Sinalizacoes cerebrais: apetite

SINALIZAÇÕES CEREBRAIS DO APETITE SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO

Daniel Damiani, 2010.

Conteúdo da Aula Epidemia da Obesidade. Visão Geral do Controle Cerebral. Sensores Nutricionais. Centro Integrador: Hipotálamo. Integração Neuronal. Centros Superiores de Integração.

Introdução Atualidade: Epidemia de obesidade. Estilo de vida. Genética. Padrão alimentar atual. Doença das morbidades:

DM tipo 2. HAS. Dislipidemia. Aterosclerose. AVE. IAM. Apnéia do sono. Depressão. Impotência. Neoplasias.

Introdução

Introdução

Introdução – Uma Solução ???

* Gasto nos EUA: 100 bilhões de dólares ao ano.* 400 mil mortes nos EUA, em 2000.

Introdução Homem Ancestral vs. Atual. Proteções contra a perda de peso. Grande porção do SNC é dedicado ao

acúmulo de energia. Controle muito complexo. Diversos sinalizadores neuronais e

periféricos: trato gastrointestinal. Integração neuroendócrina ampla. Participação límbica, pré-frontal, complexo

amigdalóide, tronco encefálico, nervo vago,...

Visão Geral do Controle Cerebral

Aferência Integração Eferência

Aferências Órgãos do sentido:

Visão. Audição. Paladar. Olfato. Tato.

Hormônios sinalizadores. Vias da recompensa. Sensores intestinais:

Orais, Gástricos, Entéricos, Portais, Hepáticos, Pancreáticos...

Integração Hipotálamo.

Núcleo Arqueado. Núcleo Lateral. Núcleo Paraventricular.

Tronco Encefálico: núcleo dorsal do vago, NTS,... Giro do Cíngulo. Córtex Pré-frontal. Córtex Orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Núcleo accumbens. Núcleo lentiforme. Tálamo.

Eferência Musculatura esquelética: agente efetor da

ação. Sistema Nervoso Autônomo Entérico. Eixo Hipotálamo-Hipofisário.

Ritmo Circadiano Exerce grande influencia no metabolismo do

organismo. Simples fato de diminuir a duração do ciclo

sono-vigília, aumenta a oportunidade de alimentar-se.

Falta de sono relaciona-se à obesidade. Durante a gestação e lactação também

observamos alterações metabólicas. Crianças requerem mais energia para

crescer, logo, possuem alterações metabólicas.

Sensores Nutricionais

Sensores Nutricionais Tudo o que é ingerido e absorvido, é

informado ao sistema nervoso: Hormônios circulantes – via sangüínea. Vias nervosas sensoriais – basicamente, via

vagal. Paladar:

Doce, amargo, salgado, unami (saboroso) e azedo.

Na medida que aumentamos a concentração dos sabores, todas as papilas respondem simultaneamente, perdendo sua “seletividade”.

Gustação

Sensores Nutricionais Estômago: ...longe de ser apenas um

reservatório... Presença do alimento estimula terminações

aferentes vagais. Detectam a secreção local de hormônios: grelina

e leptina.

Leptina: produzida pela mucosa gástrica = ANOREXÍGENA.

Grelina: secretada pelas glândulas oxínticas = OREXÍGENA. Estimula o apetite pela inibição vagal. Secretada na ausência de alimento no interior do

estômago.

Sensores Nutricionais Intestino Delgado: Jejuno...

Inervação vagal ampla: sensibilidade aos produtos da absorção.

Proteínas e Lipídios ativam o nervo vago através da liberação de CCK.

Glicose quase não é sinalizada por CCK, especula-se que sua sinalização ao vago, seja feita pelo receptor 5HT3 (células enteroendócrinas).

Glicose = aumento de 5HT = estímulo à via da recompensa!

Sensores Nutricionais Intestino: Íleo, Cólon e Reto

Nessas regiões encontramos a produção de peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1).

PYY é liberado na circulação e rapidamente clivado pela dipeptidil peptidase IV em PYY3-36.

PYY3-36 atua no receptor Y2 = ANOREXÍGENO. Sua outra forma: PYY1-36 atua nos receptores Y1

e Y5 com efeito OREXÍGENO. Parece que o PYY possui sua maior atividade na

saciedade à proteínas e não a carboidratos. PYY3-36 atravessa a BHE inibindo o apetite,

atuando no núcleo arqueado.

Sensores Nutricionais Intestino: Íleo, Cólon e Reto

GLP-1 é estimulado por todos os 3 macronutrientes.

GLP-1 atua sobre o pâncreas na estimulação à secreção de hormônios bem como no esvaziamento gástrico.

GLP-1 é um regulador glicêmico. GLP-1 é ANOREXÍGENO. GLP-1 atua sobre seu receptor de GLP-1

aumentando o cálcio citossólico e ativação do nervo vago.

Sensores Nutricionais Veia Porta:

Ácidos graxos de cadeia longa são absorvidos e atingem os vasos linfáticos.

Os demais nutrientes vão à veia porta. A parede da veia porta possui inervação vagal –

glicossensores. Glicossensores portais: são ANOREXÍGENOS à

proteínas. Promovem gliconeogênese.

Sensores Nutricionais Fígado:

Órgão que informa sobre a disponibilidade de nutrientes.

Alterações na oxidação dos ácidos graxos e de ATP se refletem na membrana dos hepatócitos ativando o nervo vago.

Sensores Nutricionais Pâncreas:

Insulina e Amilina informam ao hipotálamo sobre a disponibilidade de glicose.

Insulina atua diretamente sobre o córtex cerebral e hipotálamo.

Insulina é ANOREXÍGENA. Amilina atua na área postrema com efeito

ANOREXÍGENO além de diminuir o esvaziamento gástrico.

Sensores Nutricionais Tecido Adiposo: Adipócito...

Maior local de reserva energética. Além de liberar leptina, o tecido adiposo secreta:

citocinas tais como IL-1 e α-TNF; todas com grande capacidade de estimulação vagal.

Adiponectina: estimulada pelas tiazolidinedionas (via PPAR gama) e inibida pelas catecolaminas, glicocorticóides e TNF. AUMENTA a sensibilidade à insulina =

ANOREXÍGENA.

Sensores Nutricionais - Adipocininas

Identificação: Secreção pelo tecido adiposo.

In vivo: Detecção de adipocinina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial.

15 adipocininas foram identificadas.

•SHARMA & CHETTY, 2005

• TNF α

• Resistina

• Adiponectina

• IL-6

• PAI-1

• Leptina

• AGL

• Angiotensinogênio

•Visfatina

• IL- 1

Sensores Nutricionais - Adipocininas

Adiponectina Proteína de 30 kDa com 230 Aa. 2 receptores:

AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular.

Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas.

Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor!

Funções da Adiponectina

Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina.

Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese.

Músculos: trímero estimula utilização de glicose e oxidação AG.

Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2.

Captação de glicose (músculos)

Glicemia

Oxidação lipídica

Sensibilidade à insulina

Gliconeogênese (fígado)

Expressão, proliferação de moléculas de

adesão (artéria)

Adesão, proliferação, fagocitose e deposição

de lipídeos em monócitos

Adiponectina

Resistina

Proteína de 12kDa. Faz parte de uma família de moléculas

encontradas nos sítios inflamatórios. Secretada como dímero, mas existe também

como molécula de alto peso molecular. Não tem receptor identificado.

Funções da Resistina

Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática.

Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem.

Regulação: Indução: corticóides, testosterona, Hormônio

crescimento, IL-1, IL-6, TNF a Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

Visfatina

Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF).

Relação entre [sangue] e IMC. Função endócrina semelhante a insulina: fixa e

ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina).

Função autócrina/parácrina potencial: adipogênese.

McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:104-109.

PAI-1 aumenta com

- hiperinsulinemia

- hipertrigliceridemia

•PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico.

•Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias.

PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1

Oxintomodulina Descrita em 1980. Liberada pelas células enteroendócrinas:

duodeno e íleo. Derivado do pró-glucagon. Células L-intestinais e cerebrais produzem a

porção N-terminal intacta do pró-glucagon = Glicentina + OXM + GLP-1 e GLP-2.

OXM é ANOREXÍGENA, tal como o PYY3-36, obestatina, leptina, CCK, GLP-1 e glicentina.

Atua em receptores GLP-1 e GLP-2. Ativam POMC/CART e inibem NPY/AgRP.

Sistema Endocanabinóide

Agonistas: delta 9 THC, nabilona e drabinol. Agonistas endógenos: Anandamida e 2AG. Receptores: CB1 (tecidos) e CB2 (células

imunológicas). Receptores acoplados à proteína G:

Inibem adenilato ciclase. Aumentam influxo de potássio.

Agem como mensageiros cerebrais retrógrados: Estímulo inicia-se no neurônio pós-sináptico =

ativação de fosfolipases = síntese canabinóide. Liberação na fenda sináptica ativa os CB1 pré-

sinápticos. Ação parácrina e autócrina.

Síntese dos Endocanabinóides

Sistema Endocanabinóide

Sistema Endocanabinóide

São rapidamente degradados pelas enzimas: N-Acilfosfatidiletanolamina seletiva: FAAH. Lipase sn-1-diacilglicerol seletiva.

Não são armazenados. Obesidade: diminuição da atividade da

FAAH!!! Endocanabinóides aumentam os níveis de

ACTH e diminuem de PRL e GH. Sistema relacionado à dependência de

drogas e tabagismo!

