[Instituto Interage - Curso de Psicofarmacologia] Aula 4

Psicofarmacos

Drª Jhuli Keli Angeli

Transtorno do sono: INSÔNIA

“É um sintoma que se refere àincapacidade de iniciar e de mantero sono, permanecer dormindo ouexperimentar um sono restaurador,com consequente sofrimento eprejuízos de desempenho.”

Ao contrário do que muitos pensam, insônia não é “nãodormir” ou “dormir pouco”. Ela não deve ser diagnosticada combase na qt absoluta de sono. A insônia é melhor definida com acrença, por parte do paciente, de não esta dormindo osuficiente.

Classificação dos distúrbios do sono

Insônia secundária a alguma condição física: dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo,nictúria, tosse ou uso de determinadas drogas (ex: iMAO);

Insônia secundária a algum distúrbio psiquiátrico: ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca e outros;

Insônia transitória: secundária a algum estresse ou à alteração do ritmo diurno;

Insônia crônica sem uma síndrome psiquiátrica definida associada.

• Causa primária.

• Causa secundária:

– Na depressão é comum a dificuldade de manter o sono,havendo despertar precoce.

– Em distúrbio de ansiedade a insônia se manifestaprincipalmente pela dificuldade de conciliar o sono.

– Anormalidades no sono predizem resposta terapêutica pobrena psicoterapia comportamental e usualmente precedem arecorrência de crises maníacas em paciente bipolar.

Transtorno do sono: INSÔNIA

A insônia transitória e de curta duração constitui aúnica indicação bem comprovada de hipnóticos.

Transtorno do sono: INSÔNIA

Hipnóticos BZP diminuem a

latência do sono e prolongamsua duração.

Transtorno do sono: INSÔNIA

Insônia secundária, o tratamento deve objetivar a correçãoda causa primária do distúrbio do sono. Ex: depressão =>tratamento antidepressivos; psicoses => antipsicóticos.

O tratamento de causas primárias de

insônia e o emprego de abordagens

NÃO medicamentosas devem sempre

preceder o emprego de fármacos

hipnóticos.

Banho quente e massagem antes

de dormirTemperatura agradável e

silencio

Uso do leito somente para

dormir ou atividade sexual

Exercícios físicos moderados

durante o dia

Restrição do sono durante o dia

Horário regular para dormir

Limitação da ingestão de cafeína

e álcool à noite

Sair da cama se houver dificuldade

para dormir

Ir para cama somente quando

tiver sono

Prevenindo a insônia

Farmacoterapia X Psicoterapia

Perguntas antes da terapia hipnótica:

• Existe alguma alteração importante no tempoou na qualidade do sono e a avaliação dopadrão do sono pelo paciente é acurada?

• Existe uma razão clínica para a o sonoinadequado?

Farmacoterapia X Psicoterapia

Ambos os tratamentos mostram-se efetivos no tratamentoda insônia de curta duração => abordagem nãofarmacológica demora mais tempo para agir, entretantoefeitos benéficos são de maior duração.

Não existem dados indicando vantagens com combinaçãode hipnóticos e terapia-cognitiva-comportamental, emboraalguns autores tenham sugerido emprego combinado noinício do tratamento.

No conjunto, as evidências mostram que a terapiacomportamental é tão efetiva quanto os hipnóticos e deveser considerada abordagem de primeira linha notratamento da insônia crônica.

Estágios do sono: Utilizando parâmetros eletroencefalográficos,eletromiográficos e registros de movimentos oculares, é possíveldividir o período normal do sono em ciclos que se repetem váriasvezes e se compõe de diferentes estágios.

Hipnótico ideal

• Reproduziria a arquitetura normal do sono,

• Inicio rápido de ação e manutenção do sono durante a noite,

• Ausência de sedação ou outros efeitos adversos diurnos,

• Ausência de tolerância ou insônia de rebote após interrupção do uso.

Efeitos: subunidade a1=> sedativo, anticonvulsivante e amnésicos subunidade a2 e 3=> efeitos ansiolíticos

Farmacoterapia

• Ansiolítico - reduz a ansiedade e exerce um efeito calmamente,com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras oumentais, irá atenuar o comportamento defensivo e promover adesinibição comportamental.

• Sedativo - diminui a atividade motora e o nível de vigilância, útilpara aliviar estados de excitação excessiva.

• Hipnótico - produz sonolência e estimula o início e a manutençãode um estado de sono que se assemelhe o mais possível ao estadodo sono natural.– Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda

do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com a maioriadas drogas sedativas, aumentando-se simplesmente a dose.

