia prostática, o percentual de tecido com câncer é preditor de margens cirúrgicas po-sitivas, IVS e doença não órgão-confinada21 (NE 3 – GR C).

Um aumento do número de fragmentos de biópsias com tumor prevê independente-mente EEC, margem cirúrgica e invasão dos linfonodos22 (NE 3 – GR C).

Pode ser útil correlacionar o escore de Gleason da biópsia com o estadio patológico final: cerca de 70% dos pacientes têm doença

localizada quando o escore de Gleason da bi-ópsia é ≤ 623. A TC e a RM não são suficien-temente confiáveis na avaliação de invasão local do tumor24-26.

Ressonância magnética (RM)RM com coil endorretal (RM-e) pode per-

mitir maior precisão no estadiamento local, complementando as variáveis clínicas atra-vés de caracterização da anatomia zonal da próstata e de alterações moleculares – espec-troscopia27,28.

Quando comparada ao TR e achados da biópsia a RM-e, em casos selecionados, in-crementa significativamente o estadiamento local do CaP29, em particular na identificação pré-operatória de EEC e IVS, quando inter-pretados por radiologistas experientes 30-32 e pode ter impacto sobre a decisão de preser-var ou ressecar o feixe neurovascular (FNV) no momento da cirurgia33-35 (NE 3 – GR C).

Quando avaliada a capacidade de prever doença órgão-confinada, a contribuição da RM-e para nomogramas de estadiamento foi significativa em todas as categorias de risco, sendo o maior benefício observado em pa-cientes de risco intermediário e alto36 (NE 2 – GR B).

A combinação de RM com contraste dinâ-mico proporciona superioridade no estadia-mento de CaP em comparação com qualquer técnica independente37 (NE 3 – GR C).

Ressonância magnética com espectrosco-pia (RM-s) permite a avaliação do metabolis-mo do tumor, mostrando as concentrações relativas de citrato, colina, creatinina e polia-minas. Diferenças nas concentrações destes metabólitos permitem melhor localização do tumor na zona periférica, aumentando a precisão da detecção de EEC, diminuindo a variabilidade inter observador38. Além dis-so, foram demonstradas correlações entre o padrão de sinais metabólicos e Gleason

35

patológico, sugerindo a possibilidade de ava-liação não invasiva da agressividade do CaP39.

São limitantes da RM-e/s: sinalização re-lacionada à hemorragia pós-biópsia, altera-ções inflamatórias da próstata, variabilidade inter e intra-examinador (NE 3 – GR C).

Tomografia computadorizada (TC)

A acurácia da tomografia por emissão de pósitrons 11C-colina (PET) no estadio local (pT2 e pT3a-4) é cerca de 70%, porém tende a sub-estadiar o CaP e tem valor limitado no CaP clinicamente localizado40 (NE 2 – GR B).

Estadio nodal (N)Tem maior importância em casos em que

tratamentos potencialmente curativos são planejados. Elevados valores de PSA, estadios T2b-T3, tumores indiferenciados e invasão tumoral peri-neural têm sido associados a um maior risco de presença de metásta-ses6,41,42 (NE 2 – GR C).

Os nomogramas podem ser usados para definir um grupo de pacientes com baixo ris-co de metástases (<10%)43. Nesses casos, os pacientes com PSA < 20 ng/mL, estadio ≤ T2a e Gleason ≤ 6 podem ser poupados de proce-dimentos para estadiamento nodal antes de tratamento potencialmente curativo6 (NE 2 – GR B).

A extensão de padrão de Gleason 4 em bi-ópsias tem sido utilizado para definir o risco de doença nodal. Se qualquer fragmento de biópsia apresenta predominância de padrão 4 de Gleason, ou > três fragmentos apresen-tam qualquer componente padrão 4 de Gle-ason, o risco de metástase nodal é 20-45%. Para os demais pacientes, o risco é 2,5%, re-forçando a ideia de que estadiamento nodal é desnecessário em pacientes selecionados44.

TC e RM apresentam desempenho seme-lhante na detecção de metástases nos linfono-dos pélvicos, embora TC pareça ligeiramente

superior45 (NE 2 – GR B). O limiar em centí-metros usado para decidir se um linfonodo é suspeito varia entre 0,5 cm e 2 cm. Um limi-te de 0,8 cm a 1 cm tem sido recomendado como o critério para o diagnóstico de metás-tases linfonodais46.

A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) pode fornecer uma resposta decisiva em casos de resultados de imagem suspeita. No entanto, o linfonodo pode ser difícil de acessar devido à posição anatômica. Além disso, a PAAF não é altamente sensível, e uma taxa de falso-negativo de 40% tem sido relata-da46 (NE 2 – GR C).

Em pacientes assintomáticos recém-diag-nosticados com CaP e nível sérico de PSA <20 ng/mL, a probabilidade de resultados positi-vos na tomografia computadorizada ou res-sonância magnética é de cerca de 1%36. Em pacientes de maior risco a especificidade de uma varredura positiva é elevada (93-96%), de maneira que podem ser poupados de lin-fadenectomia47.

O padrão ouro para o estadiamento nodal é linfadenectomia, quer por técnica aberta ou laparoscópica. A fossa obturadora nem sempre é o principal local para depósitos me-tastáticos e a dissecção limitada à fossa ob-turadora perde cerca de 50% de metástases linfonodais48,49 (NE 3 – GR B). Estadio metastático (M)

O esqueleto axial está envolvido em 85% dos pacientes que morrem de CaP50. A pre-sença e a extensão de metástases ósseas re-fletem com precisão o prognóstico individual do paciente.

A extensão da doença óssea é a única va-riável que influencia os níveis séricos de fos-fatase alcalina óssea e PSA. No entanto, em contraste com a PSA, fosfatase alcalina óssea demonstrou uma correlação estatística com o grau de doença óssea51 (NE 2 – GR B).

36

A detecção precoce de metástases ósse-as irá alertar para possíveis complicações inerentes ao esqueleto. A cintilografia óssea continua sendo o método mais sensível para avaliar metástases ósseas, sendo superior à avaliação clínica, radiografia óssea, dosagem sérica de fosfatase alcalina e fosfatase prostá-tica ácida52,53 (NE 2 – GR B).

Difosfonatos de tecnécio são os radiofár-macos atualmente disponíveis ideais devido à sua relação extremamente alta osso-tecido mole54. Um sistema de graduação semi--quantitativo baseado na extensão da doença óssea mostrou correlação com a sobrevida55.

Estudos têm mostrado que 18F-fluoreto/TC é uma modalidade de imagem altamente sensível e específica para detecção de me-tástases ósseas56,57. No entanto, não há ainda resultados definitivos suficientes para que re-comendações sejam feitas58.

RM de corpo inteiro e cintilografia óssea apresentam acurácia similar e podem usados de maneira complementar.59 (NE 4 – GR D)

Além do osso, o CaP pode disseminar para qualquer órgão; mais comumente afeta os gânglios linfáticos distantes, pulmão, fígado,

cérebro e pele. A avaliação sistêmica através de radiografia de tórax, ultra-sonografia, to-mografia computadorizada e ressonância magnética está indicada apenas se os sinto-mas sugerem a possibilidade de metástase dos tecidos moles.

A necessidade de marcadores sorológi-cos confiáveis para melhorar o preparo pré--tratamento de pacientes com CaP tem sido reconhecida. Atualmente, o PSA é o marca-dor de escolha. Nível sérico de PSA superior a 100 ng/mL pré-tratamento é indicador iso-lado mais importante de doença metastática, com um valor preditivo positivo de 100%60. Em contrapartida, pacientes com baixa con-centração sérica de PSA raramente têm sido diagnosticados com metástases ósseas de-tectáveis.

Cintilografia óssea é desnecessária em pacientes assintomáticos com PSA inferior a 20 ng/mL e com tumores bem ou moderada-mente diferenciados. Em contraste, pacien-tes com tumores pouco diferenciados e lo-calmente avançados, devem ser submetidos à cintilografia óssea independentemente do valor do PSA61-67 (NE 2 – GR B).

Investigações detalhadas de estadiamento estão indicadas somente se alteram a conduta GR C

Estadiamento local do CaP (T) é baseado no TR e possivelmente na RM em casos selecionados. Mais informações são fornecidas pelo número e locais de biópsia positiva, o grau de diferenciação tumoral (Gleason) e o nível de PSA

GR C

O status linfonodal (N) é importante quando o tratamento potencialmente curativo é planejado. Pacientes com estágio T2 ou menos, PSA <20 ng/ml e Gleason ≤ 6 têm uma probabilidade inferior a 10% de metástases, podendo ser poupados de avaliação nodal. A linfadenectomia pélvica continua a ser o único método confiável no CaP localizado

GR B

Metástases ósseas (M) são melhores avaliadas pela cintilografia óssea. Não deve ser indicada em pacientes assintomáticos, se o nível sérico de PSA é inferior a 20 ng/mL na presença de tumores bem ou moderadamente diferenciados

GR B

Dosagem de fosfatase alcalina fração óssea nos pacientes com baixa probabilidade de metástases ósseas (riscos baixo e intermediário) sem sintomas ósseos (T1-2 e Gleason ≤ 7 e PSA < 20)

GR B

Em casos duvidosos, PET 11C-colina ou / TC pode ser de valor, especialmente para diferenciar metástases ativas e regeneração óssea

GR C

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41

IntroduçãoO câncer de próstata (CaP) é hoje a ne-

oplasia maligna mais comum no homem, excetuados os tumores de pele, com risco estimado de cerca de 16% na população norte-americana1 .O uso disseminado do PSA ocasionou um aumento na incidên-cia do CaP, sendo que as taxas de detecção chegam a 3,7% nos países setentrionais e no Brasil2. A percentagem de pacientes com doença de baixo risco segundo os critérios de D’Amico (estágio clínico <T2a, PSA <10 ng/ml e escore de Gleason <6) passou de 29,8% em 1989-1992 para 45,3% em 1999-2001,3 e houve uma redução considerável da mortalidade específica por esta neopla-sia (de até 40%) nos países nos quais políti-cas de detecção precoce foram adotadas4-6 (NE 1B- GR A). A história natural das neo-plasias clinicamente localizadas é muitas vezes indolente, havendo múltiplas opções terapêuticas adequadas de acordo com os fatores de risco presentes e com as condi-ções clínicas e preferências do paciente.

Observação e Vigilância AtivaGrande parte dos CaP localizados não

apresentarão consequências clínicas se

acompanhados, pois costumam ocorrer em pacientes idosos, com co-morbidades e limitações da expectativa de vida. Como os tratamentos potencialmente curativos (cirurgia, radioterapia, métodos ablativos) apresentam potencial considerável de complicações, condutas mais conserva-doras podem ser apropriadas em muitas situações. Contudo, não somos capazes de prever com exatidão o comportamen-to biológico das neoplasias prostáticas quando de seu diagnóstico. Há evidên-cias de que pacientes com expectativa de vida de pelo menos dez anos apresentam ganhos significativos de sobrevida (cân-cer específica e geral) se submetidos à prostatectomia radical em comparação à observação7,8 (NE 1A– GR A). No entanto, pacientes com tumores clinicamente lo-calizados com escore de Gleason <6 em até dois fragmentos de biópsia e PSA <10 ng/ml são menos propensos a apresen-tarem progressão e podem eventualmen-te se beneficiar de protocolos conserva-dores9 (NE 1B– GR A). A vigilância ativa inclui o acompanhamento de pacientes com CaP clinicamente localizado de baixo risco com reavaliações periódicas destes

trataMento do CânCer de próstata loCalizado

42

critérios através de PSA, toque retal e no-vas biópsias no intuito de identificar pro-gressão tumoral, retardando o tratamento curativo. No entanto, há preocupações reais quanto à possibilidade de se perder a melhor oportunidade terapêutica e a janela de cura com condutas conservado-ras9-11(NE 1B– GR A).

Prostatectomia radicalA prostatectomia radical (PR) tem sido

realizada desde sua introdução por Young em 1905. Os resultados iniciais desta cirur-gia eram desanimadores devido às eleva-das taxas de sangramento, incontinência, impotência sexual e outras complicações cirúrgicas. Foi a partir do conhecimento das bases anatômicas da vascularização e inervação da pelve masculina que a PR teve seu desenvolvimento e passou a ser uma opção fundamental no tratamento do câncer de próstata clinicamente loca-lizado12.

