Síndrome pfapa e outras síndromes febris periódicas

Síndrome PFAPA e outras

Síndromes Febris Periódicas

Annie Mafra Oliveira

Estagiária do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica do HBDF

Dezembro/2013

PFAPA

• Síndrome de Marshall (1987)

• Síndrome da febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenopatia.

• Crianças de 4-5 anos de idade, cujos sintomas podem começar nos primeiros meses de vida e durar até os 12 anos.

• Síndromes de febres recorrentes - episódios reincidentes de inflamação generalizada aos quais nenhum agente infeccioso ou causa imunológica podem ser associados.

PFAPA• Não hereditária?

• Etiologia desconhecida doença infecciosa ou disfunção

imunológica?

• Distúrbio da resposta imune, com ativação contínua de citocinas pró-inflamatórias e resposta antiinflamatória reduzida tanto durante como no intervalo dos episódios febris.

• Exames complementares - leucocitose moderada, imunoglobulina D aumentada (em 66% dos pacientes).

PFAPA

• Para o diagnóstico da síndrome, 2 características são consideradas fundamentais:

1 - Periodicidade dos episódios, com intervalos de 3-4 semanas, com febre alta, aparecimento súbito e persistência de 4-6 dias.

2 - Boa saúde da criança entre os episódios.

PFAPACritérios definidos por Marshall et al:

a) Apresentar febres recorrentes que começaram antes dos 5 anos de idade;

b) Ter pelo menos um dos seguintes sinais: estomatite aftosa, linfoadenopatia cervical, faringite;

c) Exclusão dos diagnósticos de neutropenia cíclica e síndrome da hiperimunoglobulinemia D (HIDS);

d) Ausência de sintomas entre os episódios; e) Desenvolvimento normal.

PFAPA

Diagnóstico diferencial

• Doença de Crohn;• Artrite Reumatóide Juvenil;• Deficiência de imunoglobulinas totais ou de IgG;• Disfunção ou deficiência de linfócitos T;• Neutropenia cíclica;• Infecção pelo HIV;• Febre Familiar do Mediterrâneo;• Síndrome de Hiperimunoglobulinemia D, etc.

PFAPATratamento:

• A administração de antibióticos não tem efeito benéfico;

• A maioria dos pacientes que recebe 1 ou 2 doses de corticosteróides apresenta resolução significativa da febre;

• A maioria das crises é interrompida na fase inicial com dose única de prednisona oral de 2 mg/kg;

• Cimetidina;• Amigdalectomia.

PFAPATratamento:

• A resposta acentuada à corticoterapia é única na síndrome PFAPA e pode ser usada como um critério diagnóstico;

• A síndrome PFAPA não está associada a sequelas a longo prazo.

• Se forem persistentes, os sintomas poderão requerer terapia imunossupressora de longo prazo.

Outras Síndromes Febris Periódicas

Febre Familiar do Mediterrâneo

• O primeiro paciente foi descrito em 1908, por Janeway e Mosenthal, e a primeira série de casos foi relatada em 1945, por Siegal;

• Autossômica recessiva; • Prevalente entre árabes, turcos, armênios e judeus

sefárdicos;• Predominância no sexo masculino;• Mutações no gene MEFV (M694V, M680I e V726A),

localizado no braço curto do cromossoma 16 (16p13.3);

• M694V - curso da doença mais grave e amiloidose;• Inicio dos sintomas após 5 anos.


• Febre alta recorrente com duração de 1–3 dias, que desaparece espontaneamente.

• Dor abdominal (95%), rigidez dos músculos abdominais, prisão de ventre e diarreia; simula abdome agudo.

• Comprometimento pleural, dor torácica, dispneia.• Mialgia, artrite e/ou artralgia. • Amiloidose renal é a complicação mais significativa.• Ausência de faringite e aftas orais.• Causas: estresse, ciclo menstrual, exercício e

infecções subclínicas.


Tratamento:

• AINES.• Colchicina:▫Adultos: 1 mg/dia. ▫Crianças < 5 anos: ≤ 0,5 mg/dia ▫Crianças de 5 -10 anos: 1 mg/dia ▫Crianças > 10 anos: 1,5 mg/dia ▫Dose máxima: 2 mg/dia.

• Sintomas não melhoram com dose única de corticóide.

Neutropenia Cíclica

• Doença autossômica dominante;• Mutação no gene ELA2, 19p13.3;• Febres regulares de 3-5 dias, ocorrendo em

intervalos de 21 dias, durante ou logo após o episódio de neutropenia.

• Úlceras orais profundas e dolorosas, gengivite, doença periodontal, adenopatia cervical, diarreia.

• Tratamento - fator estimulante de colônias de granulócitos - pacientes com complicações infecciosas significativas.

Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)

• Descrita pela primeira vez em 1984 em 6 pacientes com história de febre recorrente e elevação de IgD no soro.

• Doença autossômica recessiva;• Mutação gene MVK, no cromossoma 12q.24;• Codifica a mevalonato quinase (MVK) expressa em

peroxissomos, convertendo o ácido mevalônico em ácido 5-fosfomevalônico (precursor essencial de esteróis - colesterol, vitamina D, sais biliares e isoprenóides);

• Caucasianos Europa ocidental (60% dos casos em Holandeses ou Franceses)


• Crises agudas podem durar de 4-6 dias e retornar após 3 a 6 semanas; intervalos variáveis - 1x/semana a 2x/ano;

• Causas – estresse, infecção, trauma e vacinação;• Febre associada a linfadenopatia dolorosa, dor

abdominal, vômitos (56%) e diarreia aquosa ou sanguinolenta (82%).

• Faringite ou úlceras aftosas não encontram-se associados às febres;

• Hepatoesplenomegalia, exantema maculopapular(82%), artralgias (80%) e artrite não erosiva de grandes articulações podem estar presentes.


• IgD elevada (>100 U/mL);• Níveis elevados de IgA no soro e de ácido

mevalônico urinário podem ser encontrados durante a febre.

• Reagentes de fase aguda são elevados durante os episódios febris, e leucocitose com predominância de neutrófilos imaturos é vista;

• Tratamento – corticóide dose única (1 mg/kg)• Drogas biológicas – Etanercept (inibidor de TNF-α)

e Anakinra (inibidor de IL-1).

TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome)

• Doença multissistêmica autoinflamatória;• Autossômica dominante;• Mutações no gene TNFr1A, cromossoma 12p;• Diminuição do receptor solúvel de TNF aumento

da atividade de TNF;• 80 variantes de TNFr1A, 64 identificadas;• Mutações mais comuns - R92Q e P46L;


• Febre - sem periodicidade regular, 21 dias, em média;

• Episódio típico dores musculares em uma extremidade associada a febre de 38-41ºC;

• Exantema sobrepõe a área de mialgia;• Edema periorbital doloroso e conjuntivite;• Dor abdominal grave, sintomas articulares,

serosite;• Amiloidose renal;• Biópsias de músculos - fasceíte monocítica;• Biópsias de pele - infiltrado intersticial de monócitos

e linfócitos, sem vasculite.


• Os níveis do receptor solúvel de TNF são baixos, tanto durante como entre os episódios;

• Aumento de reagentes de fase aguda, neutrofilia e anemia hipocrômica;

• Sintomas não melhoram com dose única de corticóde;

• Ideal: corticóide 7-10 dias;• Drogas imunosupressoras – ineficazes;• Etanercept - eficaz na redução dos sintomas,

anormalidades laboratoriais e na melhora da síndrome nefrótica secundária à amiloidose renal.

Criopirinopatias

• Doenças caracterizadas por inflamação recorrente, episódios de febre, artralgias, erupções cutâneas, além de complicações como amiloidose renal, perda de visão, surdez e danos articulares;

• Criopirinas - complexo de proteínas responsável pela ativação das caspases 1 e a secreção de IL-1β;

• Três síndromes - mutação no gene CIAS1:▫Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS);▫Síndrome de Muckle-Wells (MWS), 1962;▫Doença Inflamatória Multissistêmica de Início

Neonatal (NOMID) ou Síndrome neurológica , cutânea e articular crônica infantil (CINCA),1981.

