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Agonistas do Receptor de GLP-1: Um Fundamento do Gerenciamento Moderno de DiabetesFinanciado por concessão educacional independente da Novo Nordisk

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Agonistas do Receptor de GLP-1: Um Fundamento do Gerenciamento Moderno de Diabetes


Público-alvo:Esta atividade educacional é destinada a um público alvo de diabetologistas, endocrinologistas, residentes, médicos de cuidados primários, e outros profissionais de cuidados de saúde fora dos Estados Unidos que gerenciam pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).

ObjetivoO objetivo desta atividade é discutir os motivos para e o uso clínico de agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) no gerenciamento de pacientes com T2DM.

Objetivos de aprendizagemApós completar esta atividade, os participantes poderão:

• Discutir a farmacologia, farmacocinética e mecanismo de ação do GLP-1 e sua relevância para a prática clínica

• Revisar os motivos e evidências para benefícios cardiometabólicos de agonistas do receptor de GLP-1

• Discutir quais pacientes são mais adequados ao tratamento com agonistas de receptor de GLP-1 e como é melhor iniciar a terapia

Informações sobre o Editor e Declarações de Divulgação Javier Negron, PhDDiretor Científico, WebMD Global, LLC

Declaração: Javier Negron, PhD, não informou relações financeiras relevantes.

Paul Cload, PhDDiretor Científico, WebMD Global, LLC

Declaração: Paul Cload, PhD, não informou relações financeiras relevantes.

Moderador:Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Professora de Diabetologia; Chefe da Divisão de Pesquisas de Diabetes, Universidade de Copenhagen, Gentofte Hospital, Copenhagen, Dinamarca

Declaração: Tina Vilsbøll, MD, DMSc, revelou as seguintes relações financeiras relevantes:Atuou como conselheiro ou consultor para: Bristol-Myers Squibb Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Lilly Deutschland GmbH; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk

A Dra. Vilsbøll não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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A Dra. Vilsbøll não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

Participante do Painel:Michael A. Nauck, MD, PhD, Professor de Medicina Interna; Chefe, Centro Especialista para Diabetes e Doenças Metabólicas, Centro de Diabetes, Bad Lauterberg, Alemanha

Declaração: Michael A. Nauck, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Diartis Pharmaceuticals; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; GlaxoSmithKline; Intarcia Therapeutics, Inc.; Janssen Global Services LLC; Lilly Deutschland GmbH; MannKind Corporation; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme Corp.; Merck Sharp & Dohme GmbH; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.; Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Lilly Deutschland GmbH; Menarini Group; Merck Sharp & Dohme GmbH; MetaCure Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Tolerx, Inc.

O Dr. Nauck não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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O Dr. Nauck não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

Participante do Painel:Johan Jendle, MD, PhD, Professor Adjunto, Centro Endócrino e de Diabetes, Karlstad Hospital, Karlstad, Suécia

Declaração: Johan Jendle, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics

Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Menarini Diagnostics; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk

O Dr. Jendle não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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O Dr. Jendle não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

Participante do Painel:Bernard Zinman, CM, MD, Professor de Medicina; Universidade de Toronto, Sam and Judy Pencer Family Chair em Pesquisas de Diabetes, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontário

Declaração: Bernard Zinman, CM, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol--Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

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Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk

O Dr. Zinman não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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O Dr. Zinman não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

Participante do Painel:Eduard Montanya, MD, PhD, Professor, Departamento de Ciências Clínicas, Universidade de Barcelona; Chefe, Departamento de Diabetes, Bellvitge University Hospital, Barcelona, Espanha

Declaração: Eduard Montanya, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Intarcia Therapeutics, Inc.; Novo Nordisk

Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo NordiskEsposa possui ações, opções de ações, ou dividendos de: Almirall Prodesfarma, S.A.

O Dr. Montanya não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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O Dr. Montanya não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

Participante do Painel:Bernard Charbonnel, MD, Professor de Endocrinologia e Doenças Metabólicas; Chefe de Medicina Interna, Endocrinologia e Diabetes, Universidade de Nantes, Nantes, França

Declaração: Bernard Charbonnel, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:

Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

O Dr. Charbonnel não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.

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O Dr. Charbonnel não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA.


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Tina Vilsbøll, MD: Olá. Meu nome é Tina Vilsbøll. Sou Professora de Diabetologia e Chefe do Centro de Pesquisas em Diabetes na Universidade de Copenhagen, Gentofte Hospital, na Dinamarca. Bem vindo a este programa chamado “Farmacologia e Mecanismos das Ações do Hormônio Incretina”. Hoje está comigo Johan Jendle, Professor Adjunto e Chefe do Centro Endócrino e de Diabetes no Karlstad Hospital na Suécia. Bem vindo, Johan.

Johan Jendle, MD, PhD: Obrigado, Tina.

Dr Vilsbøll: Neste programa, discutiremos efeitos diretos e indiretos do peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) em vários sistemas de órgãos. Discutiremos o papel do GLP-1 na diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Passaremos pelos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) e controle glicêmico. Também faremos o melhor para cobrir as razões por trás do baixo risco de hipoglicemia, o mecanismo dependente de glicose. Por favor, Johan, poderia nos dizer algo sobre como o GLP-1 realmente funciona?

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Dr Jendle: Ao administrar GLP-1, você vê um aumento na secreção de insulina e também uma diminuição da secreção de glucagon. Isto resulta em supressão dos níveis de glicose. Você também deve considerar outros efeitos. Eles podem ser descritos em termos de efeitos pancreáticos nas células alfa e beta e glucagon e insulina, como discutido, assim como efeitos extrapancreáticos, que são muito interessantes. Temos uma redução ou retardamento do esvaziamento gástrico. Isto resulta em absorção mais lenta de glicose. Também temos menor produção de glicose do fígado, diminuindo ainda mais os níveis de glicose sanguínea.– Também vemos que a saciedade é afetada por mecanismos centrais.

Isto tudo leva a mudanças no peso. A mudança no peso pode ser uma barreira para o tratamento para muitos pacientes diabéticos, uma vez que a maioria das terapias atuais estão ligadas a um aumento no peso, que não é aceito pela maioria dos pacientes.

Dr Vilsbøll: Isto tudo parece extraordinariamente interessante. O que temos com este pequeno grande peptídeo é um hormônio que aumenta a insulina e diminui o glucagon, mas é muito mais do que isso. Ao tratar seus pacientes com T2DM, o que você realmente tem em mente? O que você considera?

Dr Jendle: Juntamente com obter as metas glicêmicas e evitar o aumento de peso, também vemos que há um risco muito baixo, se houver, de eventos hipoglicêmicos. Sabemos que isto é algo que coloca uma carga sobre os pacientes em tratamento. É, portanto, muito importante evitar eventos hipoglicêmicos para poder alcançar as metas glicêmicas.


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Você poderia resumir alguns efeitos ao administrar GLP-1 RAs assim: Geralmente você vê redução de peso na área de 3 kg. Como citado, há também um risco muito baixo de eventos hipoglicêmicos. Em relação à redução da hemoglobina glicada (HbA1c), está na área de 1%-1,5%. De importante, também vemos uma redução na pressão arterial sistólica de 4-6 mm Hg. Isto, é claro, precisa ser mais explorado em relação ao que significa para o risco futuro do paciente. Não vemos nenhum efeito sobre lipídeos. É neutro para lipídeos.

Dr Vilsbøll: Por que isso acontece? O que sabemos sobre GLP-1 e sua dependência de glicose? Há estudos que realmente ilustraram isso?

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Dr Jendle : Bem, é muito interessante este efeito dependente da glicose. Houve um estudo simples em etapas com grampos hipoglicêmicos onde você tem diferentes níveis de glicemia. Você vê que quanto mais os níveis de glicose caem, menor o efeito sobre a secreção de insulina. Em outras palavras, quando você tem altos níveis de glicose, o efeito é muito imediato e forte; enquanto, quanto mais baixo e quando atingir baixos níveis de glicose, os efeitos diminuem.

Dr Vilsbøll: Muito interessante. Você poderia resumir brevemente o que realmente viu aqui com GLP-1 RAs?

Dr Jendle: GLP-1 RAs, em um todo, são muito eficazes em relação à diminuição de glicose. Também vemos que não há aumento no peso. Pelo contrário, vemos perda de peso. Em combinação com baixo risco de eventos hipoglicêmicos, há um potencial para estas drogas aumentarem o número de pacientes alcançando metas glicêmicas. Talvez no futuro também possa ser potencialmente possível parar a progressão da doença. Isto precisa ser mais explorado.


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Dr Vilsbøll: Muito obrigado, Johan, por uma avaliação bem abrangente. O que aprendi aqui é que o GLP-1 é um hormônio de incretina. Sem dúvidas quanto a isso. Temos secreção de insulina e supressão de glucagon. Mas é muito mais do que isso. GLP-1 RAs realmente focam o fenótipo de T2DM. Também vemos diminuição do peso corporal. Vemos diminuição da pressão arterial. Talvez não haja um efeito pronunciado sobre colesterol e lipídeos, mas há muito a ser aprendido no futuro com relação aos efeitos potenciais extrapancreáticos do GLP-1.

Johan, muito obrigada por estar conosco esta tarde.

Dr Jendle: Obrigado, Tina.

Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza.

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Dr Vilsbøll: Olá. Meu nome é Tina Vilsbøll. Sou Professora de Diabetologia. Também sou Chefe do Centro de Pesquisas em Diabetes no Gentofte Hospital, Universidade de Copenhagen, Dinamarca. Bem vindo a este programa chamado “Evidência dos Benefícios Cardiometabólicos dos Agonistas de Receptor de GLP-1.” Hoje estou com Bernard Zinman, que é Professor de Medicina na Universidade de Toronto. Ele é diretor do Centro Sinai de Liderança para Diabetes e cientista sênior no Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontário, Canadá. Bem vindo, Bernie.

Bernard Zinman, MD: Obrigado. Ótimo estar aqui com você.

Dr Vilsbøll: Obrigado. Hoje, Bernie e eu cobriremos o papel do controle glicêmico eficiente. Faremos o melhor para mostrar alguns dados que temos para os motivos dos benefícios cardiometabólicos de GLP-1 RAs, e também discutiremos alguns endpoints compostos relevantes. Bernie, o que realmente sabemos hoje em relação a GLP-1 RAs e o coração?


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Dr Zinman: Para colocar as coisas em perspectiva, não há dúvidas que qualquer terapia de diabetes que tenha benefícios em relação a resultados cardiovasculares será considerada de primeira. Seria a melhor terapia para uso no tratamento de diabetes porque é do que nossos pacientes com diabetes morrem - doença cardiovascular.

Até o momento, não existe evidência convincente que qualquer terapia de diabetes tenha um benefício cardiovascular exclusivo independente da diminuição da glicose.

Os GLP-1 RAs são realmente animadores porque parecem ter propriedades que podem ser traduzidas em um benefício cardiovascular. Algumas destas propriedades são indiretas.

Eles são muito bons para diminuir a glicose sanguínea. Eles também diminuem a pressão arterial. E isso pode ser traduzido em uma redução de eventos cardiovasculares.

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Além disso, há dados pré-clínicos e clínicos sugerindo um efeito mais direto dos GLP-1 RAs no coração. Existem, como você sabe, dados em roedores que mostram que a exposição a GLP-1 RAs reduz o tamanho do enfarte e melhora a sobrevivência. Porém, isto não foi demonstrado ainda em humanos. Acho que seria bem animador se pudéssemos documentar um benefício cardiovascular para GLP-1 RAs. Felizmente, estamos em uma posição onde temos vários estudos grandes em andamento avaliando este resultado em particular.

Dr Vilsbøll: Sim, é isso mesmo. Há muitas, muitas coisas que sabemos hoje. Onde realmente temos dados em relação ao coração e GLP-1 RAs?

Dr Zinman: Os dados que temos atualmente – vários são pré-clínicos; dados em roedores, em camundongos. Há alguns dados em pessoas onde vemos mudanças na pressão arterial. Vemos um efeito muito robusto para melhorar o controle da glicose. Além disso, vemos perda de peso nos estudos clínicos; perda de peso é um mediador muito importante da melhora do resultado cardiovascular.

Dr Vilsbøll: Sim. Quando saberemos mais?


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Dr Zinman: Acho que, no momento, se você olhar para os estudos em andamento, o requisito das novas normas da US Food and Drug Administration (FDA) sobre estudos de segurança cardiovascular a longo prazo é realmente uma coisa muito boa para nós como cientistas e clínicos. Queremos saber respostas, e também queremos terapias que são boas para nossos pacientes. No momento, há vários estudos com os vários GLP-1 RAs. LEADER estuda a liraglutida. EXSCEL está examinando os efeitos da exenatida uma vez por semana. ELIXA está examinando os efeitos da lixisenatida. REWIND é um estudo com dulaglutida. Há um estudo planejado com albiglutida.

Temos 2 classes, assim falando, de GLP-1 RAs – os de curta ação e os que duram uma semana. Ambos estão passando por avaliação cardiovascular com endpoints cardiovasculares rigorosamente adjudicados.

Dr Vilsbøll: Você pode revisar brevemente o objetivo destes estudos? É superioridade, inferioridade, o quê? Como estes estudos são delineados?

Dr Zinman: O FDA exige segurança. É a principal preocupação deles. Obviamente, as empresas que produzem estes produtos gostariam de mais do que segurança; eles querem, na verdade, demonstrar superioridade. Os estudos são, na maior parte, criados para primeiro demonstrar o problema de segurança, mas têm poder suficiente para seguirem em frente e demonstrarem superioridade. Como eu disse no início, uma demonstração de superioridade com GLP-1 RAs seria extremamente poderosa em relação a mudar normas e mudar o paradigma de como gerenciamos T2DM.

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No momento, temos 2 estudos com inibidores de dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que foram relatados. Eles estão na mesma classe das incretinas, e parecem ser seguros. As análises de resultados primários desses dois grandes estudos com saxagliptina e alogliptina, SAVOR-TIMI e EXAMINE, mostraram bem claramente que não houve diferenças comparado ao placebo em relação ao resultado primário de grandes eventos adversos cardiovasculares. É certificar que temos este tipo de informação, mas obviamente gostaríamos de ter mais detalhes e informações sobre se possivelmente podemos ter algo que previna ou reduza resultados cardiovasculares em T2DM.

Dr Vilsbøll: O que acabei de saber foi que nossos pacientes com T2DM ainda sofrem, apesar de sermos bem agressivos na diminuição da glicose ou usando drogas que diminuem a glicose. Eles ainda sofrem de doenças cardiovasculares. Hoje, há muitas coisas que sabemos em relação aos GLP-1 RAs. Sabemos que eles são eficazes e têm bom efeito sobre o controle glicêmico, diminuição do peso corporal, e pressão arterial. Nos próximos 1-2 anos, dados adicionais aparecerão. Saberemos muito mais em relação a se GLP-1 RAs podem ser capazes de mudar a história de vida da T2DM.


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Muito obrigada por estar aqui, Bernie. Foi um prazer.

Dr Zinman: O prazer é meu.


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Tina Vilsbøll, MD: Olá. Meu nome é Tina Vilsbøll, e sou Professora de Diabetologia. Também sou Chefe do Centro de Pesquisas em Diabetes no Gentofte Hospital, Universidade de Copenhagen, Dinamarca. Bem vindo a este programa chamado “Aspectos Práticos do Início da Terapia com Agonistas de Receptor de GLP-1.” Hoje estou com Bernard Charbonnel, que é Professor de Endocrinologia e Doenças Metabólicas. Ele é Chefe de Medicina Interna, Endocrinologia e Diabetes na Universidade de Nantes, na França. Bem vindo, Bernard.

Bernard Charbonnel, MD: Olá, Tina. Obrigado.

Dr Vilsbøll: Neste programa, discutiremos quais cuidados primários e secundários os médicos precisam considerar ao iniciar tratamento com GLP-1 RAs: quais pacientes são os melhores candidatos, como lidar com náusea transitória no início da terapia, e como superar a relutância dos pacientes para mudar para um injetável. Bernard, temos um paciente que você decidiu que deveria passar para GLP-1 RA. Como você convenceu o paciente de que este é realmente o tratamento correto?


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Dr Charbonnel: Acho que é fácil. Se estou convencido de que este é o tratamento correto, acho fácil convencer o paciente. O principal argumento é potência. Você diz ao paciente que escolheu este tratamento porque ele será muito eficiente para reduzir a glicose sanguínea e HbA1c.

É claro, você também precisa considerar os possíveis efeitos colaterais. Não há muitos efeitos colaterais.

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Certamente há um efeito colateral bem frequente no início do tratamento – efeitos gastrointestinais (GI), náusea, diarreia, vômitos. É claro, você precisa dizer ao paciente que se isso ocorrer, geralmente passará em alguns dias ou semanas. Após isso, o benefício será muito importante – diminuindo a glicose sanguínea bem significantemente.

Dr Vilsbøll: Sim. Você sente que tem um composto muito eficaz que, com a titulação correta, pode realmente ter algum benefício para os pacientes.

Dr Charbonnel: Sim, um benefício óbvio reduzindo a glicose sanguínea. Se houver náuseas, será passageiro. É fácil convencer o paciente, acho, porque após isso, o benefício será excelente.

Dr Vilsbøll: Sim. De um ponto de vista prático, como você faz? Suponho que você, como eu, inicie a 0,6 mg se for liraglutida. E então você titula. E força de maneira bem agressiva. Como você faz de um ponto prático?


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Dr Charbonnel: Não, não. Temos tempo para isso. O motivo para a titulação é minimizar os efeitos colaterais GI. Em 0,6 mg por dia, o risco não é tão alto. Se houver um pouco de náuseas nos primeiros dias, podemos esperar um pouco antes de aumentar para 1,2 mg. Em alguns pacientes, se você não aumentar para 1,2 mg, pode ainda assim ser eficiente. Concordo com você. Temos que titular de maneira individualizada de acordo com possíveis efeitos colaterais e titular lentamente, se necessário.

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Dr Vilsbøll: Sim, eu concordo. Na verdade, recentemente aprendemos em estudos onde um GLP-1 RA foi combinado com insulina que com uma titulação bem lenta, os efeitos colaterais quase não existem. Você concorda com esta interpretação?

Dr Charbonnel: Sim, totalmente. O que é interessante nestes estudos onde a liraglutida foi combinada com insulina basal é que parece que combinar estas 2 drogas injetáveis diminui o risco de efeitos colaterais GI da liraglutida.

Dr Vilsbøll: Sim, isso é muito interessante. Na verdade, você usa 2 modos de ação diferentes, não é?

Dr Charbonnel: Sim, além da titulação lenta, que é muito importante.

Dr Vilsbøll: Há muitos anos, quando eu era uma jovem cientista, uma jovem médica, e GLP-1 RAs estavam nas fases iniciais, vários médicos e cientistas diziam, “De forma alguma. As pessoas não irão se injetar.” Você tem problemas frequentes para convencer o paciente de que eles precisam se injetar?

Dr Charbonnel: Acho que este é o problema no mundo real da prática clínica. É claro, é totalmente diferente se você propor um GLP-1 RA sobre a insulina. Os pacientes que já tomam insulina estão acostumados a injeções. Para estes pacientes, não é problema nenhum. É um problema antes da insulina. É um problema real? É claro que os pacientes ficam relutantes de injetarem-se, por motivos psicológicos. Temos que explicar a eles que é totalmente diferente da insulina. Muitos pacientes pensam que é mais ou menos a mesma coisa. É totalmente diferente, por motivos óbvios. Não há titulação. Você tem titulação para efeitos colaterais GI, mas sem ajuste da dose nas medições dos capilares da glicose sanguínea, sem risco para 5 pontos. Você precisa explicar isso aos pacientes, é claro.


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Dr Vilsbøll: Eu concordo. Muitos pacientes ficam relutantes em iniciar insulina por medo de hipoglicemia. Porque com um GLP-1 RA temos um composto eficiente não correlacionado à hipoglicemia, acho muito importante passar esta informação ao convencer os pacientes de que é um bom tratamento.

Dr Charbonnel: Pode ser importante, porque na clínica prática quando os pacientes iniciam GLP-1 RAs, se precisarem de insulina um tempo depois, a injeção não é mais um problema.

Dr Vilsbøll: Exatamente. Muito obrigada, Bernard. Hoje aprendemos que, ao iniciar GLP-1 RAs, os aspectos práticos não são tão intensos. Apenas precisamos considerar a eficácia destes compostos em relação a controle glicêmico, diminuição do peso corporal, e risco muito baixo de hipoglicemia. Quando você tem essas coisas positivas num composto, não é um grande problema convencer o paciente de que uma injeção é possível.

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Muito obrigado por sua atenção. Espero que tenham tido uma boa experiência hoje.



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Tina Vilsbøll, MD: Olá. Meu nome é Tina Vilsbøll, e sou Chefe do Centro de Pesquisas em Diabetes no Gentofte Hospital, Universidade de Copenhagen, na Dinamarca. Bem vindos a este programa chamado “Todos os Agonistas de Receptores de GLP-1 são os Mesmos?” Hoje estou com Michael Nauck. Michael é Professor de Medicina Interna e Chefe do Centro de Diabetes, um centro especialista para diabetes e doenças metabólicas em Bad Lauterberg, Alemanha. Bem vindo, Michael.

Michael Nauck, MD: Bem vinda, Tina.

Dr Vilsbøll: Hoje discutiremos GLP-1 RAs de curta vs longa duração, frequência de dosagem, duração de 24 horas, e aderência. Revisaremos os estudos comparativos, principalmente, LEAD-6; DURATION-1, -5 e -6; e HARMONY-7. Focaremos no controle glicêmico, perda de peso, e redução da pressão arterial. Michael, pode nos dar um breve resumo da sua opinião sobre um paciente com T2DM ser tratado com drogas orais de diminuição da glicose? Temos esta caixa de ferramentas de GLP-1 RAs de curta e longa duração. Quais as suas considerações?

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Dr Nauck: Deixe-me primeiro apresentar o conceito de GLP-1 RAs de curta e longa duração. Aprendemos que faz diferença, com qualquer esquema de injeções, se você mantiver concentrações elevadas da droga por um período de 24 horas. Isto desencadeará certas respostas. Isso, antes de tudo, significa que durante a noite você é exposto à droga. Ela está ativa, e diminui a glicose no jejum inibindo a produção de glicose hepática.

Com um agente de curta duração, você tem um breve aumento na concentração plasmática, seguido por um declínio para um nível mínimo que é quase zero. Isto significa que você tem uma exposição muito intermitente ao agente. Se este for o caso, isto significa que a longo prazo no tratamento, você mantém a capacidade de desacelerar o esvaziamento gástrico e ter excursões glicêmicas muito baixas após as refeições. Isto é abordar a glicose pós prandial mais do que a glicose no jejum.

Porém, se você pegar os agentes de longa duração, terá um efeito profundo sobre a glicose no jejum e um efeito um pouco menor nos aumentos pós prandiais. Com o tempo, o efeito sobre o esvaziamento gástrico parece diminuir. Espera-se que estes agentes de longa duração, especialmente os que você pode injetar uma vez por semana, ajudem pacientes a alcançar um grau mais alto de aderência à sua terapia para que estejam melhor expostos a 100% da droga.

Dr Vilsbøll: Estas ações diferentes são superficiais – as oscilações na concentração dos compostos durante o dia. Você considera estas coisas ao sentar na frente de seus pacientes todos os dias na clínica?


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Dr Nauck: Acho que temos que fazer isso. Os estudos clínicos abordando esta questão, seja comparando exenatida de curta duração com uma preparação de exenatida de absorção retardada, ou se era exenatida de curta duração vs liraglutida, que foi o primeiro composto de longa duração que tivemos, mostraram resultados bem uniformes. Em todos os casos, a redução geral em HbA1c em pacientes com história de medicação por agentes orais de diminuição de glicose foi melhor no agente de longa duração. Em todos os casos, os aumentos pós prandiais foram atenuados com agentes de curta duração.

Em pacientes com história de medicações orais, se você precisar de efeitos fortes para controlar a glicemia, provavelmente preferirá os agentes de longa duração. Não foi ainda decidido se a liraglutida uma vez ao dia pode ser um pouco mais potente que agentes de uma vez por semana, que perdem um pouco de sua atividade ao serem injetados uma vez na semana.

Dr Vilsbøll: Agora que você focou no controle glicêmico, e as diferenças no peso corporal? Estas diferenças na concentração do agente no sangue traduzem-se em diferenças no peso corporal dos estudos de comparação?

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Dr Nauck: Se compararmos estritamente os de curta duração e os de longa duração, há as diferenças que falei sobre o controle glicêmico. Aparentemente não causa influência tão profunda em quanto peso você perde. A redução no peso corporal é praticamente a mesma se você pegar todos os agentes de curta e longa duração como uma classe e compará-los.

Da mesma forma, todos os GLP-1 RAs reduzem a pressão sanguínea praticamente no mesmo grau. Eles também elevam um pouco a taxa de pulsação. É uma comparação um pouco injusta. Normalmente você mede estas taxas de pulsação pela manhã; os tomando agentes de longa duração são expostos à droga e têm este aumento. Os que tomam os de curta duração não mostram isso neste horário particular do dia.


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Dr Vilsbøll: Sim. Por que você acha que eles diminuem a pressão arterial, os de longa duração e em geral?

Dr Nauck: Basicamente não sabemos. Pode estar relacionado ao aumento da excreção de sódio porque o GLP-1 faz isso a nível renal. Pode haver outros efeitos mediados pelo sistema nervoso autônomo. Isto ainda precisa ser caracterizado.

Dr Vilsbøll: Provavelmente também é mantido pela diminuição no peso corporal. Não sabemos isso, certo?

Dr Nauck: Sim, mas isso vem depois da redução na pressão arterial.

Dr Vilsbøll: Sim. A pressão arterial pode ser diminuída na fase inicial e então é mantida pelo peso corporal.

Dr Nauck: De qualquer forma, é bom ver isso. Esperamos que isso contribua para reduzir o risco cardiovascular em pacientes tratados com estes agentes.

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Dr Vilsbøll: Excelente, Michael. Foi maravilhoso ouvir sua interpretação destes estudos tão importantes. Ouvimos Michael descrever as diferenças entre GLP-1 RAs de curta e longa duração e as diferenças na frequência da dose. Ouvimos que com os agentes de longa duração, quando comparados a estudos comparativos, o efeito relacionado ao controle glicêmico é mais pronunciado. Porém, quando olhamos para a redução no peso corporal, é praticamente o mesmo. Também ouvimos de Michael que a pressão arterial cai com compostos de curta e longa duração. Ainda há muitos estudos à frente. Com estes novos compostos, temos opções de curta e longa duração, nos dando uma ferramenta com diferentes compostos e permitindo individualizar o tratamento de nossos pacientes com T2DM.

Michael, muito obrigada por estar aqui. Foi uma honra estar com você.



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Tina Vilsbøll, MD: Olá. Meu nome é Tina Vilsbøll, e sou Professora de Diabetologia. Também sou Chefe do Centro de Pesquisas em Diabetes no Gentofte Hospital, Universidade de Copenhagen, Dinamarca. Bem vindos a este programa chamado “Onde os Agonistas de Receptores de GLP-1 se Encaixam no Algoritmo do Tratamento?” Hoje estou com Eduard Montanya, que é Professor no Departamento de Ciências Clínicas na Universidade de Barcelona na Espanha. Ele também é Chefe do Departamento de Diabetes no Bellvitge University Hospital. Bem vindo, Eduard.

Eduard Montanya, MD, PhD: Olá, Tina.

Dr Vilsbøll: Neste programa, discutiremos a declaração de posicionamento da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia: Onde GLP-1 RAs se encaixam na declaração de posicionamento, quais pacientes serão mais beneficiados, e em quais pacientes os GLP-1 RAs podem não ser adequados? Então cobriremos o gerenciamento de algumas populações especiais; por exemplo, idosos e pacientes com insuficiência renal. Eduard, onde a declaração de posicionamento coloca os GLP-1 RAs no tratamento de T2DM?

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Dr Montanya: Houve uma mudança significante na declaração de posicionamento da ADA/EASD em relação a GLP-1 RAs. Agora eles são considerados opções validadas para o tratamento de T2DM. Eles também foram colocados em um estágio mais cedo na linha de progressão da doença. Agora eles são recomendados para uso como terapia dupla imediatamente após a falha da metformina, e também mais tarde em terapia tripla, em combinação com sulfonilureias, glitazonas, ou insulina. Eles são recomendados pela duração da doença, mas também em estágio mais precoce. Isto é devido à sua eficácia e segurança, já que agora são considerados opções bem validadas para o tratamento de T2DM.

Dr Vilsbøll: Sim, é isso mesmo. Eles são bem amplamente usados como suporte da metformina. Podemos, de certa forma, prever quais pacientes realmente serão mais beneficiados?

Dr Montanya: Em termos de previsão, a realidade é que a maioria dos pacientes serão beneficiados neste tratamento. Na verdade, para pacientes obesos, por exemplo, podem obter o benefício da redução do peso corporal; e quanto maior o índice de massa corporal, maior a redução no peso. É importante também considerar que em termos de eficácia glicêmica, é mantido não importando o peso corporal de base do paciente. Os pacientes obesos claramente são uma população alvo.


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Também temos dados interessantes sugerindo que em pacientes menos avançados na progressão da doença - os que progridem na metformina e estão nos estágios iniciais da doença – porque têm mais células beta preservadas naquele momento, provavelmente poderão alcançar reduções mais substanciais em HbA1c. É uma população interessante a considerar para tratamento, os que estão em fase inicial na progressão da doença, além do estágio tardio da doença – onde sabemos que GLP-1 RAs funcionam muito bem.

Então provavelmente uma coisa importante também é que há populações para as quais hipoglicemia é particularmente indesejável. Vamos dizer, motoristas de táxi, por exemplo; pessoas que, por causa de seu trabalho, não podem se dar ao luxo de ter hipoglicemia. Provavelmente podemos imaginar outras profissões e outras situações onde a hipoglicemia realmente é uma preocupação. Os pacientes também se beneficiarão deste tipo de terapia muito mais do que outros pacientes.

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Dr Vilsbøll: Sim, é muito interessante que já temos evidências hoje que podemos usar GLP-1 RAs bem no começo e também bem tarde em combinação com insulina. Como você diz, acreditamos muito que no começo eles afetam a secreção de insulina, enquanto mais tarde, em combinação com insulina com má função de células beta, é mais sobre a secreção de glucagon. Você concorda com esta interpretação?

Dr Montanya: Exatamente. Concordo plenamente com esta interpretação. Vamos ver muitas informações nos próximos anos e próximos meses sobre a combinação de GLP-1 RAs e insulina em diferentes formas. Estamos aprendendo muito sobre glucagon, a supressão de glucagon, e a importância da supressão de glucagon para obter um melhor controle metabólico com o uso de GLP-1 RAs.

Dr Vilsbøll: Sim. Podemos usar GLP-1 RAs em qualquer pessoa? Todos os pacientes com T2DM podem receber GLP-1 RAs desde o começo da vida até o final?


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Dr Montanya: Se olharmos as normas da Associação Americana de Clínicos Endocrinologistas, até eles recomendam o uso de GLP-1 RAs como monoterapia no início da doença. Na verdade, em termos gerais, eu diria que sim. E então há alguns pacientes que talvez não respondam ao tratamento. Sabemos que nem todos os pacientes responderão ao tratamento. Sabemos isso pelos estudos clínicos. A verdade é, não somos capazes de identificar quais pacientes não responderão. Precisamos dar a eles um estudo, testar, e ver se conseguimos uma redução ou não do HbA1c.

Provavelmente é por isso que também existe uma recomendação de reavaliar o benefício do tratamento após 6 ou 12 meses e então considerar se estes pacientes realmente estão obtendo a redução de HbA1c esperada. Porém, eu teria cuidado com isso. Eu individualizaria o tratamento e veria quanto obteríamos em termos de redução de HbA1c antes de pensarmos se um paciente não está realmente respondendo ao tratamento.

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Dr Vilsbøll: Muito obrigada por esta revisão abrangente. O que aprendi nos últimos minutos é que GLP-1 RA é um bom adicional à metformina. Podemos usá-lo cedo no tratamento de T2DM. De acordo com a declaração do posicionamento da ADA/EASD, realmente também podemos usar GLP-1 RAs em terapia dupla ou tripla. Então eles parecem ter um efeito muito bom, embora haja alguns pacientes nos quais devemos focar que poderiam necessitar de uma dose diminuída ou até mesmo nem se beneficiarem disso. Por exemplo, pacientes com doença renal. Esta é a evidência que temos hoje. Os estudos podem mudar esta opinião no futuro.

Muito obrigada, Eduard. Foi um prazer ter você aqui.

Dr Montanya: Obrigado, Tina.


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