A PR está idealmente indicada em pa-cientes com neoplasia localizada, clinica-mente significativa e com uma expectati-va de sobrevida de pelo menos 10 anos13. Não existe um limite de idade específico para sua realização, porém muitos autores utilizam como limite a idade de 75 anos14. As grandes séries da literatura revelam excelentes resultados de controle oncoló-gico a longo prazo, com cerca de 80% dos pacientes sem evidências de doença (bio-química ou clínica) em 10 anos14-16. Mais de dois terços dos casos operados atual-mente encontram-se confinados à prós-tata (pT2), e as taxas de margem cirúrgica positiva tem sido inferiores a 20%17. Na série mais antiga de prostatovesiculecto-mias radicais retropúbicas com a técnica anatômica, a recidiva bioquímica (defi-nida como PSA pós-operatório superior

ou igual a 0,2ng/ml em duas dosagens sequenciais) precede metástases clínicas em uma mediana de oito anos, com uma sobrevida adicional de mais 5 anos após a introdução do tratamento hormonal18.

A técnica de PR retropúbica permite a realização de linfadenectomias pélvicas concomitantes. Isto implica em um esta-diamento mais preciso e pode apresentar valor terapêutico em casos selecionados de doença linfonodal mínima17.

As taxas de incontinência urinária após PR diferem de acordo com o critério uti-lizado na sua definição. A maioria das sé-ries considera a ausência do uso de forros como continência, após 18 meses da data da cirurgia. A idade dos pacientes e a ex-periência do cirurgião são os principais fatores determinantes da continência. As séries de cirurgias abertas com grande vo-lume de pacientes são uniformes em apre-sentar taxas de continência superiores a 90%17, 19, 20 (NE 2b – GR B).

A definição de recuperação da potên-cia sexual após a cirurgia é a capacidade de se manter o intercurso sexual satisfa-tório com ou sem o uso de medicações inibidoras da fosfodiesterase-5 (PDE-5). São fatores fundamentais para a recupe-ração da capacidade erétil a potência pré-via à cirurgia, a idade do paciente e a téc-nica operatória empregada. A preserva-ção bilateral dos feixes vásculo-nervosos cavernosos depende da dissecção minu-ciosa dos nervos, evitando tração excessi-va e aplicação de energia térmica (cauté-rio, ultra-som). Para não comprometer a inervação, a hemostasia deve ser delicada e priorizar fios de rápida absorção. Vários autores sugerem a utilização rotineira de lupas de aumento (com magnificação de 2,5 vezes) nesta etapa da cirurgia para a preservação mais precisa da inervação.

43

As séries acadêmicas de PR retropúbicas relatam taxas de recuperação de potência de cerca de 70% com a preservação bila-teral de nervos, e de cerca de 50% com a preservação unilateral, apos 18 meses. Estes resultados variam muito de acordo com a faixa etária dos pacientes. As sé-ries comunitárias, entretanto, não conse-guem reproduzir os mesmos resultados, com cerca de 30% de recuperação de po-tência em instituições não-acadêmicas17,

19, 20 (NE 2b – GR B).A PR perineal é preferida por alguns

cirurgiões para o tratamento do câncer localizado da próstata. Os proponentes desta técnica relatam vantagens quanto ao menor tempo cirúrgico, menor san-gramento e tempo de internação. Entre-tanto, há limitações para sua generali-zação: não é factível em próstatas mui-to volumosas, impossibilita a realização de linfadenectomia pélvica e apresenta taxas mais elevadas de incontinência fe-cal. Adicionalmente, requer matérias es-pecializados de cirurgia perineal e trei-namento específico21, 22 (NE 2b – GR B).

A PR pode ser realizada por técnica ví-deo-laparoscópica, com ou sem o auxí-lio de instrumental robótico. Nas insti-tuições acadêmicas norte-americanas, a maioria dos casos tratados cirurgicamen-te na atualidade o são por meio destas técnicas. Estudos recentes têm demons-trado benefícios nestas abordagens mi-nimamente invasivas quanto ao sangra-mento transoperatório, ainda sem de-monstrarem de maneira conclusiva van-tagens quanto ao controle oncológico e recuperação da função erétil e continên-cia urinária. Acredita-se que haja uma curva de aprendizado de cerca de 200-250 casos para que as taxas de complica-ções e de margens cirúrgicas positivas se

tornem estáveis e similares às das séries estabelecidas de PR aberta, e o alto custo da tecnologia robótica ainda tem limita-do a generalização desta abordagem em muitos países23-29 (NE 2b – GR B).

Radioterapia Apesar de estudos sugerirem resulta-

dos em longo prazo inferiores aos da PR, a radioterapia externa (RXT) pode ser in-dicada em todos os pacientes com CaP localizado, com exceção daqueles com obstrução urinária30.

Radioterapia Conformacional Tri-di-mensional (RTC-3D) é o padrão ouro. Recentemente, a Radioterapia Modula-da de Intensidade (IMRT) passou a ser a mais utilizada em centros de excelência.

A RTX externa convencional emprega, em geral, quatro campos (ântero-posterio-res e látero-laterais) ou campos rotatórios. A RTC-3D hoje utiliza diversas modelos e diferentes números de campos não-orto-gonais. A IMRT costuma empregar uma dis-posição fixa de geralmente cinco campos.

Dados mais recentes demonstram que há um efeito significativo do esca-lonamento de dose na resposta ao trata-mento, com menos recorrências com do-ses acima de 72 Gy31. Não há indícios de que a irradiação profilática de linfono-dos pélvicos clinicamente negativos te-nha algum impacto na sobrevida32. Na prática diária, uma dose mínima de 74 Gy é recomendada. Em pacientes com risco intermediário e alto, doses acima de 78 Gy são indicadas.

A IMRT possibilita aumentar doses de radiação homogeneamente até no máxi-mo 86 Gy, respeitando as tolerâncias do-simétricas em órgãos de risco. Certamen-te para valores acima de 80 Gy a IMRT é a única forma segura de tratamento.

44

As complicações mais comuns das di-versas modalidades de RXT são sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria) e proctite em 70% a 80% dos pacientes, que melhoram em média após dois meses do final do trata-mento. Retenção urinária pode ocorrer e está intimamente associada a próstatas de maior volume sendo, às vezes, necessária ressecção endoscópica tardia33. A disfun-ção erétil (DE) após RTX ocorre em 45% dos pacientes submetidos a esta forma de tratamento34.

BraquiterapiaApós a experiência negativa do início

da década de 70 com braquiterapia (BT)35, atualmente cerca de 20% dos pacientes tra-tados com esta modalidade permanecem livres de recorrência local em 15 anos21. Consiste no implante homogêneo via peri-neal guiado por US trans-retal de sementes radioativas de iodo 125 (140-160 Gy) ou de palladium 103 (115 a 130 Gy). A BT é prin-cipalmente utilizada em estádios iniciais e doença de baixo volume. Os principais argumentos para sua indicação são abor-dagem menos invasiva (comparada com cirurgia) e menor tempo de tratamento e convalescença quando comparada à RTX externa.

Estudos sobre pacientes subme tidos à BT com seguimento médio entre 36 e 120 meses mostram SCE em 5 e 10 anos variando entre 71-93% e de 65-85%, respectivamente36,37. Existe relação bem estabelecida entre a dose implantada e taxas de recorrência38. Pacien-tes recebendo D90 > 140 Gy demonstraram taxa de controle oncológico significante-mente mais alto. Para doença localizada, as taxas de recorrência em cinco anos são simi-lares às da RTX (> 72 Gy), combinação RTX + BT e da prostatectomia radical39.

A BT pode ser indicada em pacientes com CaP localizado, na presença dos se-guintes critérios:•Estágio clínico T1b-T2a •Ausência de padrão de Gleason 4 ou 5•PSA ≤10 ng/mL•≤50% dos fragmentos da biópsia

envolvidos•volume de próstata de < 50 cm3•ausência de sintomas urinários

obstrutivos

CrioterapiaA crioterapia usa técnicas de congela-

mento que induzem a célula à morte por 40,41: Desidratação resultante da de matura-

ção da proteína ou de maturação protéica, Ruptura direta da membrana celular com cristais de gelo, Estases vasculares e micro-trombia, resultando em estagnação da mi-cro-circulação com consecutiva isquemia e Apoptose

O congelamento da próstata é assegura-do pela colocação de agulhas crio debaixo do guia de ultrassom transretal. Dois ciclos de congelar e descongelar são usados atin-gindo temperatura de -40 °C.

Pacientes que são candidatos ideais para crioterapia são aqueles com doença míni-ma de baixo risco, principalmente aqueles sem condição clínica de submeter-se a ou-tras modalidades. A próstata deve ter o ta-manho < 40 mg. PSA deve ser < 20ng/mL, e o escore de Gleason < 7. Não existem, até o momento, dados de controle a longo prazo, que justifiquem a indicação desta modali-dade como de escolha para o tratamento do CaP localizado.

Complicações comuns após crioterapia: disfunção erétil (80%), incontinência uriná-ria (4.4%), dor pélvica (1.4%) e retenção uri-nária em aproximadamente 2%42,43.

45

Recomendações

O tratamento do CaP localizado deve ser individualizado, com a participação do paciente na escolha.

Tratamento cirúrgico está indicado em todos os casos de doença localizada, desde que os pacientes apresentem condições clínicas e expectativa de vida que justifiquem o procedimento

NE 1 – GR A

Terapia neo-adjuvante com análogos LH-RH não é recomendada no tratamento da doença localizada NE 1C – GR A

Embora a maioria dos estudos sugira melhor resultado da cirurgia em seguimentos mais prolongados (> 10 anos, a radioterapia externa está indicada em todos os CaP localizados, exceto em pacientes com obstrução urinária

NE 2 – GR A

A braquiterapia pode ser indicada em pacientes com escore de Gleason < 7, glândula < 50 gramas, expectativa de vida > 5 anos e sem sintomas urinários obstrutivos importantes

NE 2 – GR A

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48

49

IntroduçãoA incidência do câncer de próstata pa-

rece estar aumentando em todo o mun-do e o diagnóstico tem sido feito em in-divíduos cada vez mais jovens. Uma das principais causas de disfunção erétil (DE) é o tratamento do câncer da próstata, seja por radioterapia externa, braquiterapia ou prostatectomia radical (PR) em qual-quer das suas vias (aberta, laparoscópica, ou robótica). Por outro lado a sobrevida em 10 anos é superior a 92%, o que signi-fica que os homens vão viver por um pe-ríodo maior e principalmente com as se-quelas resultantes do tratamento1.

A DE é a incapacidade persistente de atingir e manter ereção suficiente para permitir um desempenho sexual satisfa-tório. Embora a DE seja uma doença be-nigna, afeta a saúde física e psicossocial, apresentando um impacto significativo na qualidade de vida do homem2 (NE 2a – GR B). A PR (aberta, laparoscópica, ou robóti-ca) é a opção de tratamento mais utiliza-da para o câncer de próstata localizado. A incidência da DE após PR varia de estudo para estudo, dependendo de alguns fato-res como a idade dos pacientes, a função

erétil antes da cirurgia, co-morbidades, tipo de cirurgia (preservação do feixe vás-culo-nervoso uni ou bilateral) e da ex pe-riên cia do cirurgião3 (NE 2B – GR B).

É importante analisarmos a preva-lência da DE na população antes de se-rem submetidos a PR, para melhor ava-liar os resultados posteriores. Uma revi-são recente de estudos epidemiológicos sobre DE 2 sugere que aproximadamente 10 a 20% dos homens acima 40 anos apre-sentam DE moderada a grave. A diferença nas incidências reportadas é devida, pro-vavelmente, às diferenças na metodolo-gia, idade e situação socioeconômica das populações estudadas. Os fatores de ris-co na DE são semelhantes aos da doença cardiovascular e sua prevenção incluem mudanças de hábitos tais como: iniciar a prática de atividade física, perder peso, parar de fumar, controlar o colesterol e tratar a síndrome metabólica.

A etiologia da DE depois da cirurgia para câncer de próstata é provavelmente multifatorial (arterial, neurogênica e ve-no-oclusiva). No entanto, podemos afir-mar que a causa mais provável da DE pós PR é a lesão neurogênica que reduz a

trataMento das sequelas do trataMento (Cirurgia e

radioterapia) inContinênCia urinária e disfunção erétil

50

quantidade de óxido nítrico liberado pe-las terminações nervosas (nNOS) e óxido nítrico (NO) que podem ser liberadas du-rante a atividade sexual, reduzindo assim a função erétil4,5,6.

Gralnek et al6 estudaram 129 homens submetidos a PR com preservação do fei-xe vásculo-nervoso uni e bilateralmente e sem preservação do feixe vásculo-nervo-so e mostraram uma diferença estatística na função sexual em homens com preser-vação do nervo versus os homens que não tiveram cirurgia com preservação do ner-vo, estes resultados foram reproduzidos por Kundu et al7 (NE 2C – GR B).

