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lítio: Cade (1949) 1o relato tratamento da
mania
clorpromazina: Delay e Deniker (1952)
clordiazepóxido: 1o BDZ (1957)
iproniazida (iMAO): Zeller et al. (1952)
eficácia clínica: Crane (1956) e Kline (1958)
imipramina (ADT): Kuhn (1958)
haloperidol: Janssen (1958)
História da Psicofarmacologia Moderna
Drogas Antidepressivas
NATHAN KLINE
ROLAND KUHN
1956- efeitos antidepressivos da iproniazida
investigação de agentes anti-tuberculose levou a descoberta da iproniazida (iMAO)
1956 - efeitos antidepressivos da substância G22335 – Ciba Geigy – 1958 - IMI
imipramina: foi testada como agente antipsicótico (fenotiazínicos)
antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol
antidepressivos tricíclicos: imipramina
antidepressivos iMAO: iproniazida
ansiolíticos: meprobamato e clordiazepóxido
antimania: lítio
Cinco Grupos de Psicofármacos até o
final da década de 50
Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos
Fenotiazinasclorpromazina
triflupromazina
tioridazina
proclorperazina
flufenazina
promazina
prometazina
tietilperazina
Tioxantenosclorprotixeno
tiotixeno
Butirofenonashaloperidol
Tricíclicosimipramina
desipramina
amitriptilina
nortriptilina
protriptilina
doxepina
IMAOsisocarboxazida
fenelzina
tranilcipromina
Benzodiazepínicosclordiazepóxido
clorazepato
diazepam
oxazepam
Carbamatosmeprobamato
tibamato
Antihistimínicoshidroxizina
As Bases Farmacológicas da Terapêutica (Goodman & Gilman) 10 capítulo “Medicamentos e Tratamento das
Doenças Psiquiátricas”, 3a ed. (1967)
Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos
fenotiazínicosacetofenazina
clorpromazina
flufenazina
mesoridazina
perfenazina tioridazina
trifluoperazina
tioxantenosclorprotixeno tiotixeno
butirofenonashaloperidol
outrosclozapina loxapina
molindona pimozide
risperidona sulpiride
remoxipride
Antimanialitio ácido valpróico
carbamazepina
clonazepam
tricíclicosamitriptilina imipramina
clomipramina doxepina
trimipramina nortriptilina
desipramina protriptilina
ISRScitalopram fluoxetina
fluvoxamina paroxetina
sertralina
outrosamoxapina maprotilina
nomifensina bupropriona
nefazodona trazodone
reboxetina mirtazapina
tianeptina venlafaxina
IMAOfenelzina isocarboxazida
iproniazida
tranilcipromina
clorgilina moclobemida
brofaromina toloxatona
benfloxatona deprenil
BDZalprazolam bromazepam
brotizolam clobazam
clonazepam clorazepato
clordiazepóxido
diazepam estazolam
flunitrazepam
flurazepam lorazepam
midazolam nitrazepam
oxazepam prazepam
temazepam triazolam
barbitúricos (obsoletos):pentobarbital
fenobarbital tiopental
outroszolpidembuspirona ipsapironameprobamato zopiclone
propranolol
antihistamínicos
Arsenal Psicoterapêutico Atual
novos agentes com:
maior eficácia
maior seletividade
menor: latência de ação, toxicidade, efeitos colaterais
elucidar o mecanismo de ação
instrumentos na geração de hipóteses biológicas sobre a fisiopatologia dos transtornos mentais
Ampliação do arsenal terapêutico
interferem nos sinais químicos subjacentes à
função cerebral
inibidores da metabolização: iMAO
inibidores de recaptação: ADT, ISRS, ISRNa
agonistas de receptores: BZD
antagonistas de receptores: antipsicóticos
Seus mecanismos primários de ação permitiram explicar seus efeitos terapêuticos?
Ação das drogas: múltiplos mecanismos
Neurotransmissão
comunicação entre neurônios feita através
de sinapse
mais de 10 bilhões de células (neurônios e
células da glia)
cada neurônio tem uma média de 1000 ou
mais conexões sinápticas
substâncias que as células nervosas
usam para se comunicar umas com as
outras neurotransmissores
neuromoduladores
Mediação Química
Aminas Aminoácidos Peptídeos Opióides
Serotonina (5-HT) Ácido gama-aminobutírico (GABA) dinorfina
Dopamina (DA) Glicina -endorfina
Norepinefrina (NE) Ácido glutâmico (Glutamato) Met-encefalina
Epinefrina Ácido aspártico (Aspartato) Leu-encefalina
Acetilcolina (Ach) Gama-hidroxibutirado
Histamina Outros peptídeos
Melatonina Hormônios circulantes bombesina
Feniletilamina Angiotensina bradicinina
Octopamina calcitonina Carnosina
glucagon neuropeptídeo Y
Peptídeos hipofisários insulina neurotensina
corticotrofina (ACTH) leptina galanina
hormônio crescimento (GH) fator natriurético atrial
lipotrofina estrógenos Hormônios intestinais
ocitocina andrógenos Colecistocinina (CCK)
Vasopressina Progestinas gastrina
prolactina hormônios tireoideanos motilina
secretina
Neurocininas/Taquicininas Gases peptídeo vasoativo intestinal
substance P Óxido nítrico (NO)
neurocinina A Monóxido de carbono (CO) Neurotransmissor lipídico
neurocinina B amandamida
Neurotransmissores/Neuromoduladores do SNC
glia glia
X
X Z ZZ
transportador da membrana
plasmática
vesícula
neurônio pré - sinápico neurônio pós - sinápico
enzima metabolizadora
receptor pós - sináptico
autorreceptor - liberação /
liberação
Sinapse geral
acetilcolina
catecolaminas dopamina noradrenalina adrenalina
indolaminas
serotonina
histamina
aminoácidos excitatórios
glutamato
aminoácidos inibitórios
GABA, glicina
óxido nítrico
Principais Neurotransmissores
Localização
• pré-sinápticos
• pós-sinápticos
Tipo
• canal iônico - rápido
• proteína G (metabotrópico) - lento
Receptores
Gs: ativa a adenilato ciclase abre canais de Ca2+ inibe canais de Na+
Gi:abre canais de K+ fecha canais de Ca2+
inibe adenilato ciclase ativa fosfodiesterase GMPc e fosfolipase A2
Gq: ativa a fosfolipase C
G12: ?
Proteína G
Tipos de proteínas G
Proteínas Proteínas
efetoras efetoras
Proteínas G
Segundo mensageiro
AMPc GMPc Ca +2 PI AA NO
Efeitos biológicos Efeitos biológicos
Primeiro mensageiro Primeiro mensageiro
g
R
Prostaglandinas AMPc Drogas
Fosfoinositídios Ca +2 Drogas Drogas
Hormônios
Drogas
GMPc
Prostaglandinas
Neurotransmissores
Fatores de crescimento
Sistema de Sistema de fosforilação protéica
Substrato Substrato desfosforilado desfosforilado
Substrato Substrato
fosforilado fosforilado
PQ PQ
PF PF
Efeitos biológicos
Peptídeos hormonais Neurotransmissores
Luz
Interferon
Neurotransmissores
Hormônios Hormônios despolarização de
membrana
enzimas envolvidas na biossíntese de
neurotransmissores: tirosina hidroxilase
receptores de neurotransmissores: -adrenérgico
canais iônicos: seletivos de Na+, K+, e Ca2+
enzimas e outras proteínas que regulam 2os.
mensageiros: proteínas G, adenilato ciclase,
guanilato ciclase
fatores de transcrição: CREB, JUN, FOS
proteínas de citoesqueleto: actina, miosina
Proteínas Neuronais Reguladas pela Fosforilação Protéica
Tirosina
( - )
Gs (+)
Gi ( - )
ATP
AMPc
DA
AC
MAO
NE
D H
( + )
vesícula
AMPc
DAG
Proteina quinase ativada
IP 3 IP 2
IP I
Ca 2+ liberado
AC
ATP
PIP 2
G q /11
Sinapse noradrenérgica
Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico
Triptofano livre no plasma livre no plasma
triptofano
5-OH triptofano
serotonina
( 5-HT)
5-HT
5-HT
MAO
5-HT
5-HT
5-HT
1B/1D
Ca +2
5-HT2
5-HT
1C
G 0
5-HT
1B/1D
ciclo
PIP
K+
Ca +2
proteína
quinase C
5-HT
1A
5-HT
3
G s
Adenilato ciclase
AMPc Proteína
quinase
A
Fosforilação
de outras fosfo -
proteínas
regulatórias
Alterações na síntese
de proteínas e expressão
gênica
Sinapse serotonérgica
Transtornos do Humor
Transtorno afetivo unipolar
• episódios de depressão
Transtorno afetivo bipolar
• episódios recorrentes de depressão e mania
