39 Capítulo...Junction Cancer Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. Jama Oncol 2018; 4(5):e180013. 20. Rosenberg, JE, Hoffman-Censits, J, Powles, T, et al. Atezolizumab in …

619

Capítulo

39IMUNOTERAPIA

Anderson Arantes SilvestriniLucianno Henrique Pereira dos Santos

INTRODUÇÃODurante muitos anos a batalha contra o câncer foi baseada no tripé: Cirurgia,

Quimioterapia e Radioterapia. Apesar do crescente sucesso utilizando-se esta estra-tégia, principalmente nos tumores descobertos de forma mais precoce, a recidiva tu-moral e/ou progressão de doença tornaram-se um problema constante no manejo do paciente oncológico.

Nos últimos anos a utilização de imunoterapia no tratamento oncológico tem se tornado uma estratégia atrativa e interessante principalmente pelo fato de poder ser utilizado contra um grande número de diferentes tumores. Esta terapia baseia-se, de uma forma simplista, na utilização do próprio sistema imunológico para induzir uma resposta antitumoral.1

O avanço das pesquisas neste campo tem sido surpreendente, com uma velocidade assustadora; a cada momento surgem novas terapias com novas indicações e resultados cada vez mais positivos.2,3 Podemos aqui citar alguns destes tratamentos:

� Vacinas anticâncer; � Terapia com receptor de antígeno quimérico de célula T (CAR T cell therapy); � Terapias com bloqueio de checkpoint imunológico (imune checkpoint blockade therapy).

Em 2013, após publicação dos primeiros resultados positivos, a imunoterapia foi considerada “o maior avanço do ano de 2013” pela revista Science.4

Na última década inúmeros estudos conseguiram explicar o importante papel do sistema imunológico no combate e eliminação de células tumorais, mas há que se res-saltar que o próprio sistema imunológico também pode ter atividade no processo de progressão tumoral.

DIRETRIZES ONCOLÓGICAS620

O processo pelo qual o sistema imunológico suprime e/ou promove o crescimento tumoral é conhecido como imunoedição e pode ser dividido em 3 fases:5

� Fase de eliminação – caracterizada pela ativação da resposta imune inata e adotiva culminando com a destruição de células tumorais por um sistema imu-nológico competente.

� Fase de equilíbrio – nesta etapa algumas células tumorais podem sobreviver ao ataque do sistema imunológico. Inicia-se um processo de modificação ou edição das células sobreviventes.

� Fase de escape – células tumorais variantes e editadas começam a proliferar e a estabelecer um ambiente tumoral imunossupressivo.

A resposta imunológica pode ser classificada em humoral e celular. A primeira produz a eliminação de agentes externos e toxinas via anticorpos produzidos pelos linfócitos B. A resposta do tipo celular erradica agentes nocivos por meio do reconhecimento de antíge-nos, ativação de células apresentadoras de antígenos e finalmente ativação e proliferação de células T.6 A resposta imunológica celular é o local de atuação da imunoterapia atual.

CLASSIFICAÇÃO DOS IMUNOTERÁPICOS Os principais tipos de imunoterapia disponíveis são:

� Anticorpos monoclonais: são versões de proteínas do sistema imune. Eles se ligam em regiões específicas da célula tumoral.

� Inibidores imunes de checkpoint: essas drogas basicamente eliminam os “freios” do sistema imunológico, o que ajuda a reconhecer e atacar as células cancerígenas.

� Vacinas: são substâncias que estimulam o sistema imune a iniciar uma resposta à certas doenças.

� Outras imunoterapias não específicas: estimulam o sistema imunológico de modo geral.

A seguir, apresentamos de forma geral algumas aplicabilidades dos agentes imunote-rápicos em diversas neoplasias, e que serão abordados mais profundamente nos diversos capítulos relacionados a cada neoplasia.

AGENTES ANTI CTLA-4

IpilimumabeO ipilimumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que bloqueia o an-

tígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) para aumentar a resposta imune contra o tumor. O CTLA-4 é um membro da família B7/CD28 que, uma vez ativado, inibe os linfócitos T.

Ele foi aprovado inicialmente na dose de 3 mg/kg peso para o tratamento do mela-noma avançado.7,8

Capítulo 39 • IMUNOTERAPIA 621

AGENTES ANTI-PD1

NivolumabeA via programmed death 1 (PD-1) é um checkpoint que limita resposta imune mediada

por células T. Seus ligantes PD-L1 E PD-L2 se ligam ao receptor PD-1 e induzem sinali-zação de PD-1 e “exaustão” da célula T, uma inibição reversível da ativação da célula T e proliferação.

O nivolumabe é um anticorpo totalmente humanizado IgG4 inibidor do checkpoint imune PD-1 que interrompe a sinalização mediada pelo PD-1 e pode restaurar a imuni-dade antitumoral.9,10

O nivolumabe apresenta várias indicações aprovadas no Brasil: � Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) recidivado ou refratário após transplan-

te autólogo de células-tronco (TACT) seguido de tratamento com brentuxi-mabe vedotina.9

� Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático com progressão após quimioterapia à base de platina.10

� Monoterapia ou em combinação com ipilimumabe para o tratamento de me-lanoma avançado (irressecável ou metastático).11

� Carcinoma de células renais avançado após terapia antiangiogênica prévia.12

� Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático, com progressão da doença durante ou após terapia à base de platina.13

� Carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático após tera-pia prévia à base de platina.14

PembrolizumabeO pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG4k inibidor do

checkpoint imune PD-1 que interrompe a sinalização mediada pelo PD-1 e pode restaurar a imunidade antitumoral por meio do impedimento de sinais inibitórios às células T.

São indicações aprovadas para uso no Brasil:

� Melanoma15

� Monoterapia para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável.

� Câncer de pulmão de células não pequenas16,17

� Em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estádio avançado, cujos tumores expressam PD-L1, conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido quimioterapia à base de platina.

� Em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com CPCNP metastático não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com


pontuação de proporção de tumor (PPT) ≥ 50%, conforme determinado por exame validado e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translo-cação ALK.

� Em combinação com quimioterapia à base de platina e pemetrexede para o tra-tamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), não escamoso, metastático e que não possuam mutação EGFR sensibilizante ou translocação ALK.

� Carcinoma urotelial18

� Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que tenham apresen-tado progressão da doença durante ou após a quimioterapia contendo platina ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimio-terapia à base de platina.

� Tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou me-tastático não elegíveis à quimioterapia à base de cisplatina.

� Câncer gástrico19

� Tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroeso-fágica recidivado recorrente, localmente avançado ou metastático com expres-são de PD-L1 (pontuação positiva combinada – PPC > 1) conforme determi-nado por exame validado, com progressão da doença em ou após duas ou mais linhas de terapias anteriores incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapias-alvo HER2/neu.

AGENTES ANTI-PDL1

AtezolizumabeO ligante de morte programada (PD-L1) pode ser expresso em células tumorais e/ou

células imunes que infiltram tumores, e pode contribuir para a inibição de resposta imune antitumoral no microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1e B7.1, encontrados nas células T e nas células apresentadoras de antígeno, suprime a atividade citotóxica das células T, a proliferação de células T e a produção de citocinas.

O atezolizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) hu-manizado com domínio Fc produzido por meio de engenharia genética, sem induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpo, que se liga diretamente ao PD-L1 e promove um bloqueio duplo dos receptores PD-1 e B7.1, liberando a inibição mediada pela via PD-L1/PD-1 da resposta imune, incluindo reativação de resposta imune antitumoral.20

� IndicaçõesEm monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma

urotelial localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia à base de platina ou que sejam considerados inelegíveis à cisplatina.20,21

Capítulo 39 • IMUNOTERAPIA 623

Em monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático após qui-mioterapia prévia.22

DurvalumabeDurvalumabe é um medicamento da classe dos anticorpos monoclonais contra o

receptor PD-L1.

� IndicaçõesÉ indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente

avançado ou metastático que tiveram progressão da doença durante ou após quimiotera-pia à base de platina ou que tiveram progressão da doença em até 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.23

AvelumabeAvelumabe é um medicamento da classe dos anticorpos monoclonais contra o re-

ceptor PD-L1.

� IndicaçõesEm monoterapia, indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma

de células de Merkel metastático.24

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. European Journal of

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12. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813.

13. Ferris, RL, Blumenschein, Jr. G, Fayette, J, Guigay, J, Colevas, AD, Licitra, L, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016; 375:1856-1867.

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20. Rosenberg, JE, Hoffman-Censits, J, Powles, T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387:1909-1920.

21. Powles, T, Durán, I, Van der Eijden, MS, et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2017; 391:748–757.

22. Rittmeyer, A, Barlesi, F, Waterkamp, D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet; 389:255–265.

23. Thomas Powles, T, O’Donnell, PH, Massard, C et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial CarcinomaUpdated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. Jama Oncol 2017; 3(9):e172411.

24. Kaufman H, Russell JS, Hamid O, Bhatia S, Terheyden P, D’Angelo SP, et al. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously treated with chemotherapy: Results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15_suppl):9508-.

625

Capítulo

EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA Edison Tostes Faria

Paula Elaine Diniz dos ReisIsabelle Pimentel Gomes

Jean Fabrício de Lima Pereira

39.1

Desde 2006, estudos clínicos evidenciam o potencial revolucionário da imunoterapia como tratamento para diversos tipos de câncer, ao possibilitar a modulação do sistema imune de modo a favorecer a resposta antitumoral.1 Apesar dos crescentes avanços, a terapêutica tem sido associada a efeitos adversos da imunoterapia, os quais podem afetar múltiplos sistemas orgânicos.2,3

Conforme já mencionado no capítulo anterior, os principais tipos de imunoterapias baseiam-se em anticorpos monoclonais, transferência de células adotivas, inibidores imu-nes de checkpoint (ICI), vacinas e outras imunoterapias não específicas. Destacam-se, nesse contexto, os ICIs, os quais têm alterado significativamente o curso natural das doenças oncológicas, inclusive em estágio avançado.

Dada a inclusão recente desta classe de imunoterápicos na prática clínica, torna-se fundamental que profissionais de saúde envolvidos no cuidado do paciente oncológico estejam cientes das possíveis toxicidades envolvidas no tratamento com ICIs.2,3 Isso é es-pecialmente importante na medida em que são ainda incipientes os estudos que avaliam marcadores biológicos como preditores de toxicidade.4

Os efeitos tóxicos variam conforme a afinidade e a especificidade do agente tera-pêutico, podendo afetar tanto o órgão-alvo do tratamento como outros sistemas. Nesse contexto, as toxicidades dermatológica, gastrintestinal, endócrina, pulmonar e muscu-loesquelética destacam-se como as mais frequentes, enquanto efeitos cardiovasculares, hematológicos, renais, neurológicos e oftalmológicos são menos comuns.3,5,6

Ressalta-se ainda que esses efeitos adversos da imunoterapia variam em gravidade, sendo a maioria de intensidade leve a moderada, reversível e manejável clinicamente.3 Outros, por sua vez, devido ao potencial letal, requerem o uso de imunossupressores e troca do medicamento.5,7 O tempo de ocorrência dos efeitos adversos da imunoterapia também é variável e está relacionado ao tipo de agente, ao regime terapêutico e ao pró-prio efeito, pois alguns são agudos e outros tardios.8


A Associação Americana de Oncologia Clínica categoriza os eventos adversos da imunoterapia em pacientes tratados com ICIs em graus de 1 a 4, sendo 4 o mais grave, com vistas a sistematizar as recomendações de manejo clínico.2

São ainda bastante restritos os ICIs aprovados para uso clínico no Brasil. Podem ser classificados conforme o mecanismo de ação em agentes anti-CTLA4 (ipilimumabe), anti-PD1 (nivolumabe e pembrozilumabe) e anti-PDL1 (atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe). Apesar das diferenças no perfil de toxicidade, esses agentes acometem de modo semelhante os diferentes sistemas orgânicos, manifestando-se conforme os eventos adversos da imunoterapia discutidos a seguir. Neste capítulo, abordaremos, de forma ge-ral, os efeitos adversos imunomediados pelos ICIs em diferentes sistemas efeitos tóxicos dermatológicos e em cavidade oral serão discutidos no próximo capítulo.

Cabe ressaltar que, para certos cânceres, o uso combinado de ICIs (anti-CTLA4 e anti-PD1) apresenta maior eficácia terapêutica, embora se observe, em geral, toxicidade mais frequente, menos duradoura e mais grave.9

GASTRINTESTINAISA toxicidade gastrintestinal é mais comumente associada ao tratamento combinado,

seguido pelo ipilimumabe em monoterapia (Sosa et al., 2018; Sriratana et al., 2018; Inno et al., 2017; Hassel et al., 2017).

A diarreia, manifestação mais frequente, pode estar associada ao aumento do núme-ro de evacuações, dor abdominal, hematoquezia ou febre. Devem ser investigados diag-nósticos diferenciais, como infecções bacterianas e virais.2,3,8,10

A colite, caracterizada por sinais de inflamação intestinal em colonoscopia, embora menos comum, é considerada como evento de maior gravidade, podendo resultar na des-continuidade do tratamento.2,3,8,10

HEPATOTOXICIDADEA hepatotoxicidade, usualmente assintomática, caracteriza-se pela elevação dos

níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total, mais frequentemente no início do tratamento. É também mais co-mumente associada ao tratamento combinado. A constatação de alterações na função hepática requer investigação de outras etiologias.2,3,8,10 Em geral, achados como edema periportal e hepatomegalia aos exames de imagem limitam-se a casos graves.10

PULMONARESA toxicidade pulmonar manifesta-se principalmente como pneumonite, a qual

consiste essencialmente em inflamação focal ou difusa do parênquima pulmonar. É mais comumente associada ao tratamento combinado, seguido pelos agentes an-ti-PD1 e anti-PDL1 em monoterapia. Pode ser assintomática em até um terço dos pacientes ou apresentar-se inespecificamente por meio da queixa de tosse, rinorreia ou dispneia. Aos exames de imagem, pode apresentar múltiplos padrões radiológicos, sendo necessário, pois, a exclusão de diagnósticos diferenciais como infecções e pro-gressão da doença.2,3,8-10

Capítulo 39.1 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA 627

ENDÓCRINOSA toxicidade endócrina manifesta-se de modo bastante heterogêneo, com potencial

de danos à hipófise, tireoide, glândulas adrenais e pâncreas. A hipofisite e o hipotireoidis-mo são as manifestações mais frequentes, embora sejam também relatados casos de hi-pertireoidismo, insuficiência adrenal e diabetes mellitus tipos 1 e 2.3,8,10 Conquanto haja pa-cientes assintomáticos, manifestações clínicas sugestivas de toxicidade endócrina incluem astenia, cefaleia, vertigem, tontura, náuseas, vômitos, dor abdominal, alopécia, alterações autonômicas, comportamentais, visuais, ponderais, do apetite e do ritmo intestinal.

Cabe considerar que, em razão do papel central da hipófise na regulação das funções hormonais, a despeito de a hipofisite se apresentar principalmente como insuficiência adrenal central, pode também estar associada a outras disfunções, como hipotireoidismo, diabetes e hipogonadismo centrais.5

A hipofisite é mais comumente relacionada aos agentes anti-CTLA4, enquanto o hipotireoidismo é mais associado aos agentes anti-PD1.3,8,10 Apesar disso, cabe ressaltar que ambos os eventos adversos são mais usuais na vigência de tratamento combinado.9

Os efeitos tóxicos endócrinos são, em geral, persistentes ou permanentes, requeren-do, pois, prolongadas terapias de reposição hormonal, sem necessidade, no entanto, de interrupção da terapia com ICIs.3

MUSCULOESQUELÉTICASA toxicidade musculoesquelética apresenta-se principalmente nas formas de artrite

inflamatória e miosite, mais frequentemente associadas à terapia combinada.3,5,9 A artrite caracteriza-se pela presença de sinais inflamatórios em articulações, poden-

do variar, conforme o grau de severidade, de dor leve a intensa, associada a danos arti-culares irreversíveis, incapacidade funcional e limitação do autocuidado. Clinicamente, pode apresentar-se como oligo ou poliartrite, com predomínio em pequenas ou grandes articulações, associada a outras manifestações sistêmicas, principalmente oftalmológicas, como conjuntivite e uveíte, e raramente a marcadores sorológicos da artrite reumatoide.2,5

A miosite, por sua vez, é marcada por fraqueza muscular e elevação da creatinofosfo-quinase. Dores musculares são usualmente restritas a casos graves. É, em geral, concomi-tante a outras toxicidades, principalmente cardiovasculares. Devido ao ocasional envolvi-mento de músculos respiratórios e miocárdio e possibilidade de evolução fulminante para rabdomiólise, oferece potencial risco à vida, sendo pois recomendado o encaminhamento do paciente para médico reumatologista.2,5

OUTRAS MANIFESTAÇÕESO tratamento com ICIs pode apresentar outras toxicidades menos frequentes, mas

ainda assim relevantes para a prática clínica. São, em geral, também mais comuns na vigência de tratamento combinado.2,3,8-10

A nefrotoxicidade, usualmente assintomática, é marcada pela elevação da creatini-na sérica e requer a investigação de outras etiologias de injúria renal aguda. Já a neuro-toxicidade pode apresentar-se como sintomas neurológicos menores ou manifestações


sindrômicas, a exemplo da miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia periférica, meningite asséptica, encefalite e mielite transversa. A cardiotoxicidade, por sua vez, implica em disfunções cardiovasculares múltiplas, como miocardite, pericardi-te, arritmias, insuficiência ventricular, vasculites e tromboembolismo venoso. Eviden-cia-se também espectro variado de discrasias hematológicas, havendo relatos de ane-mia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica trombótica adquirida, síndrome hemolítica urêmica, anemia aplástica, linfopenia, trombocitopenia imune e hemofilia adquirida. Toxicidades oculares, também incomuns, compõem quadro de uveíte, epis-clerite e blefarite.2,3,8,10,11

RECOMENDAÇÕES PARA O MANEJO CLÍNICOAs recomendações existentes para o adequado manejo dos efeitos adversos da imu-

noterapia variam de acordo com os sistemas de órgãos afetados e sua severidade. Toxi-cidades de grau 1 (com exceção das toxicidades neurológica, hematológica e cardíaca) requerem monitoramento rigoroso. As toxicidades de grau 2 requerem a interrupção imediata do tratamento associada com a administração de corticosteroides (prednisona ou metilprednisolona 0,5 mg/kg/dia a 1 mg/kg/dia) até que os sintomas regridam. Toxi-cidades de grau 3 ou 4 justificam a suspensão do tratamento juntamente com o aumento da dose de prednisona ou metilprednisolona (1 mg/kg/dia a 2 mg/kg/dia) combinada com monitoramento rigoroso e avaliação contínua da estratégia imunossupressora. Em alguns casos, a introdução de um agente imunossupressor diferente deve ser avaliada. As endocrinopatias constituem exceção à regra e seu manejo se dá principalmente pela reposição hormonal.2,11

CONSIDERAÇÕES FINAISA imunoterapia baseada em ICIs tem mudado paradigmas no tratamento de diver-

sos cânceres. Apesar da introdução recente na prática clínica, a presença crescente dessa estratégia terapêutica torna fundamental a capacitação dos profissionais de saúde para o manejo de suas toxicidades. Nesse contexto, o diagnóstico precoce e o monitoramento clínico rigoroso são essenciais para o sucesso do manejo dos efeitos adversos da imuno-terapia. Embora o tempo de início e a duração sejam bastante variados, de acordo com cada agente, a grande maioria dos efeitos adversos da imunoterapia é reversível.

A identificação de marcadores biológicos com efeito preditivo é, ainda, de suma importância para minimizar os efeitos tóxicos relacionados à imunoterapia e direcionar o desenvolvimento de terapias combinadas com ICIs e tem sido, atualmente, um dos prin-cipais desafios da pesquisa translacional oncológica.

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Capítulo 39.1 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA 629

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631

Capítulo

EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS

Nilce Santos de MeloCarla Ruffeil Moreira Mesquita

Paula Elaine Diniz dos Reis

39.2

INTRODUÇÃO A imunoterapia está a ponto de transformar a prática da oncologia, mas é de se espe-

rar que, pela natureza de sua toxicidade, promoverá efeitos adversos novos ou modificará os já conhecidos.1-3 Por conta desta iminente transformação, capitaneadas pelos inibidores imunes de checkpoint e pelas terapia-alvo, os profissionais de equipe multiprofissional de-vem se familiarizar com os efeitos adversos da imunoterapia (EAI), focando, especialmen-te, em prevenção e tratamento.2-5

Os efeitos adversos de ambas categorias podem afetar pele e mucosas, trato gastrin-testinal, fígado, sistema neuroendócrino, com amplo espectro de manifestações clínicas. Rash maculopapular, reações liquenoides bucais ou cutâneas, úlceras bucais, vitiligo, pso-ríase, doenças cutâneas autoimunes, prurido e alterações ungueais são alguns dos efeitos adversos mais comuns da imunoterapia.5-8

De acordo com o capítulo 39 de Imunoterapia, os principais tipos de imunoterapia disponíveis são os anticorpos monoclonais; os inibidores imunes de checkpoint; as vacinas e outras imunoterapias não específicas que estimulam o sistema imunológico de modo geral. Este capítulo tem por objetivo apresentar, dentre os efeitos adversos imunomedia-dos, as toxicidades cutâneas e orais que, por promoverem significativo impacto sobre o paciente, constituem-se, inclusive, motivo para interrupções da terapia antineoplásica.9-12 Adicionalmente, serão também apresentados efeitos adversos induzidos por terapias-alvo especialmente relacionadas às lesões bucais.

REAÇÕES CUTÂNEAS As reações cutâneas estão entre os efeitos adversos mais comuns da imunoterapia,

relacionados principalmente aos agentes anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe), an-ti-CTLA-4 (ipilimumabe e temelimumabe) e anti-PD-L1 (atezolizumabe, durvalumabe e


avelumabe).8,12-16 Embora a incidência de reações cutâneas seja maior em pacientes que fazem uso de ipilimumabe, quando comparados àqueles que recebem agentes anti-PD-1 ou anti-PD-L1, o perfil de toxicidades é semelhante em ambas as classes de agentes imu-noterápicos e se destaca principalmente pelo rash maculopapular, com características de lesões liquenoides e espongióticas.8

A fisiopatologia dessas reações ainda não está bem estabelecida, embora se saiba que está diretamente relacionada à ativação das células T. Destaca-se que algumas reações cutâneas induzidas pelos agentes anti-PD-1 têm sido consideradas salutares, uma vez que parecem estar relacionadas com melhor resposta terapêutica, como é o caso do vitiligo em pacientes com melanoma.17

RASHES CUTÂNEOS: RASH CUTÂNEO MACULOPAPULAR, REAÇÕES LIQUENOIDES E PSORÍASE

Rash cutâneo maculopapularO rash cutâneo maculopapular é o efeito adverso mais comum, ocorrendo em cerca

de 24% dos pacientes, sendo mais incidente em inibidores do CTLA-4 (ipilimumabe) e em tratamentos combinados com anti-PD-1 e anti-CTLA-4.18 A incidência de rash macu-lopapular com inibidores de PD-L1 é menor, cerca de 10%.8

As lesões são caracterizadas por eritema maculopapular confluente e geralmente aparecem nos primeiros ciclos de tratamento, principalmente se o paciente estiver fazen-do uso de ipilimumabe. São comuns no tronco, membros superiores e face.8,11,16

A severidade da reação pode ser mensurada pela Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), levando-se em consideração a extensão da lesão bem como a interferência das atividades de vida diária dos pacientes.8,19

O tratamento pode ser feito com intervenções tópicas contendo corticosteroides e por meio de prescrição médica de anti-histamínico.8,11,16

Reações liquenoidesAs reações liquenoides estão associadas aos inibidores de PD-1 e PD-L1. Geralmente

são diagnosticadas por meio de análise histológica e, por se confundirem com o rash ma-culopapular, possuem incidência subestimada.8,11,16,20

As lesões geralmente aparecem mais tardiamente, depois de várias semanas ou até meses após o tratamento, podendo estar associada a prurido.20 São mais comuns em tronco e membros, mas podem se manifestar em mucosa oral, leitos ungueais, genitália e em faces palmoplantares.6,20-23 O tratamento é baseado em uso tópico de corticosteroides.8,20

PsoríaseExiste risco elevado de desenvolvimento de psoríase em pacientes submetidos à

imunoterapia, independentemente da classe terapêutica,16,24 e naqueles pacientes que já possuem psoríase pode ocorrer uma reação exacerbada dessa condição e até mesmo artrite psoriática.8,25,26

Capítulo 39.2 • EFEITOS ADVERSOS DA IMUNOTERAPIA: LESÕES CUTÂNEAS E BUCAIS 633

PruridoO prurido é uma das reações mais frequentes induzida pelos inibidores de checkpoints,

principalmente o nivolumabe e o pembrolizumabe, cuja incidência varia de 13 a 20%.11 Geralmente é desenvolvido em concomitância ao rash maculopapular e apresenta impac-to negativo na qualidade de vida dos pacientes submetidos à imunoterapia.27

VitiligoO vitiligo induzido por inibidores de checkpoint é frequente em pacientes com diagnós-

tico de melanoma tratados por agentes anti-PD-116 e apresenta incidência de 8,3% em pa-cientes tratados com pembrolizumabe11 e 7,5% em pacientes tratados com nivolumabe.28

O vitiligo induzido por inibidores de checkpoint possui uma distribuição simétrica e bi-lateral na superfície corpórea e geralmente se desenvolve após alguns meses de tratamen-to8,17,29-31 e pode persistir mesmo com a interrupção da imunoterapia.32 Na literatura, há relatos de algumas outras alterações relacionadas, como regressão de nevo melanocítico12 e despigmentação de cílios e sobrancelhas.6

A ocorrência de vitiligo induzido por inibidores de checkpoint tem sido considerada um fator positivo no que se refere ao prognóstico de pacientes com melanoma avançado com relatos de prolongamento da sobrevida.8,17,30,32,33

Outros EAI associados à pele e anexosA ocorrência de algumas doenças cutâneas autoimunes têm sido relacionadas aos

inibidores de checkpoint,8 dentre as quais destacam-se o pênfigo bolhoso,8,34-37 a dermato-miosite38,39 e a vasculite.8

Além de doenças autoimunes, também há relatos de toxicidades relacionadas ao cabelo, como alopecia e alterações ungueais.8,40

LESÕES ORAISToxicidades orais induzidas por inibidores do checkpoint imunológico têm recebido

limitada atenção na prática clínica, embora um amplo espectro de efeitos adversos te-nha surgido, tais como xerostomia, reações liquenoides orais e disgeusia.8,41,42 Já os efei-tos adversos orais resultantes de terapias-alvo são comuns na prática clínica e frequen-temente exibem características singulares.42-44 Estas toxicidades orais diferem daquelas resultantes da quimioterapia e/ou radioterapia, mas, igualmente, podem prejudicar a qualidade de vida dos pacientes e até mesmo requerer a modificação da dose ou a interrupção do tratamento.42

A seguir, serão apresentados os efeitos adversos decorrentes de terapias-alvo e de imunoterapia.

Estomatite associada ao inibidor de mTOREstomatite associada aos inibidores de mTOR (mIAS), tornou-se o descritor prefe-

rido para identificar as lesões da mucosa oral associadas às terapias-alvo.44-47 Mas, além


de estomatite, vários termos como úlceras orais, ulcerações da boca, inflamação da mu-cosa ou estomatite, feridas na boca, estomatite aftosa, lesões orais aftosas e estomatite ulcerativa também têm sido usados para descrevê-las em pacientes tratados com inibi-dores de mTOR.2,48

A apresentação clínica da mIAS se assemelha à estomatite aftosa. As lesões apare-cem como úlceras ovais distintas, únicas ou múltiplas, profundas, com uma área central cinzenta e circundadas por um halo eritematoso.44,49-51 As lesões, frequentemente, são pequenas e afetam a mucosa vestibular e labial, bordas laterais da língua, palato mole e assoalho da boca.44,49-51 As úlceras desenvolvem-se geralmente dentro de cinco dias, podendo evoluir para cura, espontaneamente, em uma semana.52

A intensidade da experiência subjetiva de dor de um paciente com mIAS nem sem-pre é compatível com o grau de eritema ou ulceração oral observada clinicamente.2,4,47

Na verdade, as úlceras podem ser muito dolorosas e causar distúrbios funcionais graves, afetando negativamente a qualidade de vida dos pacientes. Sintomas digestivos e eventos adversos cutâneos podem coexistir com mIAS.2,4,44,49

Apesar da alta frequência, informações sobre a apresentação, gestão, curso e o resul-tado clínico da mIAS são escassas.47,49-51,53-56

A mIAS é uma das toxicidades mais frequentes relacionadas aos inibidores de mTOR.47,49-51,53-55 A incidência, sintomatologia e duração das estomatites são dose- -dependentes.2,49,50 Com incidência variando de 44% a 86% e, dadas as semelhanças clínicas entre mIAS e estomatite aftosa recorrente e à incapacidade de diferenciar entre essas duas condições, provavelmente há superestimação da incidência de mIAS nesses pacientes.2,4,44,49-51,57-62

O diagnóstico diferencial de mIAS inclui, principalmente, a estomatite aftosa re-corrente,4 já que ambas são clinicamente idênticas.44,50,51 No diagnóstico diferencial podem-se, ainda, incluir as ulcerações traumáticas, úlceras neutropênicas e herpetifor-mes.44,50,51 A patogênese da mIAS não é conhecida.

Uma vez desenvolvida a estomatite, as estratégias de tratamento baseiam-se na gra-vidade dos sintomas. Nas estomatites de grau leve, exceto por manter um bom padrão de higiene, em geral não é necessária qualquer intervenção. Esteroides tópicos devem ser considerados como primeira opção terapêutica para as estomatites de grau 2.2,44,47,49-51,63 A associação da terapia com laser de baixa intensidade com corticosteroides tópicos pare-ce promover alívio imediato da dor e favorecer a cicatrização tecidual.64 Outras possibili-dades terapêuticas são lidocaína gel, doxiciclina e sucralfato (solução mágica); enxaguató-rio bucal à base de bicarbonato de sódio e fluconazol oral48-51,54,65 ou colchicina.66

Considerando que essas ulcerações podem levar à quadros álgicos debilitantes, que limitam a capacidade do paciente comer, deglutir e falar, e que podem levar à infec-ções locais e sistêmicas, o alívio da dor para evitar a redução da dose (que geralmente ocorre em 7,1% dos casos) ou interrupção do tratamento (13,1%) é fundamental.2,44,47 A conscientização do paciente, o monitoramento diligente e o gerenciamento oportuno da mIAS são necessários para garantir que os pacientes permaneçam no tratamento com inibidores de mTOR.55

A primeira abordagem preventiva consiste na promoção de boas práticas orais de higiene. O exame odontológico prévio à terapia antineoplásica é recomendado para iden-


tificar focos infecciosos e garantir o tratamento adequado. Também é necessário eliminar fontes potenciais de trauma e diagnosticar lesões mucosas preexistentes.2,63,67 O uso profi-lático da solução oral de dexametasona parece reduzir substancialmente a incidência e a gravidade de estomatite em pacientes recebendo everolimo.54

DisgeusiaA terapia com everolimo pode gerar disgeusia, relatada em 9% a 32% dos pacientes

tratados.60 Como a disgeusia é benigna, frequentemente é negligenciada. No entanto, o impacto na qualidade de vida dos pacientes pode ser significativo, com maior risco de desnutrição e perda de peso.68 Até o momento, não há medidas preventivas ou tratamento curativo para disgeusia, mas recomenda-se o controle dos fatores contribuintes, tais como tabagismo, alcoolismo, má higiene bucal e infecções na orofaringe.

Com relação à disgeusia induzida por imunoterapia, sua ocorrência tem sido relata-da em menos de 3% dos pacientes que são tratados com inibidores de checkpoint (anti-PD-1 e anti-PD-L1).8,11

Outras toxicidadesA xerostomia induzida por imunoterapia tem sido reportada em cerca de 4% a

7% dos pacientes que são tratados com anti-PD-1 e em 3% dos pacientes tratados com anti-PD-L1, com relatos de forte impacto funcional em alguns pacientes.8

Cuidados orais básicos e recomendações dietéticas associados aos substitutos artificiais da saliva devem ser recomendados se os sintomas afetarem gravemente a saúde e a qualidade de vida. Casos raros de osteonecrose da mandíbula têm sido muito esporadicamente relatados com everolimo.69 Poucos casos de osteonecrose são também relatados com sorafenibe, cabozantinibe, alfibercept e monoterapia com ini-bidor de mTOR.70,71

CONCLUSÃOToxicidades orais induzidas por terapias-alvo e por inibidores de checkpoint imunoló-

gico se desenvolvem com frequência relativamente alta, mas sua incidência pode ser sub-notificada. Um exame sistemático da mucosa oral é recomendado como parte do regime de monitoramento de pacientes tratados com imunoterapia. O reconhecimento precoce e a pronta administração de cuidados terapêuticos podem limitar as modificações da dose, impedir a interrupção do tratamento, e, muito importante, preservar a qualidade de vida dos pacientes.

No que concerne aos efeitos adversos da imunoterapia relacionados à pele e ane-xos, é importante que o paciente esteja ciente da possibilidade de desenvolver reações cutâneas relacionadas à imunoterapia, tendo em vista que sua ocorrência implica em impacto direto na autoimagem e na qualidade de vida do paciente. Ademais, é fun-damental que seja feita avaliação exaustiva de pele e de anexos a cada avaliação do paciente em busca de lesões atípicas. O reconhecimento precoce dessas lesões pode ser determinante para a tomada de decisão no que se refere às toxicidades dose-limitantes.


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