Esses dados sugerem que preservação dos nervos é importante para manuten-ção da função erétil. Diminuição ou per-da da inervação do tecido erétil tem al-guns efeitos deletérios: Impede a libera-ção de NO do sistema nervoso não-adre-nérgico, não-colinérgico, diminui a pro-dução de nucleotídeos cíclicos dentro do músculo liso vascular e reduz o sub-sequente relaxamento destes tecidos8,9,10

(NE B – GR 2B).Neurotomia cavernosa produz hipó-

xia e fibrose no corpo cavernoso de ca-mundongos. Neste estudo, ablação do nervo cavernoso bilateralmente foi as-sociado com aumento da expressão do RNA mensageiro do TGF-β e do fator in-dutor de hipóxia-1α, TGF-β1 e expressão protéica de colágeno I e III. Portanto, es-tratégias que melhorem a hipóxia no pê-nis podem beneficiar a função erétil de-pois da PR. Tratamento de células do cor-po cavernoso com TGF-β1 aumenta a sín-tese do colágeno. Este aumento em colá-geno foi atenuado por administração si-multânea de PGE-111,12.

Estudos histo-morfológicos em ho-mens pós PR sugerem haver alterações

na musculatura lisa cavernosa e no con-teúdo colágeno. Após 2 meses da cirur-gia, ocorre decréscimo das fibras elásticas e das fibras musculares lisas e o coláge-no diminui. Estas alterações se acentuam após um ano. Esta fibrose se deve tanto a denervação cirúrgica, como as alterações isquêmicas. DE pós PR é frequentemente associada a fibrose cavernosa e nos per-mite considerar que um programa de oxi-genação do corpo cavernoso realizado re-gularmente com a aplicação de PGE1 re-duziria a DE pós-operatoria13,14 (NE 1B – GR A). A maioria dos homens com DE será tratada com opções terapêuticas que não são específicas para as causas. Esta abordagem requer uma estratégia de tra-tamento estruturada que depende da efi-cácia, segurança, nível de invasão e cus-to, bem como a satisfação do doente e da parceira. A escolha das opções de trata-mento deve ter em consideração os efei-tos na satisfação do doente, da parceira e outros factores de QoL, bem como a eficá-cia e a segurança.

Reabilitação penianaA reabilitação da função eretil pós PR

sofreu uma revolução após o advento dos inibidores da PDE5 (fosfodiesterase 5) de-vido sua eficácia, facilidade de uso, boa tolerabilidade, excelente nível de segu-rança e impacto positivo na qualidade de vida. Atualmente, os inibidores da PDE5 são a escolha de primeira linha na farma-coterapia oral para disfunção erétil pós PR nos pacientes que foram submetidos a uma abordagem cirúrgica conservado-ra dos nervos.

A escolha dos inibidores da PDE5 como tratamento de primeira linha é con-troverso porque a resposta ao tratamen-to depende de muitas varáveis tais como

51

a experiência (volume cirúrgico) do ci-rurgião que representa um fator-chave na preservação do feixe vásculo nervo-so (FVN), além da idade do paciente e a sua performance sexual antes da cirurgia 13,15,16 (NE 2C – GR B). O uso precoce de al-tas doses do sildenafil após a PR está as-sociado também com a boa preservação muscular do corpo cavernoso17 (NE 1B- GR A). Sildenafil diário também demons-trou uma melhor resposta da função eré-til quando comparado com o placebo, após PR com preservação do FVN bilate-ralmente, em pacientes que eram poten-tes antes da cirurgia18 (NE 1B- GR A). Em vários estudos a taxa de resposta ao silde-nafil variou de 35% a 75% no tratamento da DE após PR com NS e de 0 a 15% nos que não preservaram a inervação19-22 (NE 1B- GR A).

Outros estudos também avaliaram a efi-cácia do IPDES como o tratamento sob de-manda na recuperação da função erétil pós PR demonstrando a eficácia do IPDES quando usado sob demanda nesse grupo de pacientes e apoiou uma mudança de pa-radigma no tratamento da DE pós PR com inibidores da PDE523,24,25(NE 2C- GR B).

Os pacientes que não respondem aos inibidores da PDE5 oral após PR devem ser tratados com alprostadil intracavernoso profilático26. A prótese peniana permane-ce uma abordagem satisfatória para os pa-cientes que não respondem ao tratamento farmacológico, quer por via oral ou intra-cavernosa ou a um dispositivo de vácuo27.

Prótese penianaA implantação cirúrgica de uma

prótese peniana pode ser considerada em doentes que não respondem à far-macoterapia ou que querem uma so-lução permanente. As próteses podem

ser maleáveis (semi-rígidas) ou inflá-veis (de dois ou três componentes). A maioria dos doentes prefere os dispo-sitivos infláveis, porque as ereções são mais ‘naturais’, porém são muito mais dispendiosas. Os doentes reportam ta-xas de satisfação de 70 a 87% após con-sulta adequada28-33 (NE 1C – GR A ). As duas principais complicações da im-plantação de prótese peniana são a fa-lha mecânica (inferior a 5% após cinco anos de acompanhamento com as pró-teses de três componentes atualmente disponíveis) e infecção. Com profila-xia antibiótica, a taxa de infecção é de 2 a 3% e pode ser ainda menor usan-do um implante impregnado em anti-biótico ou com revestimento hidrofíli-co. A infecção implica em remoção da prótese, administração de antibióti-cos e reimplantação após 6-12 meses. No entanto, foram alcançadas taxas de sucesso de 82% através de terapêuti-ca de resgate, envolvendo a remoção e a reimplantação imediata após irriga-ção abundante dos corpos cavernosos com uma solução de antibióticos asso-ciados. Embora a diabetes seja consi-derada como um dos principais fato-res de risco para a infecção, este fato não é sustentado pelos os dados atual-mente disponíveis34.

Incontinência urináriaA avaliação clínica do homem com in-

continência urinária (IU) após tratamen-to cirúrgico ou radioterápico da próstata deve ser realizada com anamnese deta-lhada e exame físico completo. Nesta ava-liação da IU o histórico miccional prévio ao tratamento deve ser realizado.

A demonstração objetiva das perdas urinárias, quantificadas pelo número

52

de absorventes utilizados, bem como o diário miccional, através da avalia-ção de parâmetros como capacidade vesical, frequência urinária, urgência, noctúria e incontinência são impor-tantes. O estudo urodinâmico é funda-mental para identificar a etiologia da incontinência urinária, com avaliação funcional da bexiga e do esfíncter35,36 (NE 2C – GR B).

A idade e a presença de comorbida-des associam-se diretamente a continên-cia urinária após tratamento do câncer de próstata37, bem como a tratamentos ci-rúrgicos ou radioterápicos anteriores38,39

(NE 2C – GR B).

TratamentoO tratamento da IU deve ser individu-

alizado, a análise criteriosa do histórico miccional, das comorbidades e dos acha-dos urodinâmicos associados às possibi-lidades de cura e as taxas de complica-ções referentes a cada tipo de tratamento deve ser considerada40.

ConservadorO tratamento conservador pode ser

realizado por meio de fisioterapia, reali-zação de exercícios perineais com biofe-edback. Em meta-análise publicada por Hunter foi demonstrado que a fisiotera-pia, biofeedback e eletroestimulação não se associam a uma taxa maior de recupe-ração da continência urinária e estes re-sultados ainda não são controversos41 (NE 1A – GR A). Estudo brasileiro, realizado por Ribeiro et al., demonstrou que a reali-zação de exercícios perineais associaram--se à recuperação mais precoce da conti-nência42 (NE 2C – GR B).

Tratamentos invasivosAs alternativas cirúrgicas existentes,

atualmente, visam restabelecer a função esfincteriana uretral.

•Injeção periuretraisO objetivo de injeções de substâncias pe-riuretrais é promover a coaptação no ní-vel do esfíncter uretral distal e colo vesi-cal. O material utilizado deve ser fácil de injetar, biocompatível, causar pouca re-ação inflamatória, não irrigar e manter a coaptação a longo prazo. O material utili-zado o colágeno, silicone, politetrafluoe-tileno. O resultado deste tratamento tran-suretral é de 25% de melhora e é reco-mendado apenas para incontinência leve

43,44,45 (NE 2C – GR B).

•Slings masculinosOs slings masculinos tem como objetivo proporcionar uma compressão passiva da uretra bulbar, feitos de material sintético, inabsorvíveis e baixo risco de reação in-flamatória. As vias de acesso podem ser perineal, com fixação retropúbica ou no ramo isquiopúbico e transobturatória46

(NE 2c – GR B).

•Esfíncter urinário artificialO esfíncter urinário artificial AMS-800 é a melhor opção terapêutica para o trata-mento dos casos de IU grave, especial-mente aqueles que apresentam falha após outros tipos de tratamento. A taxa de su-cesso é de 70 a 90% com redução dos sin-tomas e melhora da qualidade de vida47 (NE 2C – GR B).A possibilidade de complicações anatô-micas, funcionais e mecânicas varia de 3 a 40%48 (NE 2C – GR B).

53

Recomendações para o tratamento da disfunção erétil após prostatectomia radical

Alteração do estilo de vida e modificação dos fatores de risco devem preceder ou acompanhar o tratamento da DE NE1B – GR A

As terapêuticas para recuperação da disfunção erétil após prostatectomia radical devem iniciar o mais precocemente possível visando evitar a fibrose dos corpos cavernos

NE1B – GR A

Os inibidores da PDE5 são terapêutica de primeira linha na recuperação da função erétil após PR, podendo ser associados a injeções intra-cavernosas. A boa resposta a essas drogas orais só acontecem quando há preservação dos nervos no ato cirúrgico

NE 1A – GR A

As injecções intracavernosas são terapêutica de segunda linha na recuperação da DE pós-cirugica NE 1B – GR B

Prótese peniana é terapêutica de terceira linha e estão indicadas para os pacientes que não respondem a outras formas de reabilitação da função sexual

NE 4 C

DE = disfunção eréctil; Inibidor da PDE5 = inibidor da fosfodiesterase tipo 5.

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57

IntroduçãoApesar dos esforços para detecção pre-

coce do câncer de próstata (CaP), atual-mente, pelo menos 10% dos homens são diagnosticados com doença localmente avançada (T3 Nx M0), com extensão extra--capsular uni ou bilateral (T3a) ou invasão das vesículas seminais (T3b) configurando um subgrupo de pacientes com alto risco de progressão e óbito pela doença1.

O CaP é uma doença heterogênea, com diferentes características de comportamen-to, por este motivo, define subgrupos com alto risco de recorrência após o tratamen-to local. Historicamente, o CaP era inicial-mente analisado baseado no estagio clinico,

através da extensão anatômica da doença ao exame de toque digital da próstata. Pos-teriormente, novas maneiras foram propos-tas para avaliar as diferentes categorias de risco do CaP. Com o surgimento dos nomo-gramas foi possível incorporar outras vari-áveis: o valor de PSA, escore de Gleason da biópsia e o estagio clinico. Tentando anteci-par o comportamento do CaP foram desen-volvidos algoritmos para antever a recor-rência da doença após a cirurgia ou após a radioterapia, que são utilizados largamen-te na prática clinica. Dados nacionais mos-tram que os tumores de alto risco apresen-tam probabilidade de doença extraprostáti-ca em 58 a 76% dos casos2 (NE 2C – GR B).

CanCer de prostata loCalMente avançado

Porcentagem Escore de Gleason 8 a 10

PSA (ng/ml)

0 a 4,0 4,1 a 10,0 10,1 a 20,0 > 20,0

0 a 25,0 70(53-84)

59(47-71)

52(38-65) -

25,1 a 50,0 64(46-79)

52(38-64)

4330-56

45(27-63)

50,1 a 75 - 48(33-62)

40(25-55)

42(25-61)

75,1 a 100 - 33(20-48)

24(13-38)

24(12-42)

Nomograma de Crippa: Previsão de doença órgão-confinada2

58

O potencial desta análise pré tratamen-to consiste em definir a estratégia mais apropriado à cada paciente. Para simplifi-car a interpretação dos dados antes do tra-tamento e, também prever a resposta te-rapêutica às modalidades empregadas D’Amico3 (NE 2B – GR B) propôs a estra-tificação de grupos de risco em categorias como demonstra a tabela 1.