Transtorno Afetivo Bipolar DSM-IV 1994
DEPRESSÃO
humor deprimido
interesse ou prazer
perda ou ganho de peso
insônia ou hipersonia
agitação ou retardo psicomotor
fadiga ou perda de energia
sentimento de inutilidade ou culpa
capacidade de pensar ou
concentração
ideação de morte ou suicídio
MANIA
auto-estima inflada ou grandiosidade
necessidade de sono
mais loquaz ou pressão para falar
fuga de idéias ou os pensamentos estão
correndo
distração
atividade ou agitação psicomotora
envolvimento excessivo em atividade
prazerosas, comportamento de risco
Efeitos em eletrólitos e transporte iônico
• lítio e Na+ têm raio iônico semelhante
• lítio pode substituir o Na+ na geração de potenciais de ação
• satura os canais rápidos voltagem dependentes responsáveis pelos potenciais de ação
• não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio
Neurônio pós-sináptico
Li+
Neurônio pré-sináptico
Tirosina
(-) DOPA AAD
TH
ATP
AMPc
DA
MAO
NA
D H
(+)
vesícula
Liberação
Recaptação
DAG
Proteina quinase ativada
IP3 IP2
IP I
Li+
Ca2+ liberado
PIP2
Gq/11
R
L
G PLC
PIP2 PIP
IP3
PI
IP2 IP1
inositol
lítio influxo de Ca2+
fosforilação
DAG
proteína quinase C
intracelular
depressão endógena
ataques do pânico
transtorno obsessivo-compulsivo
estados fóbicos
enurese em crianças
Usos Clínicos dos ADTs
inibidores da MAO (IMAO): fenelzina, tranilcipromina, moclobemida
antidepressivos tricíclicos (ADT): imipramina, clomipramina, amitriptilina
inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina
atípicos: nomifensina, maprotilina
eletroconvulsoterapia: ação mais rápida que os ADT
Antidepressivos
Tirosina
( - ) ( - ) DOPA AAD
TH
ATP
AMPc
DA
MAO Inibidores da MAO
NA D H
( + ) ( + )
vesícula
Liberação
Recaptação
ADT
Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico
DROGA
SISTEMA CAPTURA
NA
5-HT
IMIPRAMINA (IMI)
+++
++ DESMETIL-IMI
(DMI)
++++
+
HIDROXI-DMI
+++
-
CLOMIPRAMINA (CMI)
++
+++
DESMETIL-CMI
+++
+
AMITRIPTILINA (AMI)
++
++
DESMETIL-AMI (NOR)
+++
++
HIDROXI-NOR
++
++
IMAO: inibição da monoamina oxidase
(MAO), elevando as reservas citossólicas
de NA, DA e 5-HT nas terminações nervosas
TCA:inibição da recaptura de NA e/ou 5-HT,
facilitando agudamente a transmissão
Atípicos: pouco compreendidos
Mecanismo de Ação dos
Antidepressivos (uso agudo)
antidepressivos necessitam de administração
crônica para atingir eficácia clínica: implicação
de eventos secundários à ativação do receptor
antidepressivos causam subsensibilidade de
receptores -adrenérgicos e 5-HT
terapia eletroconvulsiva também causa
subsensibilidade desses receptores
depressão é causada por alterações na eficácia e/ou expressão do neurotransmissor
Antidepressivos e Depressão
Estímulos Repetidos
Efeitos Adaptativos
de Longo Prazo
Proteína Alvo
Inicial
Estímulo Agudo Agudo
Efeito Efeito Agudo
Proteína Proteína Alvo
Inicial
Neurônio pós-sináptico
Tirosina
( - ) ( - ) DOPA AAD
TH
ATP
AMPc
DA
MAO Inibidores da MAO
NE D H
( + ) ( + )
vesícula
Liberação
Recaptação
ADT
dessensibilização
Neurônio pré-sináptico
alteração na sensibilidade de receptores
receptores -adrenérgicos
autoreceptores inibitórios 5-HT1A
receptores 5-HT2
autoreceptores 2-adrenérgicos
autoreceptores dopaminérgicos
Efeitos Crônicos dos Antidepressivos
drogas que sensibilidade de receptores e não tem
ação antidepressiva
antidepressivos que não sensibilidade de receptores e tem efeito terapêutico (bupropiona, maprotilina)
sensibilidade de receptores 5HT2 com ECT
sensibilidade pode ocorrer mais rapidamente do que o início do efeito terapêutico
resultados inconsistentes de estudos que comparam sensibilidade de receptores de pacientes vs normais
subsensibilidade - marcador de uso crônico
Subsensibilidade de receptores: limitações
Primeiro mensageiro Primeiro mensageiro
R
extracelular
intracelular
proteína X
AMPc
gene X
RNAm X
fatores de transcrição CREB-P
região promotora
núcleo
AC G G
PKA/subunidade catalítica
AP-1
-R 5-HT
4,6,7 Gs
adenilato ciclase
5-HT2
1 -R Gx