Sedativo-hipnóticos

• Benzodiazepínicos: agentes ansiolíticos e sedativo-hipnóticos.

• Barbitúricos agentes ansiolíticos e sedativo-hipnóticos.

• Zolpidem e Zopiclona: agentes sedativo-hipnóticos.

BenzodiazepínicosMidazolam - Dormonid®

Flunitrazepam - Rohypnol®

Flurazepam - Dalmadorm®

Nitrazepam - Sonebon®, Nitrapan®

Clobazan - Frisium®, Urbanil®

Clonazepam - Rivotril®

Clorazepato - Tranxilene®

Clordiazepóxido - Psicosedin®

Cloxazolam – Clozal®, Elum®, Olcadil®

Alprazolam - Apraz®, Frontal®

Bromazepam - Lexotan®, Somalium®, Novazepan®

Lorazepam - Lorax®, Max-pax®, Mesmerin®

Diazepam - Valium®, Ansilive®, Calmociteno®

EstágioFração do sono

total (%) Outras características

0 1-2 Estado de alerta, aumentado na insônia.

1 3-6 Estado de sonolência, aumentado na insônia.

2 40-52 Sono inequívoco, mas de fácil acordamento.

3 5-8 Denominado sono de onda lenta; estado desono profundo, terror noturno esonambulismo

4 10-19 Geralmente normal na insônia.

Sono MOR(movimentos

oculares rápidos)

23-24 Denominado sono paradoxal, relaxamentomuscular intenso e movimentos ocularesrápidos , sonhos mais vivos e intensos.

BZP são mais seguros, produzem um sono mais próximo dofisiológico. Diminui latência (fases 0 e 1) e a frequência com que apessoa acorda a noite.

diminuem o tempo despendido em sono de ondas lentas eparadoxal.

Mecanismo de ação dos benzodiazepínicos

O 1º fármaco foi o clordiazepóxido (1960);

Cerca de 20 compostos são utilizados naclínica;

A principal diferença é a farmacocinética.

A duração de ação pode determinar oemprego terapêutico.Ação curta – Hipnóticos.

Ação intermediária – ansiolíticos e hipnótico-sedativos.

Ação longa – ansiolíticos.

Benzodiazepínicos

Farmacocinética dosbenzodiazepínicos

Absorção:• Substâncias lipofílicas - rápida e completamente absorvidos após

administração oral.• A ingestão concomitante de alimentos tendem a reduzir a velocidade

de absorção.

Vias de administração:• Via oral – velocidade de absorção varia com a lipossolubilidade.• Via IM- lenta e variável.• Via IV – deve ser diluído para permitir uma administração mais lenta.

Dificultado pela lipossolubilidade do fármaco;A administração IV do diazepam em solução aquosa vem

acompanhada de dor e ↑ freqüência de tromboflebite.

Farmacocinética do benzodiazepínicosDistribuição:

Ampla distribuição pelo organismo; depende da lipossolubilidade.Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica (BHE) e barreira placentária. Ocorre redistribuição da droga - término de seus efeitos principais sobre o SNC.Sofrem depósito no tecido adiposo com o uso crônico de BZDs. Alto índice de ligação com proteínas plasmáticas (60-95%).

Biotransformação:HepáticaReação de fase I – alguns são metabólitos ativos – com meia-vida mais prolongada que a droga original;Reação de fase II – glicuronídeos inativos.

Excreção:renal.

Duração de ação dos benzodiazepínicos

Midazolam (Dormonid®) Flunitrazepam (Rohypnol®) Diazepam (Valium®)Alprazolam (Apraz®) Clonazepam (Rivotril®) Bromazepam (Lexotan®) FlurazepamCloxazolam (Olcadil®)

A duração de ação pode determinar o emprego terapêutico. Ação curta – Hipnóticos.Ação intermediária – ansiolíticos e hipnótico-sedativos.Ação longa – ansiolíticos.

Efeitos dos benzodiazepínicosEFEITO SEDATIVO:• Todos os BZDs em baixas doses apresentam efeito sedativo;• Alta tolerância.

EFEITO HIPNÓTICO:• BZDs de meias-vidas curtas – tratamento da insônia.• Alta tolerância;• ↓ latência do sono e a freqüência com que a pessoa acorda

durante noite, ↑ duração do sono total.• Duração do tratamento sempre curta - 4 semanas.• Uso intermitente de preferência (3 em 3 dias).• Uso por mais de 7-10 dias - retirada gradual devido a insônia

rebote.