Tabela 1 Grupos de Risco do CaP conforme D’Amico3

Baixo Intermediário Alto

PSA < 10 ng/ml 10-20 ng/ml > 20 ng/mlGleason ≤6 7 ≥8Estagio T1-T2a T2b T2c-T3

Estadiamento Local A realização da ressonância magnéti-

ca proporciona BOM visualização e análise da glândula prostática com melhor distin-ção da anatomia para estagiamento local, com melhores possibilidades em prever a extensão extracapsular e invasão das vesí-culas seminais com acurácia de 50 a 92%4 (NE 1A – GR A).

Historia Natural A observação vigilante é uma opção vi-

ável em homens acometidos pelo CaP, so-bretudo em tumores de baixo risco. Contu-do, homens com CaP de alto risco, incluin-do aqueles com doença localmente avan-çada apresentam um maior probabilida-de de progressão da doença e mortalidade câncer especifica se não tratados, confor-me demonstrado por Johansson et al5 (NE 2B – GR B) com sobrevida de 57% no se-guimento de 15 anos e mortalidade de 56% nos tumores pouco diferenciados. As dis-cussões a respeito da observação vigilante em CaP podem ser melhor fundamentadas

após avaliarmos o estudo de Holmberg et al que realizaram estudo prospectivo ran-domizado demonstrando, após oito anos de seguimento com observação vigilante em homens com CaP, maior mortalidade câncer especifica, maior desenvolvimen-to de metástases e maior progressão local (Tabela 2)6 (NE 1A – GR A).

Tabela 2 Desfecho da prostatectomia radical versus observação em 645 homens com CaP

TratamentoO tratamento ideal hoje para o trata-

mento do CaP localmente avançado é, re-conhecidamente, multimodal. Em parte, porque a cirurgia ou a radioterapia aplica-das isoladamente tem se mostrado insufi-cientes7 (NE 2B – GR B).

Prostatectomia radicalA maioria dos pacientes submetidos

a tratamento cirúrgico são categorizados como de alto risco, com base no valor do PSA e escore de Gleason da biópsia. Contu-do, após a prostatectomia radical (PR) im-portantes informações prognósticas são fornecidas através do estadiamento defi-nitivo e também das características anato-mopatológicas do espécime cirúrgico. Os parâmetros patológicos mais importantes

Observação vigilanten = 348

Prostatectomia Radicaln = 347

p

Mortalidade CA específica

31 16 0,02

Metástase a distância 54 35 0,03

Progressão local 108 40 <0,001

59

que aumentam o risco de progressão do CaP incluem margens cirúrgicas positi-vas, extensão extracapsular (não confina-do), envolvimento das vesículas seminais e comprometimento linfonodal. O trata-mento cirúrgico exclusivo do CaP estagio clinico T3 é bem documentado em séries atuais (Tabela 3), para casos selecionados, mostrando evolução satisfatória8,9 (NE 2 B – GR B).

Tabela 3: Prostatectomia Radical em estagio T3a

A deprivação androgênica neoadjuvan-te à PR provocou uma redução do tama-nho (volume) da próstata em 30 a 50%, com queda dos níveis de PSA em 90%. Esta abor-dagem, com o objetivo de reduzir as pos-sibilidades de margens cirúrgicas positivas foi conseguida, como demonstraram os es-tudos prospectivos. Entretanto, a utilização desta estratégia de tratamento não propor-cionou menor taxa de recorrência bioquí-mica nem melhor sobrevida aos homens (Tabela 4)10-14 (NE 2B – GR B).

Tabela 4: Hormônio neoadjuvante à prostatectomia radical

RadioterapiaA radioterapia adjuvante à PR, em pa-

cientes com doença residual, é mais efetiva quando existe baixa contagem de células na loja prostática, sendo que as melhores in-dicações se restringem a presença de mar-gem cirúrgica positiva e extensão extracap-sular, devendo ser realizada precocemen-te15 (NE 2B – GR B). A radioterapia de res-gate ou salvamento, habitualmente, é reali-zada quando há recidiva bioquímica, nestes casos a resposta ao tratamento é 20% infe-rior a radioterapia imediata. A aplicação ra-dioterápica no leito cirúrgico proporciona uma evolução livre de recidiva bioquímica de 50 a 88% em cinco anos8 (NE 2 B – GR B).

Os resultados da radioterapia adjuvante nos pacientes com CaP de alto risco cate-gorizados como pT3N0, mostram uma me-lhora na sobrevida livre de progressão bio-química e melhora da expectativa de vida (Tabela 5)16,17,18,19 (NE 2 B – GR B).

5 anos 10 anos 15 anos

Livre de doença 85 – 90% 73 – 80% 67 – 73%

Ca específica 95 – 98% 90 – 91% 79 – 84%

Margens positivas

H + PR PR p

Witjes 10 T2-3 27 46 < 0,01

Solloway 11 T2b 18 48 < 0,05

Hugosson 12 T1-T2ab 23 41 0,01

Goldenberg 13 T1-T2ac 27,7 64,8 < 0,05

Van Poppel 14 T2b-T3 27,7 37,1 > 0,05

Livre de Progressão Sobrevida global

N Seguimento (anos) PR + RxT PR P PR + RxT PR p

Bolla 16 1005 5 74% 53% < 0,0001 NS NS NS

Thompson 17 425 10 64% 35% < 0,001 NR NR NR

Wiegel 18 385 4,5 72% 52% 0,015 NS NS NS

Thompson 19 425 13 NR NR NR 59 48 0,023

NS= não significativo; NR=não relatado

Tabela 5: Radioterapia adjuvante à PR no CaP de alto risco

60

O tratamento de homens com CaP lo-calmente avançado (de alto risco) à base de radioterapia ou braquiterapia exclusiva parece inadequado, sendo a adição de blo-queio androgênico muito apropriada nos tumores estagio T320 (NE 1B – GR A). O be-neficio teórico da deprivação androgêni-ca neoadjuvante é reduzir o volume alvo e também aproveitar o potencial efeito si-nérgico citotóxico da radiação. Os melho-res resultados da radioterapia, para tumo-res localmente avançados, foram demons-trados pelo estudo de Bolla que compa-rou radioterapia exclusiva com radiotera-pia associada a bloqueio androgênico an-tes de iniciar a radioterapia e manteve por três anos21 (NE 2 B – GR B). Estudo de Ste-phenson et al. que avaliou pacientes que receberam radioterapia de resgate devido à recidiva bioquímica pós PR revelou que os pacientes com escore de Gleason < 8

ng/ml, margens cirúrgicas positivas, PSA < 2 ng/ml pré radioterapia e tempo de dupli-cação do PSA > 10 meses e ausência de ve-sículas seminais positivas apresentam res-posta ao tratamento mais duradouro22 (NE 2 B – GR B).

A sobrevida em 10 anos parece melho-rar com a supressão androgênica prolonga-da (45%) quando comparada aos que não receberam bloqueio hormonal (32%) mos-trando que esta é a tendência atual no trata-mento do CaP de alto risco23 (NE 1A – GR A).

Linfadenectomia PélvicaO risco de linfonodos comprometidos

no CaP de alto risco varia de 15-40%, de-vendo ser realizada a linfadenectomia pél-vica. Nestes casos, de linofonodos com-prometidos, após a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia ime-diata24 (NE 2 B – GR B).

Recomendações

O tratamento do Câncer de próstata localmente avançado é multimodal com associações entre cirurgia, radioterapia e hormonioterapia

NE 2 B – GR B

Linfonodos comprometidos, após a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata NE 2 B – GR B

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63

IntroduçãoProstatectomia radical (PR) e radiote-

rapia (RT) externa são tratamentos larga-mente utilizados e efetivos para câncer de próstata (CaP) localizado. A diminuição da mortalidade por CaP observada nos úl-timos anos nos Estados Unidos1 tem sido atribuída ao rastreamento populacional baseado no antígeno prostático específi-co (PSA) e a terapias efetivas, como as cita-das acima. Apesar dos bons resultados ob-tidos com ambas as técnicas, uma signifi-cativa parcela de pacientes pode apresen-tar recorrência da doença e necessitar tera-pias de resgate. Neste trabalho, tratamen-to de resgate se refere a terapia secundária com intenção curativa após terapia primá-ria (PR ou RT) com intenção curativa.

Tratamento de resgate após prostatec-tomia radical

Após PR, cerca de 30% dos pacientes apresentará recorrência bioquímica (RB)2,3,4 (NE 2B – GR B). Sem tratamento, cerca de 45% destes pacientes morrerá em 15 anos devido ao CaP5 (NE 2B – GR B). RB pode re-presentar recorrência local ou sistêmica da doença, sendo necessário diferenciar as

duas situações. A importância de definir RB é identificar precocemente pacientes com falha terapêutica e selecionar aqueles para quem terapia de salvamento possa ou deva ser indicada6 . Portanto, o estado da doença identificado por determinada definição de RB deve estar associado a desenvolvimen-to de metástases ou a mortalidade câncer--específica para que seja clinicamente sig-nificativo.

Definição de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical

A definição de RB mais comumen-te utilizada é um nível sérico de antíge-no prostático específico (PSA) > 0,2 ng/ml, seguido de uma nova dosagem confir-matória6 . Em pacientes com RB nestes ní-veis após PR, verificou-se que cerca de 1/3 apresentará metástases em mediana de 8 anos após a detecção da RB, e cerca de 40% morrerá em mediana de 5 anos após o desenvolvimento de metástases2 (NE 2B – GR B). Portanto, nem todo paciente com níveis de PSA > 0,2 ng/ml apresentará me-tástase ou mortalidade. Alguns autores, consequentemente, preconizam uma de-finição operacional de RB > 0,4 ng/ml para

trataMento de resgate após

Cirurgia e radioterapia

64

relato de desfechos após PR7 (NE 2B – GR B). Níveis de PSA ultrassensível > 0,03 ng/ml parecem identificar aqueles pacien-tes que apresentarão RB e, mesmo, maior taxa de mortalidade8, mas a utilidade clí-nica do PSA ultrassensível ainda não está estabelecida (NE 2B – GR B).

Um aspecto importante relativo à RB é o padrão de recorrência, se local e sistê-mica. Infelizmente, não há uma maneira consistente de se diferenciar estes dois es-tados da doença. De maneira geral, níveis de PSA persistentes após PR, alta velocida-de do PSA pós-operatório e tempos de du-plicação do PSA (PSADT) curtos no pós--operatório representam doença sistêmica oculta9,10 (NE 2C – GR B). O tempo decorri-do desde a cirurgia até a RB e o grau de dife-renciação tumoral são úteis na diferencia-ção entre recorrência local e sistêmica10,11 (NE 2C – GR B). A cinética do PSA parece ser particularmente importante, já que pa-cientes com PSADT > 15 meses tem baixa probabilidade de mortalidade câncer-es-pecífica, enquanto que aqueles com PSA-DT < 3 meses tem curta sobrevida e maior probabilidade de doença sistêmica5,12 (NE 2B – GR B). Até metade dos pacientes com RB pode ter inicialmente doença local ou regional, e talvez ter benefício com radio-terapia13 (NE 2C – GR B). Um modelo ma-temático (nomograma) que incorpora di-versas variáveis pré e pós-operatórias para predizer desfecho de RT de resgate pós-PR pode ser utilizado para estimar o padrão da recorrência14.

Resgate pós-prostatectomia radicalAs abordagens radioterapêuticas locais

para diminuição da probabilidade de RB ou tratamento de RB após prostatectomia radical são radioterapia adjuvante imediata (RTA) ou radioterapia de salvamento (RTS).

Radioterapia adjuvante imediataOs fatores de risco para RB pós-PR são

margens cirúrgicas positivas, invasão de vesícula seminal, escore de Gleason alto, PSA pré-operatório alto e PSA mensurável pós-RP2,15,16 (NE 2C – GR B). Pacientes com tumores pT3 e/ou com margens cirúrgi-cas positivas apresentam alto risco para re-corrência local. Três estudos prospectivos e randomizados merecem menção no que se refere a RTA pós-operatória em pacien-tes com CaP estágio clínico < T2 e estágio patológico T3.

O estudo europeu EORTC 22911 ran-domizou 1005 pacientes com tumores pT3 (comprometimento capsular e/ou inva-são de vesículas seminais) ou tumores com margem cirúrgica positiva para observa-ção (n=503) ou RT imediata pós-operató-ria (n=502), no período de 1992 a 200117. RT convencional de 60 Gy foi iniciada em uma mediana de 90 dias após a cirurgia e o seguimento se deu por uma mediana de 5 anos. Sobrevida livre de progressão bioquí-mica e sobrevida livre de progressão clínica foram significativamente maiores no gru-po irradiado (p<0,0001 e p=0,0009, respec-tivamente), assim como a taxa cumulativa de falha locorregional foi significativamen-te menor no grupo irradiado (p<0,0001). O seguimento de 5 anos não permitiu que se avaliasse o tempo para desenvolvimento de metástases ou sobrevida.

O estudo americano SWOG S8794 ran-domizou 425 pacientes submetidos a pros-tatectomia radical e com estágio pT3 (ex-tensão extracapsular, invasão de vesícu-la seminal ou margens cirúrgicas positi-vas) a observação (n=211) ou RT pós-ope-ratória (n=214), entre os anos de 1988 e 199718. RT foi realizada cerca de 4 meses após a cirurgia, numa dose de 60 a 64 Gy, na loja prostática e tecidos paraprostáticos.

65

O seguimento mediano foi de 12 anos. So-brevida livre de metástases, o desfecho pri-mário, foi significativamente maior no gru-po submetido a RT (HR 0,71; p=0,016), as-sim como a sobrevida global (HR 0,72; p=0,023). O número de pacientes com CaP pT3 que deve ser submetido a RT para pre-venir 1 morte num seguimento de 12 anos foi calculado em 9,1. Em relato prévio deste mesmo estudo, aos 10 anos de seguimen-to mediano, outros desfechos importantes (sobrevida livre de recorrência bioquímica e sobrevida livre de recorrência clínica) já se mostravam melhores no grupo irradia-do, com significância estatística19.

O estudo alemão, ARO 96-02/AUO AP 09/95, com desenho semelhante aos já cita-dos, mas com número menor de pacientes (n=385) e seguimento curto (5 anos) tam-bém demonstrou significativo aumento da sobrevida livre de recorrência bioquímica no grupo tratado com RT20 (NE 1B – GR A).

Os estudos relatados acima fornecem evidência consistente de que RTA imedia-ta pós-operatória aumenta a sobrevida li-vre de recorrência bioquímica, a sobrevida livre de metástases e a sobrevida global de pacientes com estágio pT3 e/ou com mar-gens cirúrgicas positivas.

Radioterapia de salvamentoRTS é um tratamento oferecido a pa-

cientes com CaP clinicamente localizado e que apresentam RB após PR. A pacien-tes submetidos a PR com alto risco para RB (extensão extracapsular, invasão de ve-sícula seminal, margens cirúrgicas positi-vas), pode ser oferecida RTA, como visto na seção anterior. No entanto, quase a meta-de dos pacientes com estas características não apresentará RB aos 5 anos de segui-mento, como se verifica no braço controle dos estudos acima relatados21 (NE 2B – GR

B). Sendo assim, boa parte destes pacientes poderá ser submetida a RTA desnecessaria-mente. Por essa razão, uma alternativa é re-alizar RTS naqueles pacientes que efetiva-mente apresentarem RB.

Os resultados de RTS no controle da RB variam de 40-60%22,23,24 (NE 2B – GR B). A ir-radiação do leito prostático e das fossas ob-turadoras melhora as taxas de sucesso de RTS, quando comparada com irradiação ex-clusiva do leito prostático25 (NE 2C – GR B).

A seleção adequada de pacientes para RTS depende do conhecimento de fatores associados a boa ou má resposta à RTS. Um estudo de coorte retrospectiva com 501 pa-cientes submetidos à RTS com seguimento de 45 meses identificou como preditores de RB e progressão metastática os seguintes fatores: escore de Gleason 8-10, PSA pré--RTS > 2 ng/ml, margens cirúrgicas negati-vas, invasão de vesícula seminal e PSADT < 10 meses26 (NE 2B – GR B). Estas variáveis, além de outras, foram posteriormente uti-lizadas para a construção de um nomogra-ma para predizer a probabilidade livre de progressão bioquímica em 6 anos de pa-cientes candidatos a RTS15. Tal nomograma demonstrou uma boa acurácia preditiva. As variáveis estatisticamente significativas utilizadas para a construção do nomogra-ma foram PSA antes da RTS, escore de Gle-ason da prostatectomia, PSADT, margens cirúrgicas, hormonioterapia antes ou du-rante a RTS, e metástase em linfonodos. As maiores taxas de sobrevida foram observa-das no grupo que recebeu RTS com níveis de PSA pré-RTS < 0,5 ng/ml. As taxas nes-te grupo foram semelhantes aos resultados de RTA nos estudos SWOG S8794 e EORTC 22911, citados anteriormente. O desempe-nho do nomograma foi superior a outros modelos publicados baseados no PSADT, intervalo livre de doença, e/ou escore de

66

Gleason2,5. O nomograma foi externamente validado em outra base de dados e consti-tui um importante instrumento para a sele-ção de pacientes para RTS27 (NE 2B – GR B).

RTS é uma alternativa adequada de tra-tamento de resgate, quando administrada precocemente a pacientes com RB após PR.

Tratamento de resgate após radiotera-pia e braquiterapia

Apesar de não haver estudos randomi-zados e prospectivos que comparem os re-sultados de RT e PR, RT externa é uma for-ma efetiva de tratamento para CaP locali-zado, especialmente quando maiores doses de irradiação são administradas 28,29 (NE 2B – GR B). Radioterapia conformal tridimen-sional (3D-CRT) é o padrão de tratamento radioterápico para CaP, embora novas tec-nologias, como a radioterapia de intensida-de modulada (IMRT), venham sendo pro-gressivamente incorporadas à 3D-CRT, o que possibilita a administração de maiores doses de irradiação. As taxas de RB após RT externa podem chegar a 40%30 (NE 2B – GR B). No que se refere à braquiterapia (BT), RB pode ocorrer em cerca de 20 a 50% dos casos31 (NE 2B – GR B).

Definição de recorrência bioquímica pós-radioterapia

A definição de RB pós-RT, proposta por um painel de consenso da American Socie-ty of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) em 1996, é de “3 elevações conse-cutivas dos níveis de PSA, com a data da re-corrência calculada no ponto médio entre o último PSA estável e o primeiro PSA em elevação”32. Em 2005, uma conferência de consenso, reunindo a ASTRO e o Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), propôs a definição de “aumento > 2 ng/ml acima do nadir do PSA após RT externa com ou sem

terapia hormonal, sendo a data da recor-rência aquela do exame que identificou o aumento”33. O mesmo consenso recomen-dou que a definição original da ASTRO fos-se usada somente para RT realizada na au-sência de terapia hormonal33.

Cerca de metade dos pacientes subme-tidos a RT poderá ter progressão da doen-ça em 10 anos após o tratamento e 20 a 50% dos pacientes que apresentam RB desen-volverão metástases de em 5 e 10 anos após a detecção de RB34 (NE 2B – GR B). Ademais, 15% apresentará mortalidade câncer-espe-cífica em uma mediana de 7 anos após a RB35 (NE 2C – GR B).

No contexto de RB após RT, a cinética do PSA também auxilia na determinação de recorrência local ou sistêmica. PSADT cur-to está significativamente associado a risco maior de progressão metastática, mortali-dade câncer-específica, e menor sobrevida global, especialmente na RB com PSADT < 3 meses12,36,37 (NE 2B – GR B). PSADT cur-to sugere, portanto, recorrência sistêmica e não local.

Não há necessidade de se realizar bióp-sia prostática para confirmação de recor-rência local. No entanto, recomenda-se sua realização em pacientes candidatos a tra-tamento de resgate após RT. A biópsia não deve ser realizada antes de 2 anos após a RT, já que 1/3 de biópsias positivas aos 12 meses após a RT se converterão em bióp-sias negativas aos 24 a 30 meses38 (NE 2B – GR B).

Resgate pós-radioterapiaAlgumas modalidades de tratamen-

to de resgate podem ser oferecidas na fa-lha do tratamento radioterápico, tais como, braquiterapia de salvamento (após RT ex-terna), terapias minimamente invasivas (crioablação e ultrassom focado da alta

67

intensidade), e prostatectomia radical de salvamento (PRS). A última modalidade de resgate será abordada neste trabalho.

PRS é tradicionalmente associada a maus resultados funcionais e oncológi-cos. Resultados mais animadores tem sido relatados em séries mais recentes, apesar de que a PRS continua sendo uma cirur-gia tecnicamente desafiadora. Cerca de 1/3 a metade dos pacientes submetidos a PRS apresenta complicações clínicas e cirúrgi-cas, dentre elas, infecção urinária, esclero-se de colo vesical, retenção urinária, fístu-la urinária, abscesso e lesão de reto39 (NE 2C – GR B). O perfil da doença em pacien-tes submetidos a PRS está mudando na era PSA, com diminuição dos níveis médios de PSA pré-PRS e aumento da proporção de pacientes com doença localizada40. Este fato pode favorecer os resultados oncológi-cos, já que a sobrevida livre de progressão da doença em 5 anos para pacientes com PSA < 10 ng/ml e/ou doença confinada ao órgão (pT2) é em torno de 60-80%, o que sugere que o tratamento de resgate deve ser implementado precocemente após de-tecção da RB40,41 (NE 2B – GR B). Escore de Gleason > 7 tem impacto negativo na so-brevida livre de doença e na sobrevida cân-cer-específica40,42 (NE 2B – GR B). As taxas de continência observadas após PRS nas maiores séries contemporâneas situam-se

em torno de 50%40,41 (NE 2B – GR B). Ape-sar de contemporâneas, parte dos pacien-tes tratados nestas séries provem da era pré-PSA e o tratamento radioterápico não envolvia as modernas técnicas atualmen-te utilizadas. Uma série recente de casos de PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e 2008, após RT com técnicas modernas, de-monstrou resultados oncológicos e funcio-nais bastante satisfatórios43. Doença órgão--confinada foi encontrada em 73% dos pa-cientes e margens cirúrgicas positivas so-mente em 11%. Houve 2 casos de lesão de reto e esclerose do colo vesical ocorreu em 11% dos casos. A taxa de continência uri-nária foi de 80% em um ano.

Os resultados atuais de PRS podem ser melhores do que os observados em séries pregressas, devido ao uso de técnicas ra-dioterápicas mais avançadas no tratamen-to primário e ao tratamento mais precoce das RB pós-RT. Apesar de ainda estar asso-ciada a complicações cirúrgicas, PRS é um tratamento de resgate que proporciona re-sultados oncológicos e funcionais satisfa-tórios a um grupo selecionado de pacien-tes, caracterizado por expectativa de vida > 10 anos, CaP de baixo risco pré-RT, doença confinada à próstata (< cT2), PSA pré-PRS < 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, interva-lo longo até RB, PSADT > 12 meses40,41,42,44 (NE 2B – GR B).

RB pós-PR é definida como PSA > 0,2 ng/ml NE 2B – GR B

RB pós-PR e pós-RT com PSADT < 3 meses está associada a sobrevida mais curta e recorrência sistêmica

NE 2B – GR B

RT adjuvante imediata pós-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens positivas melhora sobrevida global, sobrevida livre de RB e sobrevida livre de progressão clínica

NE 1B – GR A

RT de salvamento pós-PR em pacientes pT3N0 e/ou com margens cirúrgica positivas é alternativa a RT adjuvante imediata pós-PR, especialmente se realizada em pacientes com níveis de PSA < 0,5 ng/ml

NE 2B – GR B

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RB pós-RT ou BT é definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definição de 3 elevações consecutivas do PSA (ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal

Consenso

RB pós-RT em CaP com PSADT < 3 meses está associada a sobrevida mais curta e recorrência sistêmica

NE 2B – GR B

PR de salvamento está associada a maior incidência de complicações cirúrgicas e resultados funcionais e oncológicos reservados

NE 2B – GR B

PR de salvamento apresenta resultados funcionais e oncológicos satisfatórios em pacientes com expectativa longa de vida, doença confinada, baixo PSA pré-op, PSADT longo, e escore de Gleason < 7

NE 2B – GR B

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71

IntroduçãoO câncer de próstata (CaP) representa

25% de todos os cânceres do sexo mascu-lino e teve sua incidência aumentada pro-gressivamente numa velocidade de 2% ao ano de 1995 a 2001, decorrente do uso do rastreamento do CaP atraves da dosagem do antígeno prostático específico (PSA) e do toque retal (TR)1,2.

Atualmente, 15-20% dos homens terão o diagnóstico de CaP ao longo de suas vi-das, entretanto apenas 3% destes irão mor-rer da neoplasia3. Atualmente, 90% dos ho-mens com CaP de baixo risco são tratados com cirurgia ou radioterapia expondo--os aos potenciais riscos e efeitos adversos desses tratamentos, sendo os mais impor-tantes a incontinência urinária e a disfun-ção erétil4 (NE 2C – GR B).

Devido a uma grande disparidade entre a alta incidência de CaP e sua baixa mor-talidade, além da grande proporção de do-ença de baixo risco diagnosticada em pa-cientes que poderiam não necessitar de tratamentos agressivos (chamados tu-mores indolentes), foram propostos tra-tamentos observacionais para estes ca-sos. Entretanto alguns destes pacientes,

poderão se beneficiar da terapia definitiva (prostatectomia radical ou radioterapia), sendo principalmente aqueles que apre-sentem perspectiva de sobrevida longa.

A vigilância ativa tem o princípio de re-duzir as complicações relacionadas ao tra-tamento definitivo para os pacientes que não apresentarem progressão da doença, além de poder tratar aqueles que apresen-tarem sinais de progressão sem perder a janela de cura.

Os fatores que influenciam na decisão da escolha do tratamento do CaP são: •Expectativa de vida do paciente;•Status de saúde / comorbidades;•Efeitos colaterais potenciais do

tratamento;•Características da neoplasia (PSA, escore

de Gleason, estádio clínico);•Preferência do paciente.

O objetivo da observação ativa é se-lecionar pacientes de baixo risco ou do-ença favorável, que não tenham longa expectativa de vida e acompanhá-los ativamente (PSA, TR e biópsias seria-das). Caso seja identificado qualquer sinal de progressão do tumor (elevação

observação vigilante

72

do padrão de Gleason, maior número de fragmentos positivos na biópsia ou alteração na cinética do PSA), estaria indicada terapia definitiva.

Alguns estudos avaliaram os resulta-dos de pacientes com tumores de bai-xo risco acompanhados a longo prazo. Klotz et al avaliou 453 pacientes com CaP de baixo risco (cT1c-cT2a; Gleason < 6; e PSA < 10) ao longo de 8,2 anos ob-tendo sobrevida câncer específica de 99%, com necessidade de tratamento definitivo em 35% dos pacientes, sen-do que a maioria por opção do pacien-te pela ansiedade de saber ser portador de um câncer5 (NE 1B – GR A).

A observação ativa oferece boa qua-lidade de vida e altas taxas de sobrevida câncer específica em 10 anos, similares as oferecidas pela prostatectomia radi-cal ou radioterapia e, portanto, é uma boa opção para pacientes com tumo-res de baixo risco e com expectativa de vida < 10 anos6,7.

O paciente em observação deve sa-ber que o PSA pode se elevar, que o tu-mor pode aumentar em volume ou tor-nar-se mais agressivo sendo o objeti-vo do acompanhamento identificar es-tes fatores a fim de diferenciar os tumo-res com comportamento mais agressi-vo daqueles indolentes propiciando a indicação da terapêutica mais a ade-quada no momento correto (individu-alizando cada caso).

Protocolo de Observação Ativa8

(NE 1B – GR A)•PSA de 6/6 meses;•Toque retal (TR) de 6/6 meses;•Biópsia de próstata após 6 meses da

biópsia inicial se < 10 fragmentos ou após 18 meses se > 10 fragmentos;

•Biópsia de próstata a cada 1 – 2 anos ou antecipada se sinais de progressão;

Fatores que indicam progressão so CaP durante a observação ativa8 (NE 1B – GR A)

•Duplicação do PSA (TDPSA) < 2 anos ou velocidade do PSA > 0,75 ao ano;

•Toque retal com aumento de tumor ou nova lesão palpável

•Biópsia com presença de grau 4 ou 5 no Gleason, mais de 1/3 de fragmentos positivos ou >50% de um único fragmento.

Atualmente ainda não temos cri-térios confiáveis para avaliar antes do tratamento qual será o comportamen-to biológico daquele tumor, se indo-lente ou agressivo, como demonstrou Thaxton et al9, quando avaliou os resul-tados anatomopatológicos de uma sé-rie de pacientes candidatos a observa-ção ativa submetidos a prostatectomia radical tendo encontrado 4% de Glea-son 8-10; 19% de margem positiva; 18% de extensão extra-capsular; 5% de in-filtração de vesículas seminais; 1% de linfonodos acometidos; e a taxa de re-corrência bioquímica em 5 anos foi de 16%. Esses resultados demonstram os elevados índices de erros ao estadiar-mos clinicamente nossos pacientes e classificá-los nos grupos de risco, o que torna inseguro indicar observação vigi-lante para os pacientes avaliados como baixo risco.

Duffield et al10 avaliaram 48 de 470 pacientes submetidos a observação ativa, que apresentaram sinais de pro-gressão e foram em seguida submeti-dos a prostatectomia radical. Em 71%

73

(34/48) encontrou-se pelo menos um dos seguintes achados patológicos: ex-tensão extra-prostática ou padrão 4 de Gleason ou volume tumoral > 1cm3. Esse mesmo autor ressaltou a impor-tância de realizar biópsias seriadas ex-tendidas e que incluam a zona ante-rior/zona de transição para minimi-zar erros de amostragem, já que essa região também pode abrigar áreas de carcinoma que são dificilmente avalia-das com TR ou exame de imagem.

Por outro lado, mesmo com pro-gressão avaliada pela nova biópsia du-rante a observação ativa, a maioria dos tumores ainda são órgão-confina-dos, o Gleason 6, com margens nega-tivas e pequeno volume tumoral, além do que 27% são potencialmente insig-nificantes10.

São necessários protocolos de mais longo prazo para comparar a eficácia da observação ativa com a intervenção imediata para podermos predizer com mais certeza o grupo de pacientes que realmente se beneficiará do adiamento do tratamento definitivo.

As vantagens da observação ativa são:•Evitar tratamento desnecessário•Evitar sequelas do tratamento•Melhorar a qualidade de vida (QoL)

As desvantagens do tratamento observacional são:•Perda da janela de cura do paciente•Risco de progressão/metástases•Terapia adiada pode piorar sequelas•Cirurgia com preservação de nervos

mais difícil•Exames médicos/biópsias de próstata

frequentes•Incerteza da história natural do CaP•Ansiedade do paciente.

Recomendacões:Na vigilância ativa, na qual o paciente

deve ser monitorado periodicamente em pacientes com PSA < 10ng/ml < 3 frag-mentos com câncer, ausência de grau 4 ou 5 de Gleason com PSA, TR e biópsias de próstata para avaliar progressão da doen-ça. Caso esta ocorra, deve ser instituído o tratamento definitivo (prostatectomia ra-dical ou radioterapia) (NE 1B – GR A).

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75

IntroduçãoDesde estudos fundamentais Huggins e

Hodges, estratégias de andrógeno-supres-são, se tornaram a base do tratamento do CaP avançado1,2.

As células da próstata são fisiologicamen-te dependentes de andrógenos para estimu-lar seu crescimento, função e proliferação. A testosterona, embora não seja tumorogêni-ca, é essencial para o crescimento e perpetu-ação das células tumorais3, sendo sua secre-ção regulada pelo eixo hipotálamo-hipófisá-rio. Se as células da próstata são privadas da estimulação androgênica, sofrem apoptose (morte celular programada). Qualquer trata-mento que resulta, em última análise, da su-pressão da atividade androgênica é referido como bloqueio hormonal (BH).

Mesmo que o tratamento hormonal efe-tivamente atenue os sintomas da doença avançada, não há provas conclusivas até o momento que isso prolongue a vida. Sendo assim, o tratamento visa melhorar a sobrevi-da e a qualidade de vida.

Estratégias no bloqueio hormonal1. Bloqueio hormonal com monoterapia

Considerado como manobra inicial de

tratamento, utilizando-se a orquiectomia ou castração farmacológica com análogo do LH-RH ou estrogeno4,5 (NE 1B – GR B).

2. Bloqueio androgênico máximo Em pacientes submetidos a bloqueio

hormonal com monoterapia (castração química ou cirúrgica) que apresentam pro-gressão da doença a adição de antiandró-genos não esteroidais tem sido utilizada, com queda do PSA em 45% a 67% dos ca-sos e tempo médio de resposta de seis me-ses. Entretanto não está claro se há aumen-to global da sobrevida6,7 (NE 1A – GR B). O Bloqueio Androgênico Maximo (BAM) não interfere na sobrevida em um ou dois anos, porém proporciona pequeno aumento (2-3%) na sobrevida em cinco anos, havendo a necessidade de tratar 21 pacientes para beneficiar um 8,9,10 (NE 1A – GR A). Tal be-nefício ocorre à custa de maior toxicidade, incidência de efeitos adversos e custos. Os efeitos colaterais mais significativos com a adição dos antiandrógenos foram: gineco-mastia, algia mamária, disfunções hepáti-cas e gastrointestinais, e alterações psico-lógicas, interferindo com a qualidade de vida10 (NE 1A – GR A).

trataMento do CânCer de próstata MetastátiCo

76

3. Bloqueio hormonal intermitenteO Bloqueio Hormonal Intermitente

(BHI) apresenta como vantagens a melho-ra da qualidade de vida e atividade sexual do pacientes tratados com castração hor-monal. Além disso, implica em diminuição de custos relacionados ao tratamento11 (NE 1A – GR A).

Para o BHI preconiza-se, após o início da hormonioterapia com análogos LHRH, sua manutenção até que o PSA atinja ní-veis preferencialmente indetectáveis, na-dir < 4ng/ml ou diminuição de 80% do va-lor inicial do PSA, (mantido por seis a nove meses). Após a suspensão do tratamento, o seguimento é feito com a dosagem do PSA, sendo o bloqueio hormonal reinstituído quando o PSA mostrar elevação significa-tiva. Esses valores são controversos, desde aumento de 50% do valor inicial até valo-res absolutos maiores de 5 ng/ml a 10 ng/ml. Outro critério é a evidência clínica de progressão tumoral12. Destaca-se que a do-ença permanece responsiva ao manuseio hormonal na maioria dos casos, embora os intervalos necessários para que se restabe-leça o tratamento diminuam a cada ciclo subsequente13 .

A intermitência apresenta melhor qua-lidade de vida, com resultados oncológicos não inferiores ao bloqueio continuo14 (NE 2A – GR B).

4. Bloqueio Imediato vs. tardioExcetuando-se os tumores metastáticos

sintomáticos, não existe consenso sobre o melhor momento do início da terapia hor-monal.

Alguns autores mostraram maior be-nefício do tratamento imediato em rela-ção ao tardio, ou seja, quando do surgi-mento de sintomas ou elevação significati-va do PSA. O estudo mais importante foi o

EORTC-30846 que mostrou ganho signifi-cativo de sobrevida nos pacientes com lin-fonodos positivos submetidos à hormonio-terapia adjuvante pós prostatectomia radi-cal, comparados àqueles com início do tra-tamento após elevação do PSA. A sobrevi-da específica de dez anos foi de 95,7% vs. 69,2% e os índices de progressão neste pe-ríodo foram de 75% vs. 28,8%15 (NE 1B – GR A). Outros estudos, inclusive de metanáli-ses, também demonstraram vantagem na sobrevida global para pacientes que rece-beram hormonioterapia imediata16.

5. Análogo LHRH vs, orquiectomiaExistem pelo menos quatro estudos

compreendendo sete publicações com um total de 1.149 pacientes, comparando go-serelina e orquiectomia. Não se observou diferença estatística na comparação dos dois grupos quanto à resposta terapêutica e a sobrevida global17-20 (NE 1B – GR A).

É recomendado a utilização de antian-drogênico administrado por 5 a 7 dias an-tes e durante as três primeiras semanas após o inicio do uso do LHRH, nos casos de risco: retenção urinária e compressão medular.

6. Antiandrógenos vs. castraçãoO uso de antiandrógenos não-hormo-

nais como monoterapia apresenta maiores índices de manutenção de libido, potência sexual, capacidade física, densidade mine-ral óssea e menor índice de fogachos com-parados ao uso de castração (cirúrgica ou hormonal)21,22 (NE 1B – GR A).

Em revisão sistemática com metanáli-se avaliando o uso de antiandrógenos não esteroidais com castração química, o estu-do concluiu que os pacientes submetidos unicamente aos antiandrógenos apresen-tam sobrevida discretamente inferior, não

77

sendo esta opção terapêutica recomenda-da na maioria dos casos de tratamento hor-monal de 1ª linha23,24 (NE 1B – GR A). Em casos selecionados a monoterapia com an-tiandrógenos pode ser considerada, visan-do preservar a qualidade de vida23,24 (NE 1B – GR A). Não existem estudos comparativos quanto à melhor dosagem entre bicaluta-mida, flutamida e nilutamida.

