Toxicocinética

Universidade Estácio de Sá Campus Campos dos Goytacazes

Profª Milena Bellei Cherene aula 3

TOXICOLOGIA

FASES

DA

INTOXICAÇÃO

AGENTE QUÍMICO AGENTE BIOLÓGICO

INTOXICAÇÃO (SINAIS E SINTOMASCLÍNICOS)

ETAPAS METABÓLICAS

FASES DA INTOXICAÇÃO

contato

visualizarão

compõe

ocorrem

I. Fase de Exposição;

II. Fase Toxicocinética;

III. Fase de Toxicodinâmica;

IV. Fase Clínica.

FASES DE INTOXICAÇÃO

FASES DE INTOXICAÇÃO

Contato do agente tóxico com o organismo.

I - FASE DE EXPOSIÇÃO

ii) Duração e frequência da exposição: são importantes na determinação do efeito tóxico, assim como na sua intensidade.

Classificação quanto à duração da exposição:

•Aguda: exposição única ou múltipla que ocorra em um período máx. de 24h.•Sub-aguda: ocorre durante algumas semanas (até um mês);•Sub-crônica: ocorre durante alguns messes (geralmente entre 1 a 3 meses);•Crônica: ocorre por um tempo maior do que 3 meses.

Frequência- doses fracionadas reduzem o efeito tóxico, caso a duração da exposição não seja aumentada.

Velocidade de eliminação// efeito tóxico revertido.

Interação do AT com o receptor biológico

II - TOXICOCINÉTICA

Efeito tóxico – proporcional a concentração do agente no sítio alvo.

FASE TOXICOCINÉTICA

CONSTITUÍDA DOS SEGUINTES PROCESSOS:

Fatores que influem na fase de toxicocinética

Transporte por membranas:

Podem ser agrupadas em duas classes distintas:

•Relacionados com a membrana;

•Relacionados com a substância

química.

Fatores que influem na fase de toxicocinética

Fatores relacionados com a membrana:

•Estrutura da membrana

•Espessura da membrana

•Área da membrana

A passagem através das membranas depende de fatores relacionados à substância e da característica da membrana.

Características das membranas

É lipoprotéica

Semipermeável: passagem de substânciasPermeabilidade seletiva: sais, água, açúcarGrande elasticidade

Espessura fina

Visualizada somente no microscópio eletrônico

Proteínas de MembranaProteínas Extrínsecas ou

periféricasLocalizam na superfície

Proteínas Intrínsecas ou integrais

Incorporadas entre os lipídeos

Transporte através da membrana

Para penetrar no interior dos organismos, os tóxicos necessitam atravessar membranas celulares.

Difusão simples ou passivaFiltração

Difusão facilitada

Pinocitose

Transporte ativo

Difusão simples

Transporte de um meio extracelular para intracelular (ou vice-versa) através da bicamada lipídica

Não envolve proteínas

O movimento é aleatório e contínuo através dos fluidos corporais

Não há gasto de energia intracelular

Substâncias lipossolúveis maior facilidade e rapidez

Filtração

Passagem de substâncias pelos poros da membranaSerá influenciada pelo tamanho e carga da partícula a ser transportada

Poro partículas hidrossolúveis até 8 Å

Cátions com carga positiva (Na+ e K+) dificuldade,

Poros carga positiva de proteínas e íons Ca++

Difusão Facilitada

Substâncias insolúveis nos lipídeosNecessidade de uma molécula transportadora

Pinocitose

Participação da membrana plasmática

Ocorre através do contato de substâncias com a membranaProteínas único meio de passagem para o interior

Transporte ativo

Feito por uma proteína transportadora

Carregar substância através da membrana

Passagem de substância onde elas estão pouco concentradas para local de maior concentração

Fatores relacionados à substância química

1) Lipossolubilidade

2) Hidrossolubilidade

Não entra,, exceto as de pequeno tamanho melecular – filtração através dos poros

Substâncias lipossolúveis (apolares) – facilidade de entrada – difusão passiva – constituição das membranas biológicas.

3) Coeficiente de partição óleo-água ou lipídeo- água

Lipossolubilidade

HidrossolubilidadeQuanto maior mais fácil o transporte da substância através da membrana

4) Tamanho e carga da partícula a ser absorvida

Partículas hidrossolúveis com até 8 Å (=0,1 nanômetro = 10-10 m)

Cátions dificuldade de passagem poros possuem carga positiva presença de proteínas e cálcio.

Ânions maior facilidade

A agentes tóxicos são, em sua maioria, ácidos fracos ou bases fracas capazes de se ionizarem dependerá do pH do meio em que a substância está presente e do seu próprio pKa.

É importante relembrar que a forma ionizada é polar, hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva. Quando não ionizáveis (lipossolúveis) são rapidamente absorvidos.

OBS:

5) Grau de ionização ou de dissociação

ELETRÓLITOS FRACOS E PH

- Razão entre o fármaco não-ionizável/ionizável

é determinada pela relação de Henderson-

Hasselbalch:

pH = pKa + log [íon (ionizáveis)] / [ácido/base

(não-ionizados)]   

Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto, a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada

5) Grau de ionização ou de dissociação

• Ácido acetilsalicílico será facilitado no plano estomacal:

– pKa Ácido acetilsalicílico = 3,4

– pH Suco gástrico = 1,4

– pH Plasma = 7,4

– No suco gástrico acontecerá:

» 10 pka – pH = (forma molecular/forma ionizada)

» 103,4 – 1,4 = (forma molecular/forma ionizada)

» 102= (forma molecular/forma ionizada)

» Ou seja, uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia. Prevalecendo a forma molecular, lipossolúvel, capaz de

atravessar a membrana.

5) Grau de ionização ou de dissociação

• Ácido acetilsalicílico será facilitado no plano estomacal:

– pKa Ácido acetilsalicílico = 3,4

– pH Suco gástrico = 1,4

– pH Plasma = 7,4

– No plasma acontecerá:

» 10 3,4 – 7 = (forma molecular/forma ionizada)

» 10 -4= (forma molecular/forma ionizada)

» A relação é de uma molécula na forma ionizada para cada 10mil que se

dissocia. Prevalece a forma ionizada, não lipossolúvel, incapaz de

atravessar a membrana celular.

» A difusão no sentido sangue-conteúdo estomacal praticamente não ocorre, resultando na absorção do ácido.

5) Grau de ionização ou de dissociação

Vias de Introduçã

o

Vias de Introdução

Enteral - via oral, digestiva ou trato gastrointestinal - via sublingual - via retal

Parenteral - via intramuscular - via intravenosa ou endovenosa - via subcutânea

- via cutânea ou trans-epidérmica - via pulmonar ou respiratória - ocular, nasal, intra-arterial, intra-cardíaca, etc.

Absorção- Passagem do tóxico do meio externo para o

interior do organismo, ou seja, sua presença no sangue.

Barreiras biológicas

Membranas celulares

Delimita todas as células vivas fronteira entre o meio intracelular e o extracelular

Fármaco absorvido pelo estômago primeira passagem pelo fígado parte dele poderá ser excretada pela bile já nesta primeira passagem BIODISPONIBILIDADE.

BIODISPONIBILIDADE

Observar

Absorção

ESCOLHER A VIA DE ADMINISTRAÇÃO A PARTIR DO CONHECIMENTO DA BIODISPONIBILIDADE

- Porta de entrada mais frequente das intoxicações por agrotóxicos

- Contaminação: mãos, braços, pescoço, face, e couro cabeludo

- Absorção: respingos, névoa de pulverização, uso de roupas contaminadas

Via Cutânea (Dérmica)

Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme• fluxo sanguíneo; movimentação do fluído intersticial; interação com componentes da derme

Passagem pela epiderme por difusão: • lipossolubilidade; peso molecular; permeabilidade da epiderme; espessura da epiderme

Via Cutânea (Dérmica)

Via Respiratória

- importância na penetração de agentes tóxicos no organismo

- Ação e gravidade natureza química da molécula, qtd absorvida, suscetibilidade individual, etc.

- Seres humanos = Aspirador de pó coletor de vapor e poeira

Gases e Vapores

Passagem via respiratória: • Hidrossolubilidade• Difusibilidade• Coeficiente de partição sangue/ar tecido/sangue

Via Respiratória

Representação das vias aéreas superiores e inferiores

Vias Aéreas Superiores

- Retenção e absorção de tóxicos

Cavidade nasal, faringe, laringe, cordas vocais e glote

- Diâmetro, forma e densidade características chega ou não aos alvéolos (Via aérea inferior)

- Diâmetro de 1 µm lesivas à saúde pulmonar

Dificuldade de remoção

Vias aéreas inferiores

- Se o trajeto for bem sucedido alvéolos

- Alvéolos

Passagem para o sangue : tamanho e solubilidade

Passagem para o sistema linfático, podendo permanecer por muito tempo

Retenção nos alvéolos Doenças pulmonares

Remoção até os brônquios deglutição ou expectoração

A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: 

i) Afinidade por diferentes tecidos:

Ligação às proteínas plasmáticas (PP)

DISTRIBUIÇÃO

OS FÁRMACOS PODEM SE LIGAR A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:

GLICOPROTEÍNA

1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA

FÁRMACOS BÁSICOS

ALBUMINA

FÁRMACOS ÁCIDOS

BARREIRA HEMATENCEFÁLICA

Protege o cérebro da entrada de substâncias químicas, é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo.

ii) Presença de membranas

Depois de ser absorvida e estar presente no organismo, para onde o agente tóxico vai?

Entra nos compartimentos líquidos do corpo

Plasma Líquido intersticial Líquido intracelular

nutrientes, medicamentos,tóxicos

Linfa: líquido dos vasos linfáticos composto por glóbulos brancos

Líquido dentro da célula

DISTRIBUIÇÃO

Fatores que influenciam na distribuição

Fatores ligados à substância

A) Lipossolubilidade:

> lipossolubilidade > distribuição no organismo > facilidade de atravessar membranas.

Ex: Álcool

Fatores ligados ao organismo

A) Irrigação do órgão: Órgãos mais vascularizados tendem a acumular > qtd agentes químicos

B) Conteúdo de água ou lipídeo de órgãos e tecidos

Ex: - solventes orgânicos acumulam em tecidos ricos em lipídeos (gorduras): SNC

- compostos solúveis em água: rins

1) Tecido adiposo

- > Coeficiente de partição óleo/água mais fácil

Ex: Inseticidas organoclorados (alta lipossolubilidade)

Toxafeno e DDT

Sítios de armazenamento

2) Tecido Ósseo Metais pesados90 % do Pb encontram-se nos ossos

(substituição do cálcio)

3) Fígado

- Órgão de detoxificação

Fase I Fase II

Biotransformação

Apolar Polar

Hidrossolúveis 4) Rins

Eliminação

Composta de dois processos:

•Biotransformação

•Excreção

Biotransformação

Pode ocorrer através de dois mecanismo:

i) Ativação: produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor – pode aumentar a toxicidade da substância.

ii) Desativação: produto resultante é menos ativo (tóxico) que o precursor – mais comum para os xenobióticos.

• Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo.• Aumenta a hidrossolubilidade. Produtos de biotransformação podem ser ativos e/ou inativos.

Fases da Biotransformação

As reações envolvidas duas fases distintas:

- Fase Pré-Sintética ou Fase I

-Fase Sintética, de Conjugação ou Fase II

Fases da Biotransformação

-Fase Pré-Sintética ou Fase I

PODENDO RESULTAR EM:

•Ativação;

•Alteração na atividade;

•Inativação.

FAZENDO OS COMPOSTOS TORNAREM-SE POLARES

- Fase Sintética, de Conjugação ou Fase II OCORREM REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO.

Envolvem interação entre agente tóxico ou composto resultante do processo de biotransformação e um substrato endógeno

Formação de compostos altamente polarizados e hidrossolúveis

EXCRETÁVEIS NA URINA

• Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins

REAÇÕES DA FASE I

REAÇÕES DA FASE II

OXIDAÇÃOSistema CYP P450

REDUÇÃO

HIDRÓLISE Enzimas de distribuiçãotecidual e plasmática

GLICURONIDAÇÃO

SULFOTRANSFERASE

METILAÇÃO

ACETILAÇÃO

CONJ. COM GLUTATIONA

BIOTRANSFORMAÇÃO

FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

• Espécie e raça;

• Fatores genéticos;

• Gênero;

• Idade;

• Estado nutricional;

• Estado patológico;

• Indução enzimática;

• Inibição enzimática;

• Indução enzimática;

Fatores internos

Fatores externos

ELIMINAÇÃO1-BIOTRANSFORMAÇÃO 2-EXCREÇÃO

Excreção

Processo inverso ao da absorção – fatores que influem na entrada do xenobiótico podem dificultar a saída.

Existem 3 classes de Excreção

i) Secreções: sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea, biliar

ii) Excreções: urina, fezes e catarro

iii) Ar expirado (via respiratória)

Excreção urinária ou Via Renal

- Condição necessária ser hidrossolúvel

- Não possuir essa polaridade biotransformação

Via respiratória - Vapores e gases

- Função renal: disfunção velocidade de excreção

Suor e saliva

- Via de menor importância

- Compostos tóxicos eliminados podem causar dermatites

- Substância eliminadas na saliva são geralmente deglutidas

Através do leite

- DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As, morfina, álcool

- Substâncias lipossolúveis mais facilmente eliminadas

1. Quais as vias de exposição aos agentes tóxicos?

2. Quais os fatores que influenciam na passagem do

agente tóxico pela membrana celular?

3. Qual é a forma mais rápida de absorção de uma

droga? E de excreção? Justifique.

4. Os fármacos podem se ligar a proteínas

plasmáticas, ATRAVÉS:

Lista de exercícios

•Oga, Seizi. Camargo, M.M.A., Batistuzzo, J.A.O. Fundamentos de Toxicologia. Ed. Atheneu SP. 3a edição -2008.

•Larini, Lourival. Toxicologia. Ed. Manole. 3a edição – 1997.

Referências