5-HT ou NOR 5-HT ou NOR
P
Tratamento antidepressivo
CREB
BDNF e trkB
Ações tróficas: aumento da
função/remodelação sináptica
PKA
AMPc
Quinases Ca2+
dependentes
núcleo
Inibidor PDE
NEUROTROFINA
TRK RAS
MAP QUINASE
tratamentos antidepressivos, através de diferentes mecanismos, induziriam tipos semelhantes de adaptações moleculares e celulares
essas alterações estariam envolvidas na fisiopatologia dos transtornos
Hipóteses envolvendo mecanismos intracelulares
subtipos de receptores de NA e 5-HT estimulam a formação de AMPc
administração crônica de antidepressivos níveis de CREB
este aumento é temporalmente relacionado com o efeito clínico
estudos têm mostrado diferenças entre normais e subgrupos de deprimidos (PKA) (Duman et al.,1997)
Evidências da hipótese de alterações
intracelulares (AMPc-CREB)
Adenilato ciclase
Adenilato ciclase
PKA
Receptor Receptor
Opióide Opióide
Morfina Morfina K + K K + +
+ I + +
G i /o
AMPc
TH
Regulação de Regulação de processos processos celulares celulares
Síntese de Síntese de catecolamina catecolamina
Membrana Membrana celular celular
crônico
agudo Fosfatase Fosfatase
Proteínas Proteínas Proteínas- P Proteínas- P
Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores
Usos: principalmente no tratamento das psicoses
Antipsicóticos
Psicoses
Características: alterações de pensamento, comportamento, presença de alucinações, delírios
Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas
doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reações alérgicas, demências, etc)
Não orgânicas: afetivas – depressão e mania
esquizofrênicas
outras
esquizofrenia
episódios de mania, estados mistos maníaco-depressivos, depressões psicóticas
comportamento de violência impulsiva
distúrbios de comportamento em doenças de Alzheimer, Parkinson, psicoses orgânicas
Uso Clínico dos Antipsicóticos
Doença (Coréia) de Huntington: bloqueio dos movimentos involuntários
controle de náuseas e vômitos
tratamento dos soluços incoercíveis
pré-medicação cirúrgica - BDZ são preferidos
neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil (endoscopia)
Uso Clínico dos Antipsicóticos
Classe heterogênea
Propriedade comum:
antagonistas de receptores dopaminérgicos
Drogas Antipsicóticas
Antipsicóticos Típicos
Fenotiazínicos:
- alifáticos: clorpromazina
- piperazínicos: flufenazina, trifluperazina
- piperidínicos: tioridazina
Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno
Antipsicóticos atípicos
benzamidas: sulpirida, amisulprida
benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona
dibenzodiazepinas: clozapina
dibenzotiazepina: quetiapina
difenilbutilpiperazinas: pimozida
imidazolidinone: sertindol
tienobenzodiazepina: olanzapina
Antipsicóticos “atípicos”
são bloqueadores moderados dos
receptores dopaminérgicos
menos efeitos extrapiramidais
são mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos
tem ação nos receptores 5-HT2
Tirosina
( - ) ( - )
Proteína quinase ativada
Neurônio pós-sináptico
ATP
antipsicóticos
AMPc
ATP
MAO
DOPA
AMPc
DA DA
( + ) ( + )
vesícula
Recaptação
Liberação
Gs (+)
Neurolépticos antipsicóticos
Gi (-)
AC
Neurônio pré-sináptico
Droga Droga
G
R
R
Segundo Mensageiros Segundo Mensageiros
Fosforilação Protéica
Regulação da degradação protéica
Regulação da Regulação da
tradução do RNA do RNA
Regulação da Regulação da transcrição transcrição
Plasticidade Plasticidade Alterando Alterando proteínas celulares proteínas celulares
Plasticidade
Alterando Alterando
a função de a função de
diversas diversas
proteínas proteínas
celulares celulares
E G
regulação da expressão
gênica neuronal
alterações agudas na transmissão monoaminérgica
nucleotídeos cíclicos
proteínas quinases e fosfatases
alteração da fosforilação de diversas proteínas
CREB
membrana celular
citoplasma núcleo
alterações agudas na função neuronal
alteração da síntese de
várias proteínas
alterações plásticas na função neuronal
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