Síndrome autoinflamatória familiar ao frio

• Rara - 20 famílias afetadas relatados desde quando foi descrita, em 1940;

• Qualquer idade - picos de febre de curta duração (inferior a 24 horas) associados à urticária, calafrios e artralgia/artrite desencadeados pelo frio.

• Início - 30 minutos a 6 horas após a exposição ao frio;

• Duração - 12 horas. • Amiloidose - nefropatia. • Tratamento - clima quente, corticosteróides,

colchicina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides e anakinra (antagonista de IL-1).

Síndrome de Muckle-Wells

• Início - infância;• Episódios recorrentes de febre baixa (38ºC), com

resolução espontânea entre 12 e 36 horas, associados à urticária, artrite, mialgias, dor abdominal, úlceras aftosas, e/ou conjuntivite.

• Estes episódios não estão associados à exposição ao frio.

• Complicações - perda auditiva neurossensorial e amiloidose.

CINCA / NOMID

• Rara (100 casos), fenótipo mais grave;• Período neonatal ou primeira infância;• Febre e exantema urticariforme persistente (ao

nascimento em 75% dos casos);• “Facies“ típica - proeminência frontal, nariz em sela

e hipoplasia facial;

CINCA / NOMID

• Deformidades dos joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos (50%);

• Meningite asséptica crônica, perda progressiva da audição, dores de cabeça crônicas, retardo mental, epilepsia.

• Uveíte anterior, papilite e atrofia do nervo óptico.• Não há remissão espontânea;• Resposta aos corticosteróides e outros

medicamentos anti-inflamatórios é minima;

CINCA / NOMID

• Boa resposta à injeções diárias de Anakinra (1 mg/kg /dia, SC) em pacientes com e sem mutações em CIAS1 identificáveis;

• Rilonacept e Canakinumabe – inibidores de IL-1 de longa ação, aprovados pelo FDA recentemente;

• Os inibidores de caspase-1 estão sendo estudados como agentes terapêuticos potenciais para a CIAS1.

Síndrome de Blau

• Doença autoinflamatória autossômica dominante, familial ou esporádica (1985);

• Mutação no domínio NACHT de CARD15 (NOD2), cromossomo 16 q12.1-13;

• Início nos primeiros anos de vida;• Lesões granulomatosas não caseosoas que afetam

as articulações (poliartrite simétrica), pele e olhos;• 50% - uveíte catarata e glaucoma secundário;• Tratamento - esteróides orais e imunossupressores

(metotrexato ou ciclosporina A). • Anti-TNF (infliximabe) e anti-IL1.

Síndrome PAPA

• Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma gangrenoso e acne.

• Mutações no gene CD2BP1 ou PSTPIP1,15q22-24.• Início na primeira infância;• Artrite destrutiva - articulações não-axiais;• Acne cística e lesões cutâneas ulcerativas.• Culturas de pele e articulações estéreis com um

infiltrado neutrofílico;• Boa resposta aos glicocorticóides orais e produtos

biológicos, em pacientes esteróide-resistentes.

Síndrome de Majeed

• Osteomiletite Recorrente Crônica Multifocal;• Mutações no gene LPIN2, cromossomo 18 p11.31; • Febre, lesões ósseas, dores, anemia congênita e

manifestações dermatológicas (psoríase, pustulose, acne, palmoplantar).

• Diagnóstico baseado nos seguintes critérios:▫1. ≥ 2 lesões ósseas típicas (osteólise com

esclerose circundante em radiografias convencionais);

▫2. duração ≥ 6 meses;▫3. histológico típico na biópsia óssea;▫4. idade <18 anos no momento do diagnóstico.

Síndrome de Majeed

Tratamento

▫AINEs e esteróides orais - controle dos sintomas;▫Esplenectomia e transfusões de sangue - eficazes

no controle de manifestações hematológicas.

Resumindo

Obrigada!

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