Tratamento de 2ª linhaCom o bloqueio hormonal de segun-

da linha a melhora sintomática e queda do PSA podem ser observadas em 20% a 80% dos casos, com uma duração da respos-ta de 2 – 6 meses25 (NE 1B – GR A). No en-tanto nenhum estudo demonstrou bene-fício na sobrevida com o uso desses trata-mentos, os quais podem ser caros e tam-bém tóxicos, com potencial efeito negati-vo na qualidade de vida; particularmente nos pacientes assintomáticos ou oligossin-tomáticos26. Recomenda-se que continue a supressão androgênica medicamentosa nos pacientes que não foram submetidos a orquiectomia27,28 (NE 1B – GR A).

1. Suspensão de antiandrógenosNos pacientes em tratamento com blo-

queio androgênico máximo (BAM) e pro-gressão bioquímica, a suspensão do antian-drógeno promove resposta clínica (queda do PSA acima de 50%), em cerca de 20% a 30% dos casos. A duração média do efeito foi de três a cinco meses, podendo durar até dois anos. Não existem fatores conhecidos que prevejam quais pacientes irão respon-der a esta estratégia terapêutica.

2. Troca de antiandrógenosA troca dos antiandrógenos pode le-

var a resposta bioquímica (queda do PSA) em 20% a 43% dos pacientes, com efeito

paliativo na diminuição da dor e melhora da qualidade de vida29,30 (NE 2C – GR B).

3. Castração secundáriaOs casos selecionados onde foi utiliza-

da monoterapia com antiandrógenos po-dem beneficiar-se com a castração secun-dária (química ou cirúrgica). A resposta va-ria de 25% a 69%30 (NE 2C – GR B).

4. EstrogênioO uso de estrogênio via oral (doses de

1 e 3mg / dia) continua sendo uma opção de segunda linha em pacientes com CaP metastático, devido a sua toxicidade, pro-duzindo respostas bioquímicas e melhora da dor em 25% a 67% dos pacientes31. Os principais efeitos colaterais do uso do es-trógeno são as complicações cardiovascu-lares e tromboembólicas o que limita seu uso como primeira linha4 (NE 1B – GR A).

5. CetoconazolEstudos randomizados mostraram que-

da significativa do PSA em 32% dos pacien-tes tratados com cetoconazol. As respos-tas clínicas parecem ser melhores quando o cetoconazol é utilizado concomitante-mente à retirada dos antiandrógenos32 (NE 2C – GR B).

A toxicidade da droga nas doses habi-tuais (400mg/3x/dia) é muito alta, limi-tando seu uso. Existem indícios de que do-ses menores possam também ser efetivas (200mg/3x/dia ou 300mg/3x/dia associa-das à hidrocortisona)33.

6. GlicocorticóidesOs corticóides apresentam baixo custo,

são bem tolerados e tem respostas objeti-vas em 16% a 34% dos pacientes, porém são de curta duração. Estão indicados após falha das manipulações hormonais secundárias

78

com antiandrógenos e devem ser associa-dos à quimioterapia, já que os resultados são melhores nessa situação34,35,36 (NE 1B – GR A).

Quimioterapia na doença hormonio-refratária

Na década de 1990 foram realizados es-tudos randomizados com uso de mitoxan-trona combinada com outros agentes, prin-cipalmente com a prednisona, que demons-traram melhora de qualidade de vida, porém sem efeito na sobrevida global34,35 (NE 1B – GR A). Atualmente o campo da Oncologia Clínica vem mostrando resultados bem mais animadores no tratamento do CaP refratário a terapia hormonal, principalmente com o uso dos taxanes (docetaxel e cabazitaxel) e o crescente desenvolvimento das vacinas.

1. DocetaxelDois estudos randomizados, com-

pararam a eficácia do docetaxel em re-lação à mitoxantrona em pacientes com CaP metastático hormônio-inde-pendente. O estudo SWOG 9916 com-parou docetaxel + estramustine vs mitoxantrona+prednisona. A sobrevi-da mediana no braço docetaxel + estra-mustine foi de 17 meses versus 15,6 me-ses para o braço da prednisona. Já o estu-do TAX 327 comparou dois esquemas de uso de docetaxel (semanalmente e a cada três semanas) vs mitoxantrona + pred-nisona. A sobrevida mediana do braço de docetaxel a cada três semanas foi de 19,2 meses vs 16,3 meses para o braço da mitoxantrona (p=009). Pela primeira vez

Agente Produto Dose Principais efeitos colaterais

Análogos LHRH

Goserelina

leuprolida

buserelina

3,6 mg/28 dias10,8 mg/3 meses7,5 mg/28 dias

6,6 mg/60 dias

Impotência, osteoporose, aumento de peso, ondas de calor

Antiandrógenos de ação central Ciproterona 200 a 300 mg/dia Ginecomastia, impotência,

fenômenos tromboembólicos

Antiandrógenos periféricos

Flutamidanilutamidabicalutamida

750 mg/dia150 mg/dia50 mg/dia150 mg/dia

Ginecomastia, diarréia, hepatoxicidade, pneumonia intersticial

Estrógeno Dietilestibestrol 1-3 mg/dia

Ginecomastia, impotência, osteoporose, fenômenos tromboembólicos, ondas de calor

Bloqueio adrenal Cetoconazol 400 mg – 2 a 3 X/dia Dispnéia, náusea

Estrógeno EV Estrógeno EV 1200 mg EV/dia2X por semana

Retenção hidrossalina, edema agudo do pulmão, ginecomastia, impotência, fenômenos tromboembólicos

Tabela 1. Esquemas Terapêuticos mais utilizados

79

houve demonstração de ganho de sobre-vida com o braço usando docetaxel nes-ses pacientes. Com isso, regimes basea-dos no uso de docetaxel são considera-dos atualmente como de 1ª linha no tra-tamento dos tumores de próstata hormô-nio-refratários36,38,39 (NE 1B – GR A).

2. CabazitaxelEm pacientes com falha terapêutica

ao docetaxel, já existe tratamento de 2ª linha com cabazitaxel. Em estudo fase III com 755 pacientes, comparativo com mi-toxantrona, a sobrevida média global foi de 15,1 meses com cabazitaxel e 12,7 me-ses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72; intervalo de confiança de 95%, 0,61-0,84, P <0,0001), com ganho de 30% a favor da 1ª droga40 (NE 1B – GR A).

VacinasAs vacinas são estudadas há muito

tempo, com resultados inicialmente mo-destos. Recentemente foi aprovada para uso a Provenge (sipuleucel-T), após es-tudo duplo cego, multicêntrico fase III, onde foram randomizados 512 pacien-tes em 2:1 ratio, sendo 341 para a droga e 171 para placebo, administrado IV a cada 2 semanas, por 3 ciclos. Houve redução de 22% do risco de morte no grupo trata-do com sipuleucel-T. O grande dificulta-dor dessa forma terapêutica ainda é seu custo elevado41 (NE 5 – GR D).

Bisfosfonatos1. Na doença hormônio-refratária

O bloqueio hormonal administrado por longo tempo diminui a densidade mineral óssea e aumenta o risco de fratu-ras42. Por sua vez, as fraturas esqueléticas em homens com CaP estão associadas negativamente com a sobrevida global

desses pacientes43 (NE 1B – GR A).A terapia com bisfosfonatos diminui a

reabsorção óssea, podendo prevenir ou reverter a perda da densidade mineral óssea44 . Dentre esses, o zoledronato é o bisfosfonato de terceira geração testado mais potente. Em modelos pré-clínicos foi pelo menos cem vezes mais potente que clodronato ou pamidronato e pelo menos mil vezes mais potente que eti-dronato45. Também mostrou ser seguro e efetivo na prevenção de complicações esqueléticas em três estudos randomiza-dos envolvendo mais de 3 mil pacientes com diversas neoplasias46 . O zoledrona-to reduziu significativamente a incidên-cia de eventos relacionados ao esquele-to, bem como retardou a primeira ocor-rência desses eventos47,48.

A dose recomendada do zoledronato é de 4 mg por via intravenosa a cada qua-tro semanas, pois doses maiores estão as-sociadas à deterioração da função renal49 (NE 1B – GR A).

Os efeitos adversos foram bem to-lerados e representados por dor óssea, necrose de mandíbula, náusea, consti-pação, fadiga, anemia, mialgia, vômi-tos, fraqueza, anorexia e pirexia. O zo-ledronato é seguro e bem tolerado em pacientes com insuficiência renal leve a moderada50.

2. Na doença hormônio-sensível O ácido zoledrônico tem se mostrado

eficaz na recuperação da densidade mine-ral óssea em pacientes que se apresentam com osteopenia ou osteoporose induzida por bloqueio hormonal. Nessa situação a aplicação do acido zoledrônico 4mg endo-venoso deve ser realizada a cada três meses ou anual. Outra alternativa é o emprego de alendronato oral51.

80

Tratamento da coluna vertebral O tratamento das metástases em co-

luna vertebral é paliativo e pode envol-ver radioterapia, cirurgia, ou ambas.

O uso de orquiectomia ou análogo LHRH é o tratamento de primeira linha no CaP metastático NE 1 – GR A

É recomendada a utilização de antiandrogênico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as 3 primeiras semanas após o inicio do uso do análogo LHRH, nos pacientes com risco de progressão

NE 3 – GR D

A adição dos antiandrógenos não-esteroidais (BAM) é recomendável na falha da castração cirúrgica ou química isolada NE 4 – GR C

As diversas formas de bloqueio hormonal são eficientes, sendo a monoterapia com antiandrógenos a opção de menor atividade NE 1 – GR A

O bloqueio hormonal intermitente pode ser oferecido como uma modalidade de tratamento para os pacientes com CAP metastático; baseado na melhora de qualidade de vida e diminuição de custos

NE 2-GR B

Bloqueio hormonal imediato para os pacientes diagnosticados com CaP metastático NE 1 – GR A

Pacientes com neoplasia de próstata metastática hormônio-refratário sintomáticos devem receber quimioterapia, com o intuito de paliar sintomas e/ou obter aumento de sobrevida

NE 1 – GR A

Corticóides devem ser usados em associação com quimioterapia NE 1 – GR A

Para os pacientes com CaP metastático hormônio-refratário, sintomáticos ou não, indica-se o uso de zoledronato NE 1 – GR A

O tratamento de escolha para pacientes com compressão medular é a intervenção cirúrgica ou radioterapia associada a corticóides NE 2 – GR B

Não existe consenso quanto à melhor forma de tratamento. A síndrome de compressão medular, no CaP avançado, configura uma urgência médica52.

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O câncer de próstata (CaP) é o tumor maligno não cutâneo mais comum no sexo masculino nos países ocidentais, incluin-do-se o Brasil; onde este tumor também representa a segunda causa de morte por câncer1. Portanto, a adoção de estratégia preventiva que reduza a incidência e con-sequentemente a mortalidade do CaP tra-ria benefícios substanciais em termos de saúde pública, além de potencialmente re-duzir o diagnóstico de tumores indolentes, que são amplamente descobertos em pro-gramas de rastreamento2,3,4 (NE1B – GR A).

Vários fatores de risco genéticos e am-bientais atuam na carcinogênese da prós-tata, tais como, hereditariedade, dieta, sta-tus hormonal e carcinógenos diversos5

(NE5 – GR D). A carga hereditária é imutá-vel e não há como evitar o desenvolvimen-to de tumor em indivíduo geneticamente predisposto. Por outro lado, a interferên-cia na influência ambiental, principalmen-te hábitos de vida e dieta, e na via androgê-nica pode potencialmente prevenir a neo-plasia, e este tem sido o foco das pesquisas atuais em oncologia.

Até a presente data, a evidência mais só-lida em termos de eficácia foi demonstrada

em dois tumores hormônio sensíveis, o câncer de mama com o tamoxifeno e o ra-loxifeno e o CaP com os inibidores da 5 alfa redutase (5ARI). Ao contrário de outros agentes preventivos como retinóides e ini-bidores de COX2, os 5ARI foram os únicos que mostraram redução significativa da in-cidência de CaP em estudos randomizados placebo controlados6,7(NE1B – GR A).

Apesar deste benefício na incidência, nenhum estudo observou queda da mor-talidade específica, que seria o principal objetivo, e acredita-se ser improvável que a prevenção primária afete a mortalidade significativamente. Em compensação, a re-dução do tratamento desnecessário e suas complicações, que são obtidas com a re-dução do diagnóstico, já são consideradas como vantagens por alguns9 (NE5 – GR D).

• DietaA literatura mostra que a incidência

histológica do CaP é igual dentre as di-ferentes raças e países, em contraposi-ção à incidência clínica que é maior nos países ocidentais. Essas diferenças refor-çam a hipótese de que fatores ambien-tais tenham papel no desenvolvimento e

prevenção do CânCer de próstata

86

consequentemente incidência do CaP, e isto levou à busca de intervenções dietéti-cas como método preventivo.

Há grande número de publicações su-gerindo relação inversa entre risco de CaP e ingestão de vegetais, grãos integrais, soja, fibras, micronutrientes, exercício fí-sico e obesidade5,9,10(NE 4,5 – GR D). Estu-dos de incidência também mostraram for-te relação entre o risco de CaP com maior consumo de gordura, sobretudo a satura-da. A menor incidência no oriente, onde a dieta é pobre em carne vermelha e gordu-ra animal em comparação ao ocidente, re-força a hipótese de que maior ingestão des-tes alimentos esteja associada à maior risco de CaP. Neste sentido há dados mostrando aumento do risco de CaP quando um ho-mem muda-se do Japão para o Havaí, tal-vez pela adoção da dieta ocidental, e que este eleva-se ainda mais se a mudança é para a Califórnia11(NE 3B – GR B). Essas ob-servações levaram ao conceito de que com-ponentes da dieta asiática inibem o desen-volvimento do CaP que é tão prevalente em países ocidentais.

Permanecem ainda dúvidas sobre o pa-pel da dieta e estilo de vida na prevenção do CaP uma vez que a maior parte da informa-ção é oriunda de estudos caso-controle, de menor nível de evidência. Mas em geral re-comenda-se que indivíduos que queiram reduzir o risco de CaP diminuam o consu-mo de gordura animal e carne vermelha, aumentem a ingestão de vegetais e cereais, combatam a obesidade e pratiquem ativi-dade física (NE 4,5 – GR D).

• Inibidores da 5α redutase (5ARI)A enzima 5-α redutase é responsável

pela conversão de testosterona em di-hi-drotestosterona, o andrógeno mais po-tente e principal responsável pela ação

androgênica na próstata. Observou-se que homens com deficiência da enzima não de-senvolvem CaP, o que somado à sensibilida-de hormonal do tumor, estimulou os pes-quisadores a avaliar os 5ARI, finasterida e dutasterida, como preventivos do CaP.

No estudo PCPT, 18.882 homens com to-que normal e antígeno prostático específico (PSA) < 3 ng/mL, foram randomizados para finasterida versus placebo por 7 anos, após o que todos foram biopsiados. Biópsias também eram realizadas durante o estudo na suspeita de CaP e o esquema adotado foi o sextante. A análise final mostrou redução significativa de 25% na incidência, 24% vs. 18%6 (NE1B – GR A). De acordo com o estu-do é preciso prescrever finasterida para 71 homens por 7 anos para evitar 1 caso CaP.

O resultado desfavorável deste estudo foi a incidência 25% maior de tumores com escore de Gleason 7 a 10 no grupo finasteri-da; 6,4% vs. 5,1%6(NE1B – GR A). Outra crí-tica é que menos homens do braço finas-terida fizeram a biópsia, se considerarmos apenas os efetivamente biopsiados, a redu-ção promovida pela finasterida cai para não significativos 10%. Disfunção erétil foi mais frequente naqueles com o medicamento, mas em contrapartida os sintomas uriná-rios foram menos comuns6 (NE1B – GR A).

O estudo randomizado placebo contro-lado REDUCE, com desenho semelhante ao PCPT, avaliou a dutasterida em 6729 ho-mens, com biópsia prévia negativa e PSA 2.5 a 10.0 ng/mL7. Todos fizeram biópsia com doze fragmentos com 2 e 4 anos de acom-panhamento. Após quatro anos houve redu-ção significativa de 22% na incidência, po-rém na biópsia final foram detectados 12 ca-sos com escore de Gleason entre 8 e 10 com a dutasterida vs. 1 no placebo p=0,0037 (NE 1B – A). Os efeitos colaterais mais comuns dos 5 ARI foram disfunção erétil, perda da

87

libido e redução do volume ejaculado que ocorrem em 2 a 4% dos casos6,7(NE 1B – GR A).

A conclusão destes dois estudos rando-mizados é que os 5ARI previnem e retardam o aparecimento do CaP, e por isto foram re-comendados pelo consenso conjunto das associações americanas de urologia e on-cologia12 (NE 5 – GR D). Porém este benefí-cio deve ser melhor avaliado, à luz dos indí-cios de favorecer o surgimento de tumores de alto grau, sendo dever do médico discu-tir essa incerteza com todo paciente em que for indicada a prevenção com os 5ARI.

O maior risco de tumor de alto grau é o principal motivo que impediu a adoção am-pla dos 5ARI na prática clínica e várias hi-póteses foram propostas para explicar esse achado desfavorável. Achava-se que a ação hormonal do 5ARI fosse responsável por ar-tefatos que artificialmente aumentassem o Gleason definido pelo patologista, po-rém um comitê de “experts” descartou a hipótese13(NE 5 – GR D). Foi postulado que o aumento de CaP de alto grau devia-se à re-dução do erro de amostragem do grau obti-da com o uso dos 5ARI, que ao reduzirem o volume da glândula em 30% diminuíram o erro inerente dos esquemas de biópsia com pouca amostragem, como o sextante adota-do pelo estudo PCPT14 (NE 2C – GR B). Crí-ticos ao uso dos 5 ARI na prevenção, argu-mentam ainda que dados do PCPT e RE-DUCE sugerem que os 5 ARI evitam princi-palmente os tumores com menor escore de Gleason, ou seja, aqueles que menos amea-çam a vida do paciente.

Em contraposição; os defensores dos 5ARI ressaltam que dentre os pacientes do PCPT tratados com prostatectomia radical, os do grupo finasterida não tiveram maior risco de tumor de alto grau na peça cirúr-gica, porém apenas um número limitado

de pacientes foi operado15 (NE 2C – GR B). Uma sub-análise mostrou que em casos com escore de Gleason < 7, 7 e >7 a per-centagem de acometimento dos fragmen-tos era respectivamente nos grupos finas-terida vs. placebo de 23 vs. 25% (p 0,024), 31 vs. 36% (p 0,009) e 28 vs 44% (p 0,04) su-gerindo que homens tomando finasterida têm tumor de menor volume e agressivida-de16 (NE 2C – GR B).

Apesar destas explicações, permanece a dúvida sobre o aumento, ou não, de tumo-res de alto grau, sendo necessários estudos adicionais para a elucidação deste tópico, antes que se possa recomendar o uso amplo dos 5 ARI na prevenção do CaP. É importan-te ressaltar que o impacto do uso dos 5ARI na mortalidade câncer específica ou geral ainda é incerto.

• Selênio e Vitamina EEstudos epidemiológicos sugeriram que

selênio e vitamina E podiam estar associa-dos à menor risco de CaP. Posteriormente, resultados secundários de dois estudos ran-domizados mostraram que menor consu-mo de selênio e vitamina E estava associado à maior chance de CaP17,18 (NE 1B – GR A), porém ambos foram desenhados para ava-liar a redução do risco de câncer de pele e pulmão, e não CaP.

O estudo multicêntrico randomizado e placebo controlado SELECT teve como ob-jetivo avaliar o efeito preventivo do selênio e da vitamina E. Neste estudo, 35.533 homens foram randomizados para selênio, vitamina E, ambos ou placebo, e após sete anos não houve redução na incidência de CaP em ne-nhum grupo19. Houve ainda aumento não significativo do risco diabetes com o selê-nio e de CaP com vitamina E19. Não se reco-menda a tomada de selênio ou vitamina E na prevenção do CaP (NE 1B – GR A).

88

• Exposição solar e vitamina DDados de meta análise de 45 estudos ob-

servacionais que avaliaram o papel do cálcio, vitamina D e laticínios na prevenção do CaP, mostrou que nenhuma destas substâncias mostrou-se capaz de reduzir a incidência deste tumor, não sendo portanto indicados como agentes preventivos20 (NE 2ª – GR B).

Em relação à exposição solar, alguns es-tudos ecológicos encontraram correlação inversa entre exposição solar e mortalidade por CaP21,22 (NE 2C – GR B), provavelmente refletindo associação inversa entre vitami-na D e CaP, uma vez que os níveis de vitami-na D são determinados pela exposição so-lar. Dados de recente meta análise de estu-dos observacionais, caso-controles e ecoló-gicos encontrou evidência, ainda que limi-tada, que maior exposição solar possa redu-zir o risco de CaP23 (NE 2ª – GR B).

• VitaminasEstudos epidemiológicos sugeriram que

a vitamina A talvez tivesse papel no desen-volvimento do CaP, sendo um provável can-didato para prevenção. Estudo finlandês randomizou 29133 homens fumantes en-tre 50 e 69 anos para beta caroteno 20 mg/dia versus placebo por no mínimo 5 anos com o objetivo de prevenir o câncer de pul-mão. Não houve redução do câncer de pul-mão, mas observou-se aumento de 23% na incidência de CaP e mortalidade 15% maior quando comparado ao placebo, concluin-do-se pela não recomendação da vitamina A como agente preventivo do CaP18 (NE 1B – GR A).

Dados em relação às outras vitaminas e suplementos são com frequência confli-tantes e de difícil interpretação, já que ge-ralmente são resultados encontrados de maneira secundária em trabalhos inicia-dos para outros fins. Não se recomenda a

tomada de vitaminas ou suplementos como agentes preventivos de CaP (NE 5 – GR D).

• Moduladores seletivos de receptores de estrógeno (SERM)

A glândula prostática possui recepto-res de estrógeno, e estudo em modelo ani-mal mostrou que o toremifeno, comparado ao placebo, causava redução do volume tu-moral.24 (NE 5 – GR D). Este achado levou a realização do estudo fase II que comparou placebo com toremifeno por 12 meses em homens com PIN de alto grau, sendo en-contrado redução de 21% no risco de CaP no grupo do toremifeno25 (NE 2B – GR B). Não se recomenda o uso dos moduladores como preventivo de CaP até que resultados de estudos de maior evidência sobre o as-sunto, como o estudo fase III NCT00106691, estejam disponíveis (NE 2B – GR B).

• EstatinasFoi demonstrado em estudos pré clínicos

que as estatinas além de reduzirem a sínte-se de colesterol também apresentam ações anti inflamatórias, anti proliferativa, inibem angiogênese e promovem a apoptose. Po-rém a maioria dos dados relacionados ao efeito preventivo das estatinas é oriunda de estudos desenhados para avaliação de re-sultados cardiovasculares. Além disto, três meta análises mostraram não haver bene-ficio da estatina na prevenção do CaP, não sendo portanto recomendada com este in-tuito26,27,28 (NE 1A – GR A).

• Anti inflamatórios não esteróides e Licopeno

Estudos de laboratório indicam que o processo inflamatório tem papel na carci-nogênese do CaP, sendo demonstrado altos níveis de prostaglandina E2 (PGE2) no teci-do tumoral prostático. Por isto foi postulado

89

que a inibição da síntese de PG com antiin-flamatórios teoricamente teria potencial preventivo. Embora existam algumas evi-dências de que os inibidores ciclooxigena-se 2, uma enzima importante na síntese de PGE2, tenham papel na prevenção deste tu-mor29 (NE 5 – GR D), ainda são necessários estudos clínicos com maior evidência que demonstrem o papel dos anti inflamatórios na prevenção do CaP, antes que possam ser

recomendados (NE 5 – GR D).O licopeno é um derivado carotenóide

com ação antioxidante presente no toma-te, sendo que o extrato de tomate é a forma que possibilita a maior disponibilidade des-ta substância. Embora existam alguns traba-lhos indicando ação preventiva no CaP30 (NE 4 – GR C), ainda não há evidência suficien-te para recomendar o licopeno na prevenção do CaP31(NE 5 – GR D).

Recomendações

Recomenda-se na prevenção do CaP a menor ingestão de gordura animal e maior de vegetais, a prática de atividade física, o combate à obesidade e maior exposição solar

NE 4,5 – GR DNE 2A – GRB

Em termos de quimio-prevenção, existem evidências de que os 5 ARI, finasterida e dutasterida, reduzem a incidência, porém não são recomendados amplamente na prevenção do CaP pelas incertezas ainda vigentes sobre o maior risco de tumores de alto grau

NE 1B – GR A

Não se recomenda na prevenção do CaP o uso de: Estatinas NE 1A – GR ASelênio ou Vitaminas E e A NE 1B – GR A

Vitamina D NE 2A – GR B

Mod. seletivos receptor estrógeno NE 2B – GR B

Licopeno ou anti inflamatórios NE 5 – GR D

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