Agentes hipnóticos específicos:Estazolam, flurazepam, flunitrazepam,midazolam, nitrazepam, temazepam e triazola.

A eficácia hipnótica de benzodiazepínicos a curto prazo esta bem demonstrada, persistindo dúvidas sobre a eficácia a longo prazo.

Novos hipnóticos

Zolpidem foi introduzido na prática clinica 1993.

Zopiclona, eszopiclona e zalepona.

Sedativo-hipnótico.

Mecanismo de ação - atua seletivamente nos receptores BZDsdo subtipo BZ1, presentes na formação reticular, facilitando ainibição neural mediada pelo GABA.

Zolpidem - Stilnox®, Lioram®

Efeitos: subunidade a1=> sedativo, anticonvulsivante e amnésicos subunidade a2 e 3=> efeitos ansiolíticos

Vantagens do Zolpidem

Absorção rápida após administração oral;Rápido início de ação t1/2 vida : 2 -3h; Não fornece metabólitos ativos;Não interfere no sono REM; sono produzido mais próximo ao normal;Não apresenta insônia rebote quando retirado abruptamente;Menor risco de desenvolvimento de tolerância e dependência em relação aos benzodiazepínicos.Efeitos antagonizados pelo flumazenil.

Desvantagens do ZolpidemNão tem propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantesou miorrelaxantes.

Os efeitos adversos do Zolpidem:

“Pesadelos, agitação, cefaleia, desconfortogastrintestinal, tontura e sonolência diurna, alteraçõesde memória anterógrada.”

Zolpidem X outros depressores do SNC -depressãorespiratória.

Experiência clínica pequena.

Outros

Na depressão, o transtorno do sono responde aos efeitos deantidepressivos mais sedativos (amitriptilina, mianserina emirtazapina).

Valeriana officinalis

Ramelteon

Ramelteon agonista receptores de melatonina (Japão e EUA)

• A ansiedade é uma parte normal da vida. Nossos cérebrosestão “programados”, como resultado de milhares de anos deevolução a reagir a ameaças e/ou perigos externos com umconjunto protetor e altamente orquestrado de respostaspsicológicas e físicas de alerta, conhecida como resposta deluta e fuga.

ANSIEDADE

Reação de Sobrevivência

• Quando esse conjunto de manifestações psicológicas e físicasultrapassa o ponto em que nos ajuda a nos adaptarmos e setorna um empecilho ao funcionamento na vida cotidiana, elese torna um transtorno!

Transtorno de ANSIEDADE

• A resposta acontece na ausência da ameaça ou com intensidadedesproporcional, ou ainda situações são falsamente percebidascomo perigosas.

Transtorno de ANSIEDADE

“É um desagradável estado de tensão, apreensão ouinquietude – temor que parece originar-se de perigo internoou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou aestímulo ambiental. Muitas vezes ocorre sem causaaparente.”

Episódios de ansiedade moderada são experiências comunsdo cotidiano e não requerem tratamento.

Sintomas da ansiedade debilitante, crônica, grave, podemser tratados com fármacos ansiolíticos, acompanhados ounão de alguma forma de terapia psicológica oucomportamental.

Estado de Estresse

Estado de Estresse

Tronco cerebral(origem de ataques depânico espontâneo)

Amígdala (atua nocondicionamentoclássico e nacoordenação e naintegração das respostasde medo) =>relacionada as fobias. Etranstorno de estressepós –traumático.

NoradrenalinaSerotoninaÁcido y-aminobutírico

Transtorno de ansiedade segundo o Manual Diagnóstico e estatístico de Transtornos Mentais

• Transtorno ansiedade generalizada;• Transtorno do pânico• Transtornos fóbicos

– Fobia específica– Fobia social

• Transtorno obsessivo-compulsivo;• Transtorno de estresse pós traumático• Transtorno de ajustamento com características ansiosas• Transtorno de estresse agudo• Transtorno de ansiedade em decorrência de condição

médica geral• Transtorno da ansiedade induzido por substância• Transtorno da ansiedade sem outra especificação.

• O correto diagnóstico da alteração, o conhecimentode seu curso natural, o impacto social da doença e aidentificação de sua sensibilidade a um fármacoespecífico são essenciais a terapia.

• Todos os pacientes necessitam de abordagem nãofarmacológica da ansiedade, com atenção ao estadoemocional e entrevistas de apoio que incluaminformações sobre sua etiologia e possibilidadesterapêuticas.

Ideal: combinação da psicoterapia com farmacoterapia.

Efeito ansiolítico

Ansiolíticos• Benzodiazepínicos: agentes ansiolíticos e sedativo-

hipnóticos.• Buspirona - Agonista parcial dos receptores 5-HT1A -

Agente ansiolítico e antidepressivo.• Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos -

bloqueio das respostas simpáticas periféricas

agentes ansiolíticos.• Antidepressivos utilizados no transtorno da

ansiedade

Efeitos dos benzodiazepínicos: Ansiolíticos

Efeito ansiolítico:

Atenuação do comportamento defensivo,anticonflito e desinibição comportamental;

BZDs de meias-vidas longas, em baixas doses epor períodos prolongados;

Os efeitos ansiolíticos estão menos sujeitos àtolerância do que os efeitos sedativo-hipnótico.

Efeitos dos benzodiazepínicosRELAXAMENTO MUSCULAR:

Reduz espasmo muscular e espasticidade;Altas doses de diazepam;

ANTICONVULSIVANTE:Diazepam – mal do estado epiléptico.Clonazepam e clobazan – tratamento crônico dos distúrbiosepilépticos.

AÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA:Sinergismo de adição: ↓ dose dos anestésicos;Aliviam a tensão antecipatória.

AMNÉSIA ANTERÓGRADA: ↓ aquisição da memória.

ATAXIA (INCOORDENAÇÃO MOTORA) E DISARTRIA DE FALA:Doses mais elevadas.

Usos Terapêuticos dos Benzodiazepínicos Ansiolítico de uso agudo ou crônico;

Doença do pânico;

Transtornos obsessivo-compulsivos;

Distúrbios do sono;

Adjuvante anestésico;

Anticonvulsivante;

Miorrelaxante: tratamento de espasmos da musculaturaesquelética e espasticidade, que ocorre em algumasdoenças, tais como: tétano, esclerose múltipla, paralisiacerebral, lesão medular.

Tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcoole outras drogas.

Reações Adversas dos Benzodiazepínicos

BDZs – alto índice terapêutico.

Superdosagem: depressãorespiratória, apnéia, depressãomiocárdica com hipotensão grave.Mais comum em pacientes idosose quando em associação comoutros depressores do SNC.

Efeito paradoxal: raros casos -inquietude, agitação,irritabilidade, agressividade einsônia.

Efeitos colaterais durante o uso:

•Sonolência;

•Confusão;

•Déficit de memória;

•Déficit de atenção;

•Comprometimento da coordenação.

Reações Adversas dos Benzodiazepínicos

Reações Adversas dos Benzodiazepínicos

• Fadiga e fraqueza muscular;• Ataxia (incoordenação

motora) e disartria de fala;• Depressão;• Tontura;• Hipotensão;• Náuseas;• Secura na boca;

↑ peso corporal - ↑ apetite.Potencial de dependência

Precauções comos benzodiazepínicosInterações medicamentosas:

↑ efeitos dos depressores do SNC: neurolépticos,antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos,narcóticos, analgésicos e anti-histamínicos.Cimetidina e anticoncepcionais orais – inibição enzimática- ↑ efeitos dos depressores do SNCNão é recomendada a ingestão simultânea de álcool.

Contra-indicações:Doença hepática ou renal;Glaucoma de ângulo fechado;Idosos.

Dependência dos benzodiazepínicos

Promovem dependência física e psíquica;Ocorre não só com doses terapêuticas por período prolongado,como também por doses elevadas.A interrupção abrupta provoca síndrome de abstinência;

Sintomas da síndrome de abstinência:“Confusão, ansiedade, agitação, inquietação, irritabilidade,insônia, cefaléia, tremores, tontura, anorexia, náuseas, vômitos,diarréia, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão.”

Os BZDs com meia-vida de eliminação curta causam reações deabstinências mais severas e abruptas do que com os fármacosde meia-vida longa.

Tolerância e Dependência

• O uso crônico de BZP induz o desenvolvimento de tolerância, quese manifesta na forma de uma redução na eficácia dos BZP ;

-Redução resulta da expressão diminuída dos receptores(GABA A) nas sinapses,

-Desacoplamento do sítio de ligação do BZP apósadministração crônica.

Antagonista benzodiazepínico

Flumazenil - lanexat®Usado para reverter os efeitosdos benzodiazepínicos apósoverdose.

Poderá haver incidência deansiedade e agitação.

Pode desencadear síndrome deabstinência em pacientesdependentes dosbenzodiazepínicos.

