Absorção e Distribuição 04-08-11

Farmacologia

Prof Liliam Fernandes (responsvel pela UC)

Prof. Richardt Landgraf

Curso: Farmcia e Bioqumica 03

Farmacologia I: 6 termo / 2 sem 2011

Farmacologia II: 7 termo / 1 sem 2012

Fisiopatologia

Farmacologia

Qumica Farmacutica

Farmacocintica

Farmacodinmica

-Princpios gerais: absoro/distribuio/biotransformao/excreo

-Farmacocintica de cada grupo de frmacos em estudo

Farmacologia I: estrutura da UC

-Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo e Central

Farmacologia Molecular

-Princpios gerais do mecanismo de ao dos frmacos

-Interao Droga-Receptor

Farmacologia II: estrutura da UC

Farmacodinmica

Farmacologia do Sistema Cardiovascular

Anti-inflamatrios esteroidais e no esteroidais

Farmacologia do Sistema Endcrino

Farmacologia do Sistema Respiratrio

Farmacologia do Sistema Digestrio

Quimioterapia

Farmacologia I e II: Sistemas de Avaliao

Haver uma prova substitutiva destinada somente aos alunos

que perderam uma das provas parciais.

A prova substitutiva ser realizada no final do perodo

e ter contedo cumulativo.

A nota final ser computada com base

na mdia aritmtica das

notas obtidas nas provas parciais.

As avaliaes sero compostas de questes discursivas

e/ou testes de mltipla escolha,

a critrio do docente responsvel pela sua elaborao.

BIBLIOGRAFIA:

BSICA:

GOODMAN & GILMAN. As Bases

Farmacolgicas da Teraputica. 11a edio. Editora

McGrawHill Interamericana, 2007. 1821 pp.

DE LUCIA R, OLIVEIRA F RM & PLANETA C.

Farmacologia Integrada. 3 edio. Editora

Revinter, 2007. 720 pp.

COMPLEMENTAR:

SILVA P. Farmacologia. 7 edio. Editora

Guanabara Koogan, 2006. 1398 pp.

RANG & DALE. Farmacologia. 6 edio. Editora

Elsevier, 2007. 920 pp.

KATZUNG B.G. Farmacologia Bsica & Clnica.

9 edio. Editora Guanabara Koogan, 2006. 1008

pp.

FARMACOLOGIA I - 2 SEM/2011

DATA AULA DOCENTE

04/ago Apresentao do curso / Farmacocintica 1 Richardt

11/ago Farmacocintica 2 / Fatores que influenciam ao de frmacos / Interaes medicamentosas Richardt

18/ago Farmacologia Molecular Liliam

25/ago Receptores Farmacolgicos e Sistemas de Transduo Liliam

01/set P1 Liliam / Richardt

08/set Bases farmacolgicas da Neurotransmisso Liliam

15/set Adrenrgicos e Antiadrenrgicos Liliam

22/set Colinrgicos, anticolinrgicos e anticolinestersicos Liliam

29/set Farmacologia do Gnglio Liliam

06/out Juno Neuromuscular / Anestsicos locais Liliam

13/out P2 Liliam / Richardt

20/out SCUD

27/out Ansiolticos e Hipnticos / Anestsicos Gerais Liliam

03/nov Antidepressivos Liliam

10/nov Antipsicticos / Opiides Liliam

17/nov Farmacologia de Doenas Neurodegenerativas / Estimulantes de ao Central Liliam

24/nov Farmacodependncia Liliam

01/dez P3 Liliam / Richardt

15/dez EXAME FINAL Liliam / Richardt

8

Referncias Bibliogrficas

- De Lucia et al. - Farmacologia Integrada 3 ed. - Rang e Dale - Farmacologia - 6 ed. - Goodman Guilman As bases farmacolgicas da teraputica 11 ed - Katsung Farmacologia Bsica e Clnica 10 ed.

ABSORO E DISTRIBUIO DOS

FRMACOS

Prof Dr Richardt G Landgraf

9

FARMACODINMICA

Efeitos e Mecanismos de ao dos frmacos

Farmacocintica

Absoro Distribuio Metabolizao Excreo

FARMACOLOGIA

pharmakon + logos cincia que estuda os frmacos

10

Aps uma dose de um frmaco, os nveis plasmticos

aumentam, comeam a aparecer os efeitos

Tempo

Depois, com a queda dos nveis plasmticos, os

efeitos comeam a diminuir

N

vel

pla

sm

tico

(ef

eito

)

tempo

11

A ao de qualquer frmaco exige uma concentrao adequada nos tecidos-alvo.

Processos fundamentais que determinam a concentrao de um frmaco nos tecidos-alvo so:

Translocao das molculas do frmaco (absoro e distribuio);

Transformao qumica (metabolizao).

12

Absoro:

passagem de um frmaco de seu local de administrao para o plasma (definio clssica)

www.esadi.com.br/images/orgaos_intestino_d.jpg

13

Translocao das molculas do frmaco

As molculas de frmacos movem-se de duas maneiras pelo organismo:

Por transferncia pelo fluxo de massa (na corrente sangunea);

Por transferncia difusional (molcula por molcula, por curtas distncias).

14

Para alcanar seu local de ao, o frmaco precisa

atravessar diversas membranas biolgicas

Transporte de Frmacos

Transporte mediado por transportadores

Difuso passiva

Endocitose

15


FACILITADA

Mol.

transportadora

16

http://clientes.netvisao.pt/freiremj/t_med_tactivo.html

ATIVO


17

O transporte mediado por transportadores

apresenta caracterstica de SATURAO, com

stios transportadores tornando-se saturados

com altas concentraes de ligante, e a

velocidade de transporte no aumenta alm

deste ponto.

Pode ainda ocorrer INIBIO COMPETITIVA

do transporte se houver um segundo ligante

que se liga ao transportador.


18

Quanto ao tipo de transporte

Transportadores de 1 nica substncia

Transportadores de 2 ou mais substncias no mesmo sentido ex.: on NO3

- e H+

Transportadores de 2 ou mais substncias em sentidos opostos bomba de sdio-potssio ATPase

Uniporte Simporte Antiporte

Transporte Ativo


19


Para Farmacocintica, o transporte mediado por transportadores s importante na

Barreira hematoenceflica;

Tbulo renal;

Trato gastrointestinal;

Placenta;

Trato biliar;

20

Endocitose e Exocitose

Fagocitose

Pinocitose

21

Importante na secreo de histamina (mastcitos), acetilcolina (juno neuromuscular), noradrenalina

(sinapse adrenrgica), entre outros.

Endocitose e Exocitose

22

Difuso Passiva

DIFUSO ATRAVS DE

PORO AQUOSO

DIFUSO SIMPLES

PELA FASE LIPDICA

23

depende:

- da rea,

- do gradiente de concentrao,

- da lipossolubilidade

- da polaridade

- do peso molecular

Difuso Simples

24

- Substncias no polares penetram as membranas celulares livremente por difuso simples pela fase lipdica

substncias lipossolveis

Coeficiente de permeabilidade

nmero molculas cruzam a membrana / unidade rea e tempo

Dois fatores qumicos contribuem para o coeficiente de permeabilidade:

- solubilidade na membrana coeficiente de partio

- difusibilidade = medida da mobilidade das molculas no interior do lipdio

25

Coeficiente de partio:

indica a proporo do frmaco solvel na fase aquosa e na fase orgnica.

Caq

Corg

quantidade dissolvida em leo (apolares)

quantidade dissolvida em gua (polares) CP =

26

CP 9:1

1g ? L 1L

1L

solvente orgnico H2O

? L 900mg 100mg

1g ? L 1L

1L

? L 500mg 500mg

CP 1:1 Frmacos com maior

coeficiente de partio,

apresentam maior afinidade

pela fase orgnica e, portanto,

tendem a ultrapassar com

maior facilidade as

membranas na fase lipdica

27

Que outros fatores podem influenciar o processo de

difuso simples e consequentemente a absoro???

28

Difuso de frmacos grau de ionizao

A maioria dos frmacos so cidos ou bases

fracas, podendo existir na forma ionizada ou no

ionizada, variando a razo entre as duas formas

com o pH.

29

Os frmacos cidos (HA) liberam H+ causando formao de

um nion, carregado negativamente (A-)


30

As bases (BH+) so aceptoras de prtons. A perda do prton

libera a base neutra (B)


31

Um frmaco atravessa membranas

mais facilmente quando na forma

no-ionizada.

Formas ionizadas (BH+ ou A-) possuem

lipossolubilidade baixa, sendo

praticamente incapazes de

atravessar as membranas, exceto

quando existe um mecanismo de

transporte especfico.

32

A relao entre as 2 formas determinada pelo pH local e pela fora do cido, ou da base, que representada pelo pKa.

Ionizado No ionizado

O pH local determina se as molculas estaro ionizadas ou no ionizadas

os cidos fracos se ionizam (H+ + A-) em pH alcalino

as bases fracas se ionizam (BH+ ) em pH cido

pKa (constante de dissociao) a medida da fora da interao de um composto com um prton.

33

Quanto mais baixo o valor do pKa de um cido, mais forte ele .

Quanto mais alto o valor do pKa de uma base, mais forte ela .

pKa = pH (1 f.ionizada:1 f.molecular)

Elsevier. Rang et al: Pharmacology 6e

34

pKa do frmaco x pH do meio

Meio

bsico

Meio

cido

Frmaco

cido

HA H+ + A-

H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+

Frmaco

bsico

BH+ B + H+

H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+

HA H+ + A-

OH- OH- OH- OH- OH- OH-

BH+ B + H+

OH- OH- OH- OH- OH- OH-

35

Equao de Henderson - Hasselbalch

pode ser empregada na previso do comportamento farmacocintico de frmacos

Frmaco de origem cida

pH - pKa = log [ons]

[mol] HA H+ + A-

aspirina pKa = 3,5 em pH estmago = 1,5

1,5 3,5 = Log [on] / [mol]

- 2 = Log [on] / [mol]

10-2 = on/mol

1/102 = on/mol

1 on para cada 100 mol

aspirina pKa= 3,5 em pH intestino = 6,5

6,5 -3,5 = Log [on] / [mol]

3,0 = Log [on] / [mol]

103 = on/mol

103/1 = on/mol

1000 on para cada 1 mol

Predomnio forma molecular Predomnio forma ionizada

36

Frmaco de origem bsica

pH - pKa = log [ons]

[mol] BH+ B + H+

diazepam pKa = 3,4 em pH estmago = 1,5

1,5 3,4 = Log [mol] / [on]

- 1,9 = Log [mol] / [on]

10-1,9 = mol/on

1/101,9 = mol/on

1 mol para cada (aprox.)79 ons

diazepam pKa = 3,4 em pH intestino = 6,5

6,5 3,4 = Log [mol] / [on]

3,1 = Log [mol] / [on]

103,1 = mol/on

103,1/1 = mol/on

1259 mol (aprox.) para cada 1 on

Predomnio forma ionizada Predomnio forma molecular

Equao de Henderson - Hasselbalch

37

AH H+ + A-

AH H+ + A-

Compartimento 1 pH cido

Compartimento 2 pH mais alcalino

Compartimentalizao ou aprisionamento inico

Por diferenas de pH entre os compartimentos

Frmacos cidos em meio com pH bsico Frmacos bsicos em meio com pH cido

Aprisionamento inico

38

ALGUNS FATORES QUE AFETAM A ABSORO DE FRMACOS

1) Solubilidade lipossolvel hidrossolvel

Polaridade polares apolares

- pKa

- pH

Grau de ionizao forma ionizada forma molecular

2) Peso molecular: tamanho e volume da molcula

Fatores relacionados s caractersticas fsico-qumicas dos frmacos

39

Forma fsica de apresentao do medicamento

3) Formas farmacuticas

Slida: cpsulas, comprimidos, drgeas, vulos, etc.

Semi-slida: cremes, pastas, pomadas, etc

Lquida: emulses, colutrios, poes, xarope, etc

Interferem na velocidade e local da absoro

soluo corrente

sangunea

absoro

40

Ex.: formas farmacuticas para uso oral

Comprimidos

Soluo

Cpsulas

soluo corrente

sangunea

absoro

Drgeas

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.uniflora.ind.br/conteudo/produtos/linhademeis/melcompropoliseguaco/xarope-mel-com-guaco.gif&imgrefurl=http://www.uniflora.ind.br/conteudo/melcompropoliseguaco.asp&h=337&w=340&sz=49&hl=pt-BR&start=1&um=1&tbnid=aoCyjj2GKonOAM:&tbnh=118&tbnw=119&prev=/images%3Fq%3Dxarope%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dpt-BR%26rlz%3D1T4SKPB_pt-BRBR214BR214%26sa%3DN

41

Formas de liberao controlada

Temporal: ex.: nifedipina oros (bomba osmtica)

Espacial: para controle do local de liberao

(revestimento entrico) ex.: diclofenaco sdico

3) Formas farmacuticas (cont)

Ex.: sal sdico do fenobarbital tem velocidade de

dissoluo maior do que o fenobarbital puro (cido)

cloridrato de lidocana tem velocidade de dissoluo

maior do que a lidocana pura (base)

4) Forma qumica:

42

1) Tempo de trnsito do trato gastrointestinal (adm oral)

Fatores relacionados ao indivduo

neuropatia diabtica - estase gstrica absoro + lenta

diarria diminui absoro

2) Presena de alimentos

efeitos variados

- complexos insolveis: pectina e digitlicos

- modificao do pH do TGI: altera absoro

3) Fluxo de sangue

quanto maior o fluxo, mais rpida a absoro

hipovolemia e insuficincia cardaca pode absoro!!

43

Fatores relacionados via de administrao

1) rea da superfcie absortiva

2) Via de administrao

44

Rapidez de ao desejada

Natureza do medicamento

Perfil/estado do paciente

FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAO

45

Vias De Administrao

Enteral: oral, sublingual, bucal, retal

Parenteral

iv*, im, sc

Peritoneal

Intra-tecal: anestsicos (raquianestesia), ...

Intra-drmico: teste sensibilidade

Pulmonar inalatrio (anestsicos,

broncodilatadores)

Tpico: conjuntival, nasal, vaginal, cutnea

46

VIA ORAL

Vantagens

Muitas vezes permite a remoo do medicamento (intoxicao);

Comodidade; Economia; Fcil administrao; Indolor; Propcia

para pr-frmacos

Desvantagens

Irritao da mucosa gstrica; Requer cooperao do paciente;

Pacientes com nuseas/vmitos; Grau de absoro varivel (ex.:

presena de alimentos); Destruio de frmacos por enzimas

digestivas; Proporciona reduo da biodisponibilidade*

- 75% do frmaco so absorvidos em 1 a 3 horas - tradicionalmente chamada de uso interno

47

BIODISPONIBILIDADE

Parmetro farmacocintico que avalia a quantidade

e velocidade de droga que chega a circulao

Sistmica na forma quimicamente inalterada

Ex.: dose administrada

(vo)

Destruio

TG Destruio

TI Circulao

arterial

(forma

inalterada)

Metabolizao

heptica

A proporo de droga e a velocidade na qual a droga chega

a circulao sistmica

A relao entre nveis sanguneos dos frmacos e eficcia

clnica ou efeitos txicos

Estudo de biodisponibilidade so importantes para determinar:

48

Quantidade de frmaco disponvel no organismo para utilizao.

Absoro adequada no garante biodisponibilidade.

Afeta diretamente resposta clnica, escolha de doses e vias de administrao.

BIODISPONIBILIDADE

Alguns fatores que Interferem na Biodisponibilidade

Metabolismo heptico de primeira passagem

Solubilidade do frmaco e grau de absoro

Degradao por enzimas

Vias de administrao

49

BIODISPONIBILIDADE

Parmetros farmacocinticos para avaliao ou comparao de biodisponibilidade

Pico (Cmax)

Tempo no qual ocorre o pico de concentrao

mxima (Tmax)

rea sob a curva de concentrao srica (Tmax)

Frmacos com mesma indicao, administrados na mesma dose e via de administrao possuem igual biodisponibilidade so chamados

BIOEQUIVALENTES

50

Diminuio da concentrao do frmaco (ativo) absorvido antes de seu acesso circulao sistmica

Vasodilatadores

Nitroglicerina oral 3 a 20 mg

Nitroglicerina sublingual 0,3 a 0,6 mg

Metabolismo de primeira passagem ou metabolismo heptico pr-sistmico

tecido

fgado

51

Metabolizao

heptica

52

VANTAGENS

Rpida absoro Efeito rpido e intenso; til para uso pontual de substncias instveis em pH gstrico ou que

sejam extensamente metabolizadas pelo fgado

DESVANTAGENS

Imprpria para substncias irritantes e de sabor desagradvel

VIA SUB-LINGUAL

53

VANTAGENS

Usada quando a ingesta no possvel

DESVANTAGENS

Imprpria para substncias irritantes; Desconforto;

Absoro irregular e incompleta

- Permite efeito local ou sistmico

VIA RETAL

54

VIA INTRA-VENOSA

NO H ABSORO

Vantagens

Administrao de grandes volumes; Uso de substncias irritantes e hipertnicas; Uso em emergncia; Controle

exato da dose; Uso em pacientes inconscientes

Desvantagens

Superdosagem relativa (exceo para injeo em blus); Imprpria para solventes oleosos ou insolveis (embolia); Irritao do endotlio; Reaes mais severas por esta via;

Custo (equipo e mo de obra)

55

Injees em bolo

(administrao muito rpida) alcana-se

imediatas e altas concentraes, indutoras de

efeitos adversos, no relacionados aos

frmacos e sim a estas altas concentraes

teciduais

VIA INTRA-VENOSA

Ex: Aprotinina reduz sangramento em cirurgias

graves (cardaca e transplantes)

56

Vantagens

Efeito rpido;

Uso em pacientes inconscientes; Maior volume que a s.c.

Tempo de absoro varivel:

sol. aquosa absoro + rpida

sol. oleosa - absoro + lenta

Velocidade de absoro depende do

. fluxo sanguneo

. difuso tecidual

VIA INTRAMUSCULAR VIA SUBCUTNEA

Vantagens

Auto-administrao;

Absoro lenta, mas constante (efeito mantido)

Desvantagens

Dor, leso tecidual/necrose; No permite administrao de

grandes volumes

57

VIA RESPIRATRIA

Efeito rpido

Uso p/efeito local (ex.

broncodilatador) ou sistmico (ex.

anestsico geral)

Eficcia do aerossol teraputico depende de:

Amplitude de metabolizao do frmaco no pulmo

Tamanho da partcula dispersas no meio gasoso (2 a 5m)

Regio nasofarngea

Regio traqueobronquiolar

Regio alveolar

58

VIA TPICA: CUTNEA

Uso tpico Percutnea

Tpica - usada para efeitos locais (pouco ou nenhum efeito sistmico)

Percutnea -Absoro atravs da pele (a droga deve ser lipossolvel)

-Administrao de AINEs, antianginoso, antiemtico, etc

VIA TPICA: CUTNEA

Barreira lipoflica a camada crnea responsvel pela resistncia difuso passiva.

Velocidade lenta

59

+ Quando usada para efeitos locais, minimiza a ocorrncia de

efeitos adversos sistmicos

+ Evita o efeito de primeira passagem

+ Fcil aplicao e indolor

+ Favorvel para pacientes com distrbios do TGI

Vantagens

Desvantagens

- Irritao local e alergias

- Fotossensibilidade

- Apenas para molculas lipoflicas e pequenas

VIA TPICA: CUTNEA

60

Distribuio a passagem/translocao reversvel do

frmaco do sangue para outros fluidos ou tecidos.

Corrente sangunea

sublingual

mucosa bucal

via retal

mucosa retal

oral

intestino

fgado

intramuscular

msculo

inalao

pulmo

intratecal

LCR

crebro

subcutnea

pele

intravenosa

61

DISTRIBUIO

ao das drogas concentrao adequada no fluido tecidual

A velocidade e extenso de distribuio dependem:

fluxo sanguneo local

lipossolubilidade

pH e propriedades fsico-quimicas

permeabilidade atravs das barreiras especiais

ex.: barreira hematoenceflica

protenas plasmticas (albumina, lipoprotenas, 1-glicoprotena

cida, etc)

62

Fluxo sanguneo/pH/lipossolubilidade

Frmacos lipossolveis atravessam FACILMENTE a

membrana endotelial;

Quanto MAIOR a taxa de perfuso MAIOR a velocidade

de distribuio;

Distribuio inicialmente para os rgos e tecidos de

maior fluxo sanguneo.

Frmacos Lipossolveis

63

Frmacos polares e de alto peso molecular

DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a

velocidade de distribuio limitada pela taxa de

difuso.

Natureza Qumica dos Frmacos

64

DISTRIBUIO BARREIRA HEMATOENCEFLICA

Endotlio vascular = junes gap permitem a

passagem de pequenas molculas

SNC = endotlio contnuo !!!

ENDOTLIO

Fluxo sanguneo

MSCULO LISO VASCULAR

ENDOTLIO droga

RGOS

65


66


Drogas Apolares; Lipossolveis;

Tamanho molecular reduzido (lcool-Poro Aquoso);

coeficiente de partio leo/gua (Barbitricos e

Anestsicos Gerais).

67

Meningite: ruptura da integridade da BHE,

possibilitando a entrada, no crebro, de

substncias normalmente impermeantes

possibilita o uso sistmico da penicilina no

tratamento da meningite bacteriana.

Bk e encefalinas (opiide endgeno) tambm

aumentam a permeabilidade da BHE


68

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASMTICAS

Sangue: droga

Livre

ligada a protenas plasmticas

Droga + protena droga livre = disponvel

Ligao instantnea e reversvel

Sempre que parte da frao abandona o plasma proporo

correspondente se desliga das protenas

(permite ao farmacolgica)

(inerte, inativo)

69

LIGAO DAS DROGAS S PROTENAS PLASMTICAS

equivale a um depsito temporrio que, apesar de reduzir a

intensidade do efeito, prolonga a durao deste, pois retarda

a eliminao.

Albumina (cidos fracos), -globulinas (bases fracas)

70

Baixa ligao a protenas

- Efeito (+) intenso e de (-) durao

- Rpida eliminao

Baixa ligao protica

71

Alta ligao a protenas

- Eliminao mais lenta

- Efeito (-) intenso e (+) duradouro

intensidade de efeito e a velocidade de eliminao

Ligao s protenas plasmticas

determina:

Alta ligao protica

72

Hipoalbuminemia

(desnutrio)

AUMENTO

DA

FORMA LIVRE

ALGUNS FATORES QUE INTERFEREM NA DISPONIBILIDADE

DE FORMA LIVRE DE FRMACOS

Envelhecimento

Hepatopatia e Nefropatia

Efeito mais intenso

Competio entre frmacos

Importante para frmacos com alto percentual de

ligao protica

73

Ligao de drogas s protenas plasmticas

Fenilbutazona (Antiinflamatrio) 99%

Varfarina (Anticoagulante) 97%

Tolbutamida (hipoglicemiante) 95 a 99%

Cefalotina (Antibitico) 50%

Terbutalina (broncodilatador) 25%

Cefalexina (Antibitico) 15%

Exemplo de competio entre frmacos

Droga deslocada

Droga deslocadora

Provvel consequncia clnica

Tolbutamida (hipoglicemiante oral)

Fenilbutazona (antiinflamatrio)

hipoglicemia

74

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE (Vd)

Parmetro farmacocintico que avalia a extenso da

distribuio da substncia ativa, alm do plasma

Relaciona a quantidade de droga no organismo (Q ) com sua

concentrao no sangue (Cp) (Katsung, 2001)

Vd = Q / Cp

75

VOLUME DE DISTRIBUIO APARENTE (Vd)

Quando Vd pequeno, a captao pelos tecidos limitada.

ex.: heparina

molcula grande, pesada e com alta ligao

protica praticamente confinada ao compartimento

plasmtico Vd entre 0,05 e 0,1 L/kg

Quando Vd elevado, indica ampla distribuio pelos tecidos

ex.: morfina

molcula lipossolvel Vd entre 2 a 5 L/kg

76

Armazenamento das drogas

Associao das drogas a elementos teciduais;

Tecidos mais comumente envolvidos Tecido sseo e

adiposo;

Formao de depsitos Prolongamento do efeito.

Tecido como reservatrio de drogas

Flor / Chumbo / Tetraciclinas Armazenamento:

tecido sseo durante a fase de mineralizao

Anestsicos gerais / Inseticidas Armazenamento: tecido adiposo

Obesos demoram mais a voltar de anestesias

Pode ocorrer acmulo de organofosforados

Quelantes de clcio, contra-indicados para crianas, mulheres

grvidas Promovem m formao ossos e

dentes

Documents

Absorção e Distribuição 04-08-11