Sistema Endocanabinóide

Níveis de endocanabinóides aumentam na falta de alimentação.

Endocanabinóides são OREXÍGENOS. Rimonabant é um antagonista seletivo CB1

= ANOREXIA (principalmente aos doces). Mecanismo de ação dos endocanabinóides:

1. Sistema mesolímbico: reforço e incentivo à busca de alimentos = prazer!

2. Via hipotálamo: aumentam os moduladores orexígenos.

3. SNC-SNA Entérico: controlam lipogênese / ganho de peso.

Sistema Endocanabinóide

Efeitos do Bloqueio CB1:ANOREXÍGENO!!!

Hipotálamo

Centro Integrador: Hipotálamo Sinais informam o hipotálamo sobre:

Quantidade de glicose disponível (sérica). Quantidade de reserva energética armazenada na

forma de gordura. Hipotálamo é um centro primário de

informação, NÃO sendo o único a regular o metabolismo!

Núcleo Arqueado: Possui receptores para leptina / insulina. Uma vez ativados, esses receptores inibem os

potentes neurônios OREXÍGENOS: NPY / AgRP. Outro grupo de neurônios, estes ANOREXÍGENOS:

POMC / CART.

Centro Integrador: Hipotálamo Núcleo Arqueado:

POMC é uma molécula precursora do α-MSH. Neurônios inibitórios do apetite (POMC/CART) e

estimuladores (NPY/AgRP) estão em constante comunicação.

Neurônios NPY produzem GABA que atuam sobre os neurônios POMC via receptores Y1 e GABA.

NPY/AgRP e POMC/CART são sensíveis ao plasma, produtos de absorção intestinal e reserva de glicogênio e gordura.

Ambos os grupos neuronais possuem receptores para leptina.

Centro Integrador: Hipotálamo Núcleo Arqueado:

Leptina: estimula POMC/CART e inibe NPY/AgRP. Receptor Leptina: Receptor de Citocina 1: sistema transdutor Janus-

quinase. JAK-STAT. Indução de Stat 3. Ativação intracelular: ERK, PI3K (restrição

alimentar) e AMPc/PDE3B. Tanto a leptina quanto a insulina atuam sobre a

PI3K.

Leptina: Amadurecimento do Sistema Regulador

P5: 5 dias de vida.P10: 10 dias de vida.P15: 15 dias de vida.

Centro Integrador: Hipotálamo Núcleo Arqueado:

Diversas sinalizações gastrointestinais alcançam o hipotálamo: GLP-1, Grelina e PYY.

Grelina (via vagal): estimula NPY/CART através do receptor do secretagogo de GH (GHS-R).

PYY3-36 (via vagal): inibe o NPY/CART através do receptor Y2.

Centro Integrador: Hipotálamo

Tubo Digestivo

Hipotálamo

Cólon e RetoJejuno/ÍleoDuodenoEstômagoBoca

Pâncreas

Fígado

Veia Porta

NPYAgR

P

POMC

CART

Glicossensores

Grelina

Leptina

CCKGlicos

ePYY3-

36GLP-1

βα

ProteínaGlicoseOutros (?)

InsulinaGlucagonAmilinaPP

TecidoAdiposo

LeptinaAdiponectinaIL-1α-TNF

GABA

GLP1R5HT3R Y2R

Via Vagal

GLP1R

CCK1RGHS-R JAK-STAT

HormôniosNutrientes

Órgãos do

SentidoCórtexLímbic

o

Tálamo e

Tronco

Ínsula eHipocam

poVias Autonômicas

Núcleos Medulares

mTORAMPK

V1-4A1-2S1-2

CórtexOrbitofrontal

Via

Recom

pensa

Centro Integrador: Não Só o Hipotálamo

Integração Neuronal Diversas vias neuronais convergem para

alterar a excitabilidade neuronal, expressão de peptídeos e as conexões sinápticas. Integração Intraneuronal: AMPK (AMP ativado por quinase): trata-se de uma

serina-treonina quinase que responde a alterações dos níveis de energia da célula.

AMPK é sensível à relação AMP/ATP. AMPK é OREXÍGENO. AMPK é inibido pela insulina, glicose e leptina;

enquanto que é estimulado pela grelina.

Integração Neuronal Integração Intraneuronal: mTOR (mammalian target of rapamycin): trata-se

de um sensor energético que, nos tecidos periféricos, regula a síntese protéica, crescimento e divisão celular. No Hipotálamo o mTOR é sensível ao estado

metabólico promovendo ANOREXIA.

Há intensa integração entre o AMPK e mTOR.

Integração Neuronal

Núcleo arqueado recebe diversas aferências do núcleo paraventricular e núcleo lateral do hipotálamo.