Dose de 0,1 a 0,2mg até sealcançar o efeito desejado (10 a20µg/l)

Buspirona - Buspar®, Ansitec®Agonista parcial de receptores 5HT1A.

Atua como ansiolítico e antidepressivo.

↑ de 5HT – ansiedade; então quando o 5HT está em excesso(ansiedade) o agonista parcial se torna um antagonista.

↓ de 5HT – depressão e up-regulation, então quando o 5HT estáausente (depressão) o agonista parcial se torna um agonista total

Vantagens da Buspirona sobre os BZDs

Não reduz a atividade motora;Não causa sedação;Não afeta a função cognitiva;Não causa relaxamento da musculatura estriada;Não produz ataxia;Não tem potencial de abuso, nem leva à dependência física e psíquica.Não há ansiedade de rebote, nem sinais de abstinência, com a interrupção abrupta do uso do fármaco;Ausência de interações com álcool, BZDs e outros hipnóticos.

Desvantagens da Buspirona

Não tem ação anticonvulsivante;Não são úteis no tratamento da doença do pânico.Efeitos terapêuticos a partir de duas semanas de uso contínuo;Não apresenta eficácia em situações agudas.Doses iniciais – baixas (5mg 2 ou 3x/dia) - risco de euforia;

↑ lentamente para uma dose máxima diária de 30-40mg 2 ou 3x/dia.

Efeitos colaterais: sonolência, tontura, cefaléia, náuseas e fadiga. Mais raros: nervosismo, diarréia, secura de boca e taquicardia. Doses elevadas – disforia. Sintomas de intoxicação: inquietação, tontura, cefaléia, sonolência,

miose e distúrbios gástricos, náuseas, vômitos. Fazer lavagemgástrica e o tratamento sintomático.

Bloqueadores β-adrenérgicos:

Propranolol - Inderal®, Rebaten®, Tenadren®

Pindolol – Visken®, Viskaldix®

Tratamento de algumas formas de distúrbios de ansiedade cujossintomas físicos são incômodos e decorrentes da hiperatividadeadrenérgica - sudorese, tremor, pupilas dilatadas e taquicardia.

Fobia social ou de desempenho;

Distúrbios do estresse agudo.

Dose: 40-80mg/dia divididos em duas tomadas.

A ansiedade pode ser devido a

hiperatividade de neurônios

noradrenérgicos

Bloqueadores β-adrenérgicos

Ação ansiolítica dos β-bloqueadores

Ansiolíticos e sedativo-hipnóticos

Antidepressivos:ATD, ISRS, iMAO, ISRSN

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina são hojeconsiderados primeira escolha no tratamento de diversostranstorno de ansiedade, em particular no tratamento crônicodos transtornos de pânico e obsessivo compulsivo.

Transtorno Tratamento agudo recomendado Duração mínima(meses)

Pânico TCC, ISRS, ADT, BZP 6

Ansiedade Generalizada TCC, ISRS, ISRSN, BUS ou ATD 6

Ansiedade social TCC, ISRS, ISRSN, iMAO, BZP, gabapentina, pregalina,

olanzapina

6

Fobia específica TE Faltam dados

Obsessivo compulsivo TE ou TCC, ISRS, clomipramina 12

Estresse pós traumático TCC, ISRS, ISRSN, ADT, iMAO, e lamotrigina

6

Recomendações Baseadas em evidências

TCC: terapia cognitivo comportamental ; TE: terapia de exposiçãoISRSN: VenlafaxinaISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram.ADT: imipramina e cloimipramina

Fonte: Lenita Wannmacher, 4ed

Ansiolíticos e sedativo-hipnóticos

Álcool etílico:

Tem efeitos ansiolíticos e sedativos;

Auxilia no início do sono;

Sono fragmentado de baixa qualidade;

Seu potencial tóxico sobrepuja os benefícios.

Efeito sinérgico com muitos outros agentes sedativos epode ocasionar grave depressão do SNC.

Principal obstáculo ao desenvolvimento de novosfármacos: falta de conhecimentos coerentes sobre aetiologia e a fisiopatologia dos transtornos de ansiedade.

Os ansiolíticos atravessam a barreira placentária durantea gravidez e são encontrados no leite materno, podendocontribuir para a depressão das funções vitais doneonato.

O uso indiscriminado de ansiolíticos, principalmente emmulheres de meia-idade, deve ser reavaliado e orientadopelos profissionais de saúde.

“Ele me tranqüiliza... Se vai acontecer alguma coisa, eu jáestou tranqüila”. (usuária de ansiolítico, 67 anos)

Considerações finais