Absorção e Distribuição de Toxicantes

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas

Profa Aline Schwarz

EXPOSIÇÃO

TOXICOCINÉTICA I

Fases da Intoxicação

vias de introdução

biodisponibilidade

toxicidade

exposição

toxicante

I

toxicocinética toxicodinâmica

absorção

distribuição

biotransformação

excreção

mecanismo de ação

II III

intoxicação

clínica

efeito nocivo:

sinais

sintomas

IV

Tempo (h)

5 10 15 20

Co

nce

ntr

ação

pla

smát

ica

(mo

l/L

)

10

20

3

0 4

0

Tempo (h)

5 10 15 20

Co

nce

ntr

ação

pla

smát

ica

(mo

l/L

)

10

20

3

0 4

0

Tempo (h)

5 10 15 20

Co

nce

ntr

ação

pla

smát

ica

(mo

l/L

)

10

20

3

0 4

0

Intravenosa

(F=1) Via oral (F=1) Via oral (F=0,3)

F = Biodisponibilidade

F=1 biodisponibilidade completa

(100% absorção)

F<1 biodisponibilidade incompleta

Exposição

Tempo (h)

5 10 15 20

Co

nce

ntr

ação

pla

smát

ica

(mo

l/L

)

10

2

0 3

0 4

0

Absorção imediata (intravenosa)

Absorção lenta (via oral)

É a transferência de um agente químico do local de exposição,

geralmente a superfície externa ou interna do corpo (trato

respiratório, trato gastrintestinal, epiderme) para a circulação

sistêmica.

Transporte passivo (filtração e difusão simples)

Transporte facilitado

Transporte ativo

Pinocitose

Absorção

O que é absorção?

O que é a filtração?

Quando um volume considerável de solução circulante

atravessa uma membrana porosa (canais), qualquer soluto,

pequeno o suficiente, irá atravessar a membrana.

Absorção

O que é a difusão simples?

lipossolubilidade,

grau de ionização,

tamanho da molécula,

a favor do gradiente de concentração.

Absorção

É a capacidade de uma substância atravessar livremente a

membrana celular.

O que é difusão facilitada ou transporte facilitado?

afinidade ao transportador,

a favor do gradiente de concentração,

lipossolubilidade não tão importante.

Absorção

É a capacidade da substância química atravessar a membrana

celular por intermédio de transportadores.

Absorção

Ex: cobalto (Co++) e manganês (Mn++)

intestino sangue

Mn++

Co++

Fe++

Fe++

célula

Fe++

Fe++ Ferritina

Fe++ Mn++

1ª fase (rápida) 2ª fase (lenta)

Co++

Mn++

Co++

Fe++

Ex: chumbo (Pb++)

Absorção

intestino célula sangue

Ca++

Ca++

Ca++ Pb++

Ca++

Ca++

1ª fase (rápida) 2ª fase (mais lenta)

Ca++

Ca++

Pb++

Pb++

Pb++

O que é transporte ativo?

É a capacidade da substância química atravessar a membrana

celular por intermédio de transportadores.

Absorção

gasto de energia por parte da célula;

contra o gradiente de concentração;

afinidade ao transportador;

lipossolubilidade não é importante.

Importante para a eliminação de toxicantes do SNC.

H3C-Hg+ + -S-CH2-CH-COO-

NH3+

metil-mercúrio-cisteína

H3C-Hg-S-CH2-CH-COO-

NH3+

Exemplo: metil-mercúrio

metionina

H3C-S- CH2-CH2-CH-COO-

NH3+

Absorção

O que é pinocitose?

Pinocitose é o processo através do qual as células captam

substâncias particuladas ou líquidas.

Absorção

Absorção oral

A lipossolubilidade e o tamanho da molécula do toxicante

são fundamentais para que ocorra absorção por via oral.

Nas mucosas bucal e gástrica: difusão simples.

A lipossolubilidade de ácidos e bases fracas é diferente no

estômago e intestino (é dependente do pKa da substância e do

pH da solução).

Absorção oral

No intestino ocorre elevada absorção de substâncias: difusão

passiva, pinocitose, transportes facilitado e ativo.

No estômago: pH ~ 2

4 – 2 = log ND/D

2 = log ND/D

102 = ND/D

100/1 = ND/D

No intestino: pH ~ 6

4 – 6 = log ND/D

-2 = log ND/D

10-2 = ND/D

1/100 = ND/D

Ácido benzóico: ácido fraco (pKa = 4)

Absorção oral

Equação de Henderson e Hasselbach:

Para ácidos fracos: pKa – pH = log ND/D

Para bases fracas: pKa – pH = log D/ND

ND=não dissociada

D=dissociada

Fatores que afetam a absorção por via oral

1) Lipossolubilidade da fração não dissociada;

2) Estado de plenitude/vacuidade gástrica;

3) Tempo de permanência com as diferentes regiões;

4) Dissolução no suco gastro-intestinal e tamanho da molécula;

Absorção oral

5) Alteração da molécula nos sucos gástrico e intestinal.

Cocaína é hidrolisada no pH ácido do estômago;

Nitritos + meio ácido estômago + aminas = compostos n-nitrosos;

Veneno de cobra é degradado por enzimas digestivas.

A pele é constituída por inúmeras camadas. O extrato córneo é a

principal barreira.

Absorção dérmica

Absorção dérmica

A difusão simples é o mecanismo de passagem:

lipossolubilidade

tamanho da molécula/partícula.

1) Absorção transfolicular:

Substâncias de baixo PM hidrofílicas e lipofílicas são introduzidas pelas

folículos pilosos. Só as lipofílicas são absorvidas.

Arsênico trivalente + Pele (trabalhador) Câncer de pele

Armazenamento em camadas mais profundas

da pele. Não é absorvido!!

Absorção dérmica

A absorção dérmica ocorre por dois diferentes mecanismos:

2) Absorção transepidérmica:

Substâncias lipossolúveis atravessam as diversas camadas da pele e atingem

a corrente sanguínea.

Fatores que afetam a absorção dérmica

1) Ligados ao local de penetração:

inflamação,

abrasão,

queimaduras,

hiperemia,

pilosidade,

vascularização,

área exposta.

Absorção dérmica

2) Ligados à presença de outras substâncias:

vasoconstritores: diminuem a absorção;

veículo: pode facilitar ou dificultar a permeabilidade:

água,

dimetil sulfóxido e dimetil formamida,

detergentes.

Absorção dérmica

via não muito importante para medicamentos (asma e bronquite);

é a via mais importante de exposição no meio ocupacional.

Absorção pulmonar

Absorção pulmonar

A membrana alveolar é constituída

por três camadas:

epitélio alveolar

camada líquida

camada surfactante

Agentes tóxicos absorvidos pelos pulmões:

gases (monóxido de carbono, dióxido de enxofre),

vapores de líquidos voláteis (benzeno, tolueno),

aerossóis (fumos e fumaças).

Absorção pulmonar

Absorção de gases e vapores lipossolubilidade

concentração

Gases e vapores lipossolúveis

região nasofaríngea

região traqueobronquial

região alveolar

sangue

benzeno

Gases e vapores hidrossolúveis

muco das regiões nasofaríngea e

traqueobronquial

depuração mucociliar

nariz ou boca;

trato gastro intestinal

Vapor de ozônio e formaldeído

Absorção pulmonar

Absorção ocorre por dissolução.

Lei de Henry: a

dissolução de um gás ou

vapor em um líquido é

diretamente proporcional

à pressão exercida na

superfície do líquido e à

solubilidade nesse líquido.

tempo

[ ] sangue

1

2

3

1- absorção

2- equilíbrio

3- eliminação

Absorção pulmonar

As frequências respiratória (FR) e cardíaca (FC) afetam a

absorção de gases e vapores pelos alvéolos.

FR [ ] moléculas na região alveolar

FC circulação de sangue

Absorção pulmonar

Substância Coeficiente de

partição

sangue/ar

Tempo de

equilíbrio (min)

Fator limitante

Clorofórmio

Etileno

15

0,14

>60

8 a 21

Respiração

Circulação

Fonte: Seizi Oga. Fundamentos de Toxicologia 2ª ed. (pág. 13)

Fatores limitantes de absorção de gases e vapores por via

respiratória

Absorção de aerossóis

Aerossóis: são constituídos de partículas de diâmetro variado.

Poeiras: desagregação mecânica e diâmetro variado;

Fumaça: combustão orgânica e diâmetro menor que 0,5 µm;

Fumo: queima de metais (PbO, ZnO, HgO) e diâmetro menor

que 0,5 µm.

tamanho

velocidade

direção

Podem ser:

difusão simples

Absorção pulmonar

Retenção

Região nasofaríngea: impactação

Região traqueobronquial: sedimentação

Região alveolar: retenção por choque entre as partículas

Remoção

Região nasofaríngea: depuração mucociliar (remoção total-

minutos)

Região traqueobronquial: depuração mucociliar (remoção total-

horas )

Região alveolar: depuração mucociliar e ação de macrófagos

(remoção parcial-anos)

Absorção pulmonar

Endovenosa: não ocorre a absorção; o xenobiótico é

administrado diretamente no sangue.

Intraperitoneal: o xenobiótico se dirige à circulação do

sistema porta-hepático chegando ao fígado, onde sofre

biotransformação de 1ª passagem antes de se dirigir ao órgão

alvo, ou é encaminhado à bile para ser excretado nas fezes.

Subcutânea e intramuscular: o xenobiótico é absorvido mais

lentamente, mas chega à circulação geral.

Absorção: vias especiais

Distribuição dos Toxicantes

Distribuição

A distribuição depende:

do fluxo sanguíneo,

do tamanho da molécula,

da lipossolubilidade da molécula,

da afinidade de ligação à proteínas plasmáticas.

Absorção nas células alvo ocorrerá por: difusão simples,

transporte facilitado, transporte ativo ou pinocitose.

Distribuição

Distribuição

Toxicantes que se acumulam no sítio alvo:

CO COHb

Paraquat pulmões

Toxicantes que se acumulam em tecidos distintos do sítio alvo:

Pb++ ossos

pesticidas organoclorados tecido adiposo

Distribuição

Sítios de depósito de toxicantes

Proteínas plasmáticas

Eritrócitos

Tecido adiposo

Tecido ósseo

Fígado e rins

Cérebro - barreira hematoencefálica

Feto - barreira placentária

Distribuição

albumina: ácidos e bases fracos, substâncias neutras, Ca++,

Zn++, Cu++, ácidos graxos ...

α-glicoproteína ácida: bases fracas

globulinas: a β1-globulina (transferrina - armazena Fe++ e Mn++);

a α2-globulina (ceruloplasmina - armazena Cu ++);

a hemoglobina é uma α2-globulina.

α e β-lipoproteínas: armazenam substâncias lipofílicas como

hormônios esteroidais, colesterol e vitaminas.

Distribuição – proteínas plasmáticas

Proteínas plasmáticas

Geralmente metais (Pb++, mercúrio

metálico) se ligam reversivelmente

com os eritrócitos.

Distribuição - eritrócitos

Eritrócitos

Tecido pouco irrigado, depósito tardio.

Toxicantes na forma INATIVA.

Distribuição – tecido adiposo

Cl CH

CCl3

Cl

DDT

Tecido adiposo

Troca iônica: depósitos de cristais de Pb ++ ou de Sr ++ nos ossos.

Depósito inativo, sem efeito nocivo;

acima de 96% do Pb++ se deposita nos

ossos por troca iônica com o Ca ++.

Depósito ativo, com efeito tóxico;

deposição de cristais de Sr ++ nos

ossos pode promover câncer.

Adsorção coloidal: lantanídeos e actinídeos se adsorvem no

sangue formando colóides que se depositam na superfície dos ossos.

Distribuição – tecido ósseo

Tecido ósseo

São muito irrigados;

Juntos depositam mais toxicantes que qualquer outro órgão;

Grande capacidade de ligação a substâncias químicas.

Metais pesados (Pb, Hg, Cd, As) se ligam à

tioneína, rica em cisteína, formando o complexo

inativo metalotioneína.

Ácidos orgânicos, azo-nitrosos e corticóides

possuem afinidade à proteína ligandina presente

nos hepatócitos.

Distribuição – fígado e rins

Fígado e rins

Distribuição – barreira hemato-encefálica

Absorção muito restrita.

Xenobióticos muito lipofílicos na forma

ND - difusão simples.

Algumas substâncias utilizam carreadores

específicos – transporte ativo.

Ex: metil-mercúrio

Barreira hemato-encefálica

H3C-Hg+ + -S-CH2-CH-COO-

NH3+

metil-mercúrio-cisteína metionina

H3C-Hg-S-CH2-CH-COO-

NH3+

H3C-S- CH2-CH2-CH-COO-

NH3+

Somente substâncias lipofílicas na forma

não dissociada conseguem atravessar esta

barreira constituída por várias camadas de

células (difusão simples).

As concentrações de um toxicante no

plasma da mãe e do feto estão em equilíbrio.

Distribuição – barreira placentária

Barreira placentária

é uma constante de proporcionalidade que relaciona a

quantidade total de um toxicante administrado com a

concentração presente no plasma

VD = [toxicante] livre / [toxicante] ligado

A medida que o toxicante for biotransformado ou

eliminado do organismo, a mesma quantidade será liberada

do depósito para o sangue.

toxicante com t ½ prolongado

Distribuição

Volume de distribuição VD

Indica a extensão da distribuição de uma substância.

VD baixo indica baixa

distribuição e provável

ligação à prot. plasmát.

Obrigada!

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas