- Nova Displasia Bronco pulmonar Dexametasona na Prevenção e Tratamento Dr. Paulo R Margotto Prof do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da

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Nova Displasia Bronco pulmonarDexametasona na Prevenção e Tratamento

Dr. Paulo R Margotto

Prof do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

www.medico.org.brNeonatologia

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Nova Displasia BroncopulmonarDexametasona na

Prevenção e Tratamento

Dr. Paulo R MargottoProf do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

www.medico.org.brNeonatologia


• Tratamentos e Procedimentos sem avaliação de resultados

Efeitos inesperados (verdade em Neonatologia)

- Uso do O2 x retinopatia da prematuridadeA história da Medicina: repleta de intervenções

antes de uma avaliação completa• Antes de adotar condutas: análise de resultados de

ensaios clínicos randomizados para evitar desastres

Estar atento para a segurança para tratamentos não suficientemente testados

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- Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

- Fenobarbital pré e pós-natal na prevenção da HIV

- Uso de imunoglobulina na prevenção da sepse neonatal

- Uso de acatazolamida na dilatação ventricular pós-hemorrágica

- Uso de indometacina EV na profilaxia da HIV

- Uso de T4 na hipotiroxinemia transitória da prematuridade

- Uso de fenobarbital na prevenção de convulsões na SHI

- Uso de múltiplos cursos de esteróide pré-natal

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O uso de:- Esteroide pré-natal - Surfactante Pulmonar - VM Gentil- DBP rara em RN > 1200 g ou IG > 30 sem

- Em RN < 1000 g: O2 na IGpC de 36 sem: 30%

NOVA DBP

Diminuição da Alveolarização

- Não mais apresentam:

- Metaplasia escamosa das vias aéreas

- Fibrose peribrônquica

- Severa fibrose septal alveolar

- Mudança Vascular hipertensiva

Margotto, PR, ESCS/SES/DF Jobe A,2002 ; www.medico.org.br

Estágio Alveolar

Estágio Sacular

Estágio Canalicular

20 25 30 35 40 1 2

Idade Gestacional Idade Pós-Natal(Semanas) (Anos)

Termo

Margotto, PR, ESCS/SES/DF Jobe A,2002 ; www.medico.org.br


Nova Displasia difere da velha DBP

- Localização da Injúria: mais injúria pulmonar

(Lesão brônquica é mínima)

- Alterações Histopatológicas no Sistema Respiratório

(Diminuição da alveolarização)

Makhoul (2002)

- Pneumopatia Crônica da Prematuridade

- Doença Pulmonar Crônica


Nova Displasia X Citocinas pro-inflamatórias

• A Corioamnionite: o risco de DBP a exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar

por efeito direto no trato respiratório (Corticóide: efeito aditivo)

V.Mecânica: amplifica a resposta pró-inflamatória na DBP

Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica

Lesão Cerebral

Margotto, PR www.medico.org.br Jobe (2000), Jobe (2001), Jobe (2002)

- Fator de Risco (vilão): Ventilação Mecânica: 13,4 vezes

- Inicia a inflamação – ativação de granulócitos e macrófagos

IL – 6 e 8, TNF – α

Parada da septação alveolar e inibição do desenv. Vascular- Uso do CPAP precoce: s/início da resposta pró-inflamatória

- Volutrauma

- Atelectrauma


Fatores de Risco -Corioamnionite: citocinas-sinalizadoras da maturação pulmonar -Vent.mec >7dias: amplificação da injúria pulmonar

-Infecção nosocomial: 3 x o risco-PCA: 3 a 4 x o risco-Sepses + PCA: 30 vezes maior o risco

-Edema Pulmonar: tem predisposição para acúmulo de fluidos no pulmão

Alterações funcionais na RVP/P. Oncóticae permeabilidade capilar

- Cursos Múltiplos de Esteróide pré-natal (> 3 cursos) : 3,3 x

Supressão adrenalIL – 1 beta e 8

PCA

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Banks e cl, 2002Watterberg e cl, 1999Bancalari, 2002

• Tratamento • Esteróide Pré-Natal:

1 Curso (2 doses de 12 mg de betametasona 24/24 h)• DMH• Melhor resposta ao surfactante• VM• Enzimas anti-oxidantes

• CPAP precoce• Retirar o mais precoce o respirador • Retirar o mais precoce o respirador• Redução do fluido pulmonar: TH 70 ml/Kg/dia• Isolete umidificada (90 – 95% 1º dias)


- Tratamento:- Esteróide Pré-natal

- 1 Curso (2 doses de 12 mg de betametasona de 24/24 h)- DMH- Melhor Resposta ao Surfactante- VM- Enzimas anti-oxidantes

- CPAP Nasal precoce- Retirar o mais precoce do respirador- Redução do Fluido Pulmonar: TH 70 ml/Kg/dia Isolete aquecida e umidificada (90-95% 1º 7 dias) Aporte Hídrico Hipernatremia Hipercalemia Azotemia


- Fatores Protetores:

- Thompson: CPAP precoce + surfactante profilático

- a necessidade de VM

(sem diferença da dependência de O2 c/ 28 dias na 36 ª sem pós concepção)

- Narendram e cl (2003):CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g)

- de entubação Sala de Parto: (59,8% X 31,6%)

- dos dias de VM (28 x 13 dias)

- do uso de esteróide pós-natal: 42,4 x 13,9%

Dependência de O2 na 36 ª sem não se modificou


- Fatores Protetores:- Klerk e Klerk: RN 1000 – 1499 g- CPAP precoce (como Wung)- RN ventilados (65% x 14%)- dias de ventilação (6 dias x 2dias)- Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0%- Vasopressor, ECN, tempo para dieta plena- A ventilação mecânica leva a injúria pulmonar inevitavelmente- Ao ventilar: Menor tempo possível Mais gentil possível: * Tinsp < 0,4 seg

* PIM

* PEEP de 6 cm H2O * VC (4-5 mlKg)

* paCO2: 50 – 55 mmHg * Ventilação sincronizada


- Tratamento:

- Nutrição:Má nutrição arrasa o crescimento somático e o desenvolvimento de novos

alvéolos

- Dificulta desmame- < 1000g: Iniciar aa: 1 – 1,5 g/kg/dia EV

TIG: 4 – 6 mg/Kg/min- Iniciar precoce a dieta enteral(LM suplementado) 3,5 – 4 g/Kg/dia de proteína- Tratar o canal arterial patente- Diagnosticar e tratar a infecção


- Tratamento:- Diurético: 14 estudos (8 EV/6 inalatório)- Sem evidência no RN c/DBP < 3 semanas- Outras crianças: melhora transitória na mec pulmonar- Diuréticos inalatórios: sem evidência de eficácia- Hidroclorotiazida + espironolactona - Sem melhora na função pulmonar- Não reduz requerimento de K+(RN < 34 sem não responde a aldosterona e talvez também não ao

seu antagonista)- Edema pulmonar: furosemide 1mg/Kg/dia


Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP- A nova DBP: atraso do desenvolvimento alveolar/vascular

esteróides (uso prolongado): pulmões enfisematosos (menos alvéolos)

- Inflamação (resposta a exposição intra-útero as citocinas pró-inflamatórias)

- Exposição pós-natal ao estímulo pró-inflamatório (O2,VM)- Inadequada nutrição- Uso do esteróide pós-natal

Ironia: esteróide inibe a inflamação e prejudica a alveolarização

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Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

- História:- 1 º estudos (1956): Haddad e cl: sem benefícios- 1965 (Altman): benefícios- 1972 (Baden e cl): 1 º estudo controlado-cego

Hidrocortisona: 12,5 mg/Kg - admissão - 12 h após

Sem benefício- 1983/1984 (Mammel e cl /Avery e cl): O2 e VM ( infecção)- Inúmeros estudos: incidência/severidade da DBP- Esteróides: - droga potente/uma das mais controversas na UCIN

- mísseis teleguiados (Jobe) - uso: 43% (1990) 84% (1993-1995)

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Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP- Época de uso: Metanálise de Halliday e Ehrenkrane, 2001)

- Tardio (> 3 semanas): leve aumento da PC- Moderadamente precoce (7-14 d): s/evidências de efeitos a

Longo prazo

- Precoce (< 96h): PC (RR: 2,32 - IC: 1,48 - 3,65) Perfuração intestinal (Strak e cl, 2001)

(Garland e cl, 1999) ( Gordon e cl, 2001)

- O’Shea e cl (1999): PC - 29% x 7%- Yeh e cl (1998): atraso desenvolvimento neuromotor (40% x 3%)

disfunção neuromotora (24% x 17%)

- Shinwell e cl (2000): PC: 49 x 15% ( uso precoce) OR: 4,62 (IC: 2,38 - 8,98) - diplegia espástica Atraso desenv. Neuromotor: OR: 2,0 (1,53 - 5,38)

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Dexametasona na prevenção /tratamento da DBPMetanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl):

PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)(para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.)Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzentaBarrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:

PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7)Sugere: abandonar Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19)

(NNT=11)Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg

LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)- Hiperglicemia, perfuração intestinal

- sem redução da DBP com IGpC de 36 sem


Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

- Finer e cl: na década de 60 c/ 2- 4 dias:(estudos animais)

- Interferência na síntese de DNA, RNA e proteína do cérebro - Redução irreversível no tamanho da cabeça, peso, nº de

cels (por toda a vida)- Shrivastava e cl (2000): da absorção de cálcio e retenção de Ca e P

Uso da dexametasona

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Do pequeno ganho a curto prazo Dor a longo prazo

Melhora clínica significante Riscos clínicos significativos

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- Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP

- Yeh e cl: Estudo controlado e cego com 146 RN/72 com dexa/74 controles) na idade escolar (8 anos)

- Todos com severa DMH – VM

- Dexametasona nas 1ª 12 h de vida (média 8 h): 28 dias

0,25 mg/Kg cada 12 h – 7 dias






- Yeh e cl (2004) :aos 8 anos de idade

- da DBP no grupo da Dexametasona

{21% X 35% (p=0,08)}

- Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04)

{ do volume substância cinzenta: explica o deficiente

prognóstico cognitivo (Hack,1991)}

Criança com menor PC – maior desabilidade



- Yeh e cl (2004) : Significativa na estatura (grupo dexa) (comprometimento do acréscimo de osso mineral afetando

veloc. do cresc. ósseo (Weiler, 1997)- Deficiente coordenação motora (p<0,001), habilidade motora

(p < 0,001) e coordenação visual – motora (p< 0,02)- Moderada disfunção motora aos 2 anos – melhoram aos 8

anos em 62% (grupo dexa) e 67 % controle- Severa disfunção motora aos 2 anos – s/ melhora aos 8 anos- QI no grupo Dexa (p< 0,008)- QI verbal (p< 0,04)- Escores na matemática, gramática



- Yeh e cl (2004): Conclusão:

- Apesar da redução da DBP

- Não está indicada prevenção e tratamento

- Efeitos adversos na função motora e cognitiva e cresc.

somático na idade escolar

(Taxa de significante desabilidade: 39% x 22%) : p = 0,04)

N Engl J Med 350;1304-13, 2004


Dexametasona na prevenção /tratamento da DBPEsteróide Baixa Dose

- Jobe (0,5 mg/Kg) - 15 a 20 x maior secreção fisiológica

Basal: 0,5 mg/24h: < 1000g

Stress: 1,5 mg/dia

- Dexametasona: longa vida media/sulfetos (tóxicos do cérebro)- Doses menores: 0,15 mg/Kg/dia: não seguro – ensaio clínico

NICHD- Uso de Dexametasona: Mal prática (Barrington, 2002)

Metilprednisolona (André e cl, 2000)- Menos efeitos colaterais- São necessários mais estudos e follow-up

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Esteróide

- Watterberg e cl (1999, 2000)

- RN com DBP - ACTH (insuficiência adrenal precoce)

- RN com níveis de cortisol

- PCA

- IL – 1 β e IL – 8

- Altas doses de esteróide (1ª sem): DBP

- (efeitos colaterias/neurológicos)

Suplementação fisiológica de esteróides


Esteroide

- Watterberg e cl (1999): Estudo duplo cego (<48 h de vida)

- 1 mg/Kg/dia – 9 d9as (0,04 mg/Kg – dexametasona)

- 0,5 mg/Kg/dia por 3 dias

- Significativa na dependência O2 (36 ª sem)

- dias em FiO2 > 40% e 25%

- dias VM

- Estudo: Procolo Watterberg

Follow-up: 18-22 meses (final: outubro/2006)


Esteróide - RN sob VM > 7 dias - RX - DBP

- Hidrocortisona (p/extubação)

1mg/Kg/dia por 9 dias

0,5 mg/Kg/dia por 3 dias - Esteróide inalatório: Budesonida/Beclometasona

- Nova Displasia s/ comprometimento de VA - Beneficio a largo prazo: não aparente - Necessidade de dexametasona (em 38,4%)

- São necessários mais estudos: Prevenção/Tratamento


Walterberg e cl, 1999, 2000; Wright, 2002; Cole e cl, 1999; Amon e cl, 1996; Cochrane, 2003 Jonsson e cl, 2000; Halliday e cl, 1999; Baud, 2004

Esteróide Inalatório

Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura

- Uso cuidadoso de O2

- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4)

- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível- Ao usar VM: Quais os objetivos - Uso precoce de CPAP Nasal

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Uso de esteróide de 42,4 x 13,9

Kaempf e cl, 2003

Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Na decisão do uso de um

medicamento

Pesar sempre o risco beneficio !!!

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Ao usar uma

Terapia no RN:

Pensar sempre no

amanhã

Margotto, PR, ESCS/SESE DF

Muito Obrigado!!!

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