Esses núcleos possuem diversos neuropeptídeos. AgRP atua sobre o receptor de melanocortina 3

(MC3R) e 4 (MC4R), sendo antagonista. α-MSH (POMC) atua no receptor de MC3 e MC4,

sendo agonista. Essa concorrência pelo receptor é fundamental

para a regulação metabólica. Deficiência do MC4R: hiperfagia, obesidade e

hiperglicemia.

Integração Neuronal

Núcleo lateral do hipotálamo: Possui muitos neuropeptídeos: hipocretina /

orexina, MSH, neurotensina e histamina. Este núcleo projeta-se: NPY/AgRP e POMC /CART. Aferências para o núcleo lateral: Circuito da recompensa. Núcleo accumbens. Córtex orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Área tegmentar ventral (VTA). Ínsula. NTS, locus ceruleus e núcleo parabraquial.

Integração Neuronal

Núcleo paraventricular do hipotálamo: Realiza controle do eixo hipotálamo-hipófise. Controle de funções do SNA. Possui diversas conexões com tronco encefálico e

com outros núcleos hipotalâmicos = coordenação entre SNA e alimentação.

Centros Superiores de Integração Regulação “metabólica vs. cognitiva”

do apetite. Hábitos. Religião. Crenças. Ambiente.

Centros Superiores de Integração Cérebro aprimorou-se na habilidade de

buscar alimentos. Participação:

Pré-Frontal. Complexo Amigdalóide. Ínsula.

Estas áreas recebem informações como: textura, cor, sabor, odor, localidade, contexto social, custo, benefício, prazer...

Odor: atinge diretamente o córtex orbitofrontal.

Centros Superiores de Integração Odor evoca informações espaciais. Olfato humano:

Ortonasal: detecta alimentos prejudiciais ou benéficos. Retronasal: realiza a combinação da gustação com o

sistema somatossensorial = sabor. Visão e audição passam por estruturas como

tálamo e córtex orbitofrontal. Gustação atinge o córtex orbitofrontal via NTS,

tálamo e ínsula. Informações metabólicas vão ao córtex

orbitofrontal via sensores medulares e hipotálamo. Informações orais chegam ao córtex orbitofrontal

via tálamo e córtex somatossensorial.

Centros Superiores de Integração

Centros Superiores de Integração

Centros Superiores de Integração Hipocampo e complexo amigdalóide registram

as experiências com cada alimento. Representações polimodais. Alimento evoca representações no centro da

recompensa. Amargo (tóxico) = emoção negativa. Doce = emoção positiva.

Anencefálicos e descerebrados mostram expressões faciais quando em contato com alimentos prazerosos, mostrando que há outras áreas além do prosencéfalo para essa função.

Centros Superiores de Integração Núcleo accumbens e Pálido ventral também

participam do apetite. Agonistas opióides (mu): voracidade

alimentar (doces e gordura). Antagonistas opióides: reduzem o apetite. Sistema Endocanabinóide: receptor CB1.

Bloqueio do receptor CB1 = ANOREXÍGENO.

Centros Superiores de Integração Desejo alimentar:

Projeções dopaminérgicas: via mesolímbica. Leptina e insulina atuam indiretamente na via

mesolímbica através do hipotálamo lateral (orexina e neurotensina) projetando-se para VTA.

VTA forma com o núcleo accumbens o circuito da recompensa.

Córtex pré-frontal direito: modula o comportamento alimentar, atenuando-o ou exacerbando-o, fazendo planejamento motor para aquisição e deglutição.

Síndrome de Prader-Willi: aumento da atividade do córtex pré-frontal ventromedial quando enxerga a glicose = Hiperfagia e obesidade.

Obesidade Inadequada sensibilidade aos nutrientes. Circuito da recompensa super-estimulado. Obesidade extrema: déficit da sinalização da

leptina. Obesos: possuem elevadas taxas de leptina. Resistência à leptina ??? Animais sazonais a leptina baixa atua somente

no inverno (precisam comer) não no verão.

Hipóteses: dieta rica em gordura (triglicerídeos) lesa ou altera a permeabilidade da BHE, dificultando a sinalização da leptina.

Obesidade Nos períodos de fome, os níveis de TG

aumentam = supressão dos mecanismos anoréxicos.

“Resistência à Leptina”: Ingestão de TG. Gravidez. Lactação: leite materno possui muito TG =

Orexígeno (inibição da ação da leptina). Idade. Genética.

OBESIDADE E INFLAMAÇÃO

Relação com função imune:

•Subalimentacao: imunossupressão

•Obesidade: inflamação crônica

Tecido adiposo possui M0 e este número aumenta com obesidade:

• Interação entre linfócitos e adipócitos.

• TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune.