UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO CURSO: MEDICINA – 2007CURSO: MEDICINA – 2007

MÓDULO: ORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL DO CORPO HUMANO MÓDULO: ORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL DO CORPO HUMANODISCIPLINA: BIOQUÍMICADISCIPLINA: BIOQUÍMICA

BIOSSÍNTESE DE BIOSSÍNTESE DE

ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS

Professora: Madalena ParesProfessora: Madalena Pares

COLSAN-UNIFESPCOLSAN-UNIFESP

biomol@colsan.org.brbiomol@colsan.org.br

ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS

• Lipídeos com cadeia hidrocarbônica Lipídeos com cadeia hidrocarbônica variando entre 4-20 Cvariando entre 4-20 C

• Adquiridos unicamente pela dieta = Adquiridos unicamente pela dieta = ácidos graxos essenciaisácidos graxos essenciais

• Sintetizados pelo organismo = ácidos Sintetizados pelo organismo = ácidos graxos não essenciaisgraxos não essenciais

ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS

Não presentes em lípides

Ac. Graxos cadeia curta

Ac. Graxos

cadeia média

Ácidos graxos essenciais

Número e posição de insaturaçãoNome

ÁCIDOS GRAXOSÁCIDOS GRAXOS

• SaturadosSaturados

Exemplo: capróico, cáprico, caprílico, Exemplo: capróico, cáprico, caprílico, láurico,mirístico, palmítico, esteáricoláurico,mirístico, palmítico, esteárico

• InsaturadosInsaturados

mono ou poliinsaturadosmono ou poliinsaturados

Exemplo: ácido oleico, linolênico*, Exemplo: ácido oleico, linolênico*, linoleico*, araquidônico(*), nervônicolinoleico*, araquidônico(*), nervônico

Estrutura de ácidos graxosEstrutura de ácidos graxos

Isômero cis

Ácido oleico - Oleato 18:1,9

Região apolar

Região polar

Grupo carboxila dissociado em

pH 7

Dupla ligação cis 9

Ácidos graxos insaturadosÁcidos graxos insaturados

““dobra” na cadeia dobra” na cadeia da moléculada molécula

Posição do C em relação ao eixoPosição do C em relação ao eixo

Estrutura de ácidos graxosEstrutura de ácidos graxos

saturadosaturado insaturadoinsaturado

Cadeia

hidrocarbônica

Grupo carboxila

Armazenamento de Ac graxoArmazenamento de Ac graxo

Triacilglicerol Triacilglicerol ADIPÓCITOSADIPÓCITOS

TRI e DIACILGLICEROLTRI e DIACILGLICEROL

GLICEROL

MONOACILGLICEROLMONOACILGLICEROL

Fontes de ácidos graxosFontes de ácidos graxos

• Saturados: Saturados: - Ac. Palmítico (16C) - óleo de palma, carnes - Ac. Palmítico (16C) - óleo de palma, carnes bovina e suína, manteigabovina e suína, manteiga- Ac. Esteárico (18C) - manteiga de cacau, - Ac. Esteárico (18C) - manteiga de cacau, gordura bovina, manteiga – Ac. Oléicogordura bovina, manteiga – Ac. Oléico- Ac. Láurico (12C) – óleo de coco e amêndoa- Ac. Láurico (12C) – óleo de coco e amêndoa

• Monoinsaturado cis: Monoinsaturado cis: - Ac. Oléico (18C: 1,9) óleos de oliva, canola e - Ac. Oléico (18C: 1,9) óleos de oliva, canola e açafrãoaçafrão

• Poliinsaturados: óleos vegetais Poliinsaturados: óleos vegetais

Conteúdo de Conteúdo de ácidos graxos ácidos graxos em alimentosem alimentos

Óleo de oliva

Manteiga sólida

Gordura de carne

C16 e C18 saturado

C4 a C14 saturado

C16 e C18 insaturado

Áci

do

s g

raxo

s (%

do

to

tal)

Fontes de ácidos graxosFontes de ácidos graxos

• Essenciais:Essenciais:

- Ác. Linoleico (18C:2n,6): óleo de - Ác. Linoleico (18C:2n,6): óleo de girassol, milho e sojagirassol, milho e soja

- Ác. Linolênico (18C:3n,3): óleo de - Ác. Linolênico (18C:3n,3): óleo de linhaçalinhaça

- Ác. Arquidônico (20C:4n,6): peixes de - Ác. Arquidônico (20C:4n,6): peixes de água friaágua fria

Síntese de ácidos graxosSíntese de ácidos graxos

• Ocorre no citoplasma célula hepáticaOcorre no citoplasma célula hepática

• Estrutura base: Acetil-CoA proveniente Estrutura base: Acetil-CoA proveniente do metabolismo da glicosedo metabolismo da glicose

• Dependente de biotina (aa)Dependente de biotina (aa)

• Processado por complexo protéico Processado por complexo protéico multifuncional (ácido graxo sintase)multifuncional (ácido graxo sintase)

• Elongação da cadeia: 2CElongação da cadeia: 2C• Ácido Palmítico: ac. graxo inicialÁcido Palmítico: ac. graxo inicial

Localização celular: síntese de ácidos graxosLocalização celular: síntese de ácidos graxos

Células animais

Citosol

Síntese de ácidos graxos

Produção de NADP/NADPH

MitocôndriaElongação cadeia ác graxos

Produção de acetilCoA

Oxidação ác graxos

Retículo endoplasmático

Elongação cadeia ác graxos

Dessaturação ac graxos da dieta

Origem de acetil-CoAOrigem de acetil-CoAVia da clivagem do citratoVia da clivagem do citrato

glicose

piruvato

Ac-CoA

a.a

matriz citosolMemb extMemb int

citrato

oxaloacetato

malato

piruvato piruvato

citrato

oxaloacetato

malato

Ac-CoA

Síntese AG

Ativa acetil CoA carboxilase

Comprometimento de síntese AGComprometimento de síntese AG

Acetil-CoA Acetil-CoA

carboxilase

Malonil-CoA

Dependente de biotina

Biotina e acetil-CoA carboxilaseBiotina e acetil-CoA carboxilase

Malonil-CoAAcetil-CoA

Braço da Biotina

TranscarboxilaseBiotina carboxilase

Proteína carregadora de Biotina

cadeia lateral de Lisina

Estrutura de acetil CoA carboxilaseEstrutura de acetil CoA carboxilase

Malonil-CoA

Acetil-CoA

Biotina

Transcarboxilase

Biotina carboxilase

Proteína carregadora de Biotina

Complexo ácido graxo sintaseComplexo ácido graxo sintase

BactériasBactérias

LevedurasLeveduras

VertebradosVertebrados

ACP ACP – proteína carregadora acil;

ATAT – acetil-CoA-ACP transferase;

MTMT – malonil-CoA-ACP transferase

KS KS – Beta cetoacil-ACP sintase;

KR KR – Beta acetil-ACP redutase

HD HD – Beta hidroxiacil-ACP desidratase

ER ER – Enoil-ACP redutase

Proteínas do complexo AG sintaseProteínas do complexo AG sintase

Ações:Ações:

ACP – transporta grupo acil em ligações tioésterACP – transporta grupo acil em ligações tioéster

AT – transfere grupo acil da CoA para resíduo de Cisteína AT – transfere grupo acil da CoA para resíduo de Cisteína da KSda KS

MT – transfere grupo malonil da CoA para ACPMT – transfere grupo malonil da CoA para ACP

KS – condensa grupos acil e malonil (3 isoenzimas)KS – condensa grupos acil e malonil (3 isoenzimas)

KR – reduz grupo Beta-ceto a grupo Beta-hidroxiKR – reduz grupo Beta-ceto a grupo Beta-hidroxi

HD – remove H2O de hidroxiacil-ACP, criando dupla ligaçãoHD – remove H2O de hidroxiacil-ACP, criando dupla ligação

ER – reduz dupla ligação, formando acil-ACP saturadaER – reduz dupla ligação, formando acil-ACP saturada

Estrutura de ACPEstrutura de ACP

4’-fosfo-panteteína

Ácido pantotênico

Serina de cadeia lateral

Grupo malonil esterificado a -SH

Ativação inicial síntese AGAtivação inicial síntese AG

+ Pi + H2O

Acetil-CoA carboxilase

Passo limitante da síntese:Passo limitante da síntese:

Ativação: citratoAtivação: citrato

Inibição: acil-CoA cadeia longa (produto); Pi (fosforilação)Inibição: acil-CoA cadeia longa (produto); Pi (fosforilação)

Transferência acetil-CoA para KSTransferência acetil-CoA para KS

Ácetil - CoA

2C

Transferência malonil-CoA para ACPTransferência malonil-CoA para ACP

Malonil - CoA

Sintase caregada com grupo acil e

malonil

Resíduo 4’-Resíduo 4’-fosfopanteteínafosfopanteteína

2C

3C

5C

Acetil - CoA

Condensação acetil/malonilCondensação acetil/malonilAcetil e Malonil

Sintase caregada com grupo acil e

malonil

Beta ceto-acil-ACP

condensação1

5C

4C

Redução IRedução I

Beta cetoacil-ACP

Beta hidroxiacil-ACP

Redução de grupo Beta-ceto

4C

4C

DesidrataçãoDesidratação

Desidratação

Beta hidroxiacil-ACP

Trans 2-butenoil-ACP4C

4C

Redução IIRedução II

Trans 2-butenoil-ACP

butiril-ACP

Redução de dupla ligação

4C

4C

Final 1ª etapa de sínteseFinal 1ª etapa de síntese

Translocação de grupo butiril para Cisteína da Beta-

cetoacil-ACP sintase (KS)

butiril-ACP

butiril-KS

4C

4C

2ª etapa de síntese2ª etapa de síntese

CO2

condensação

Butiril

Malonil-CoA

Beta cetoacil-ACP

4C

3C

7C

6C

Etapas de síntese do Ac palmíticoEtapas de síntese do Ac palmítico

Ácido graxo

sintase

Ácido palmítico

+4 adições

4C 6C 8C

Acetil-CoA inicial

Malonil-CoA inicial

C

C

C

C

Malonil-CoA

Origem do CO2 liberado

Balanço energético para síntese Balanço energético para síntese ácido palmítico (16C)ácido palmítico (16C)

Utilização: 7 ATP (síntese Malonil-CoA), Utilização: 7 ATP (síntese Malonil-CoA),

14 NADPH14 NADPH

Liberação: 7 COLiberação: 7 CO22

RESUMO SÍNTESE ÁCIDOS GRAXOSRESUMO SÍNTESE ÁCIDOS GRAXOSMalonil-CoA

4’ fosfopanteteína da ACP

Grupo-SH da cisteína

Ácido graxo sintase

desidratação redução

Repetir reação várias vezes

Ác. Palmítico

DESTINO ÁCIDOS GRAXOS DESTINO ÁCIDOS GRAXOS SINTETIZADOSSINTETIZADOS

Estoque como triacilglicerol transportados Estoque como triacilglicerol transportados por lipoproteínas para adipócitospor lipoproteínas para adipócitos