AMILOIDOSE

AMILOIDOSEDocente: Matheus CostaDiscentes: Andressa Colbalchini e Eloisa SlongoAmiloidose um quadro clnico raro e frequentemente negligenciado.

A cada ano, estima-se que 50.000 pessoas em todo o mundo so afetadas pela doena. Isto cerca de 1/5 da incidncia de mieloma mltiplo e uma incidncia semelhante da doena de Hodgkin ou da leucemia mieloide crnica.

Devido sua raridade, estudantes de medicina e mdicos podem no esperar ver amiloidose em sua prtica.

Sintomas podem ser confundidos com problemas mais comuns de doena pulmonar e cardiovascular, muito provvel que a prevalncia atual de amiloidose seja maior do que a reconhecida.

Alm disso, como os sintomas no especficos e em contnuo agravamento do quadro clnico (por exemplo, ficar cansado ou com falta de ar) 3Mas o que amiloidose?

uma doena de depsito de um tipo de protenas extracelulares, a protena amilide (Dhodapkar, Bellotti & Merlini, 2000). Resulta de uma sequncia de alteraes no desdobramento de protenas, que induz o depsito de fibrilas amilides insolveis, principalmente nos espaos extracelulares de rgos e tecidos (Sipe & Cohen, 2006).

Conforme as protenas amiloides se acumulam em nossa corrente sangunea, elas vo se depositando em rgos e tecidos.

As fibrilas amiloides resultantes podem comprometer os sistemas de vrios rgos ou se localizar em uma rea do corpo.

. O amiloide se deposita mais comumente no rim, corao e nervos, com fgado, bao, trato gastrointestinal e vias respiratrias tambm sendo afetados ocasionalmente.

Todas as fibrilhas amilides compartilham uma estrutura secundria idntica, a configurao em lmina pregueada, bem como uma ultra-estrutura peculiar. Todos os depsitos amilides contm a pentraxina amilide P srica (SAP) e glicosaminoglicanos. As amiloidoses so classificadas segundo a identidade da protena formadora de fibrilas, como mostra a tabela a seguir:

Dependendo da natureza bioqumica da protena precursora amilide, as fibrilas amilides podem depositar-se localmente (amiloidose localizada) ou envolver praticamente todos os sistemas orgnicos do corpo (amiloidose sistmica, que pode ser de causa primria, secundria ou hereditria).

Viso Geral do Quadro ClnicoNo fcil de reconhecer a doena, pois os sintomas so vagos, inespecficos e parecidos com outros casos clnicos mais comuns.A amiloidose pode ser encontrada como alterao anatmica insuspeita, no tendo produzido manifestaes clnicas, ou pode causar a morte.Macroscopicamente, os rgos afetados costumam estar aumentados de volume e firmes e tm uma aparncia crea.Como o padro de envolvimento dos rgos varivel, a sintomatologia no segue uma regra. Os sintomas dependem da magnitude dos depsitos e dos locais ou rgos afetados em particular.Os depsitos de amiloide podem causar sintomas como:

perda de peso,fadiga, falta de ar,tontura ao estar em p, inchao nos tornozelos e nas pernas, dormncia ou formigamento nas mos e nos ps, urina espumosa,episdios alternados de constipao e diarreia,sentir-se saciado rapidamente aps comer, hematomas se formam facilmente ao redor dos olhos (prpura periorbital),lngua aumentada (macroglossia).

A amiloidose pode afetar um ou vrios rgos, sendo mais comumente sistmica. Com maior frequncia afeta os rins (70%), o corao (50%), o sistema nervoso (30%) e trato gastrointestinal. Um paciente com combinaes de doenas nesses rgos sem causas evidentes deveria ser investigada a possibilidade de amiloidose.

Envolvimento RenalCausa proteinria, que pode ser intensa o suficiente para causar sndrome nefrtica.

Tambm causa obliterao dos glomrulos, que em casos avanados leva a insuficincia renal e uremia.

Amiloidose renal e esplnica19Envolvimento CardacoA amiloidose cardaca pode apresentar-se como insuficincia cardaca congestiva insidiosa.

Os aspectos mais srios so os distrbios de conduo e as arritmias, que podem ser fatais.

Envolvimento GastrointestinalA amiloidose da lngua pode causar aumento de volume e falta de elasticidade, atrapalhando a fala e a deglutio.As deposies no estmago e no intestino podem levar m absoro, diarria e distrbios da digesto;

A colonoscopia mostrou reas de mucosa congestiva e frivel, com sufuses subepiteliais de colorao arroxeada pericentimtricas (A, B, C, D) a nvel do ngulo heptico, transverso e sigmoide. O estudo histolgico revelou na mucosa clica deposio de material eosinoflico claro com aspeto amorfo (Figura 1 E hematoxilina e eosina, ampliao 400 x). Este material cora pelo Vermelho do Congo (Figura 1 F, ampliao 200 x) e apresenta birrefringncia verde luz polarizada depsitos de amiloide na mucosa clica (setas).23Pacientes de RiscoTm 50 anos ou mais Tm uma infeco ou doena inflamatria crnica Tm histrico familiar de amiloidose Tm mieloma mltiplo (cerca de 10% dos pacientes com mieloma mltiplo tambm desenvolvem amiloidose) Tm doena renal que exige dilise por muitos anos

O Mieloma mltiplo se caracteriza pelo aumento do nmero de plasmcitos (se aumenta o nmero de plasmcitos, aumentam as chances de eles produzirem cadeias leves defeituosas)24Testes para AmiloidoseAlm de identificar a presena da amiloidose, deve-se determinar o tipo de amiloide que est causando a doena. O padro ouro para detectar depsitos amiloides aplicar a colorao vermelho Congo em uma amostra de tecido. A microdisseco a laser seguida por espectrometria de massa a tcnica principal para tipagem de amiloidose, nela, amostras positivas de vermelho Congo so dissecadas e decompostas em componentes menores de molculas de protenas (os peptdeos).

Essa espectrometria identifica todas as protenas amiloides conhecidas com praticamente 100% de preciso, e pode caracterizar novas.

A amostra de tecido pode ser o tecido adiposo do abdome, com anestsico local e aspirao pela agulha, tendo uma porcentagem de diagnstico de 70-80% e tendo quase 100% se for retirada amostra do tecido do rgo mais afetado.

Lembrar de falar do microscpio de polarizao (imagem verde-ma)27

Viso geral do tratamentoTrabalhar com uma equipe de mdicos a melhor forma de se iniciar uma investigao para a amiloidose (exemplo : hematologistas, cardiologistas, nefrologistas, neurologistas, etc.).

Se no diagnosticado e brevemente tratado os depsitos amiloides podem danificar os tecidos e at causar insuficincia do rgo, possivelmente bito.

30Tratamento consiste basicamente em dois fatores:

Gerenciar os sintomas e promover o bem-estar, a qualidade de vida e a sobrevivncia do paciente;

Eliminar o suprimento de protena amiloide para melhorar a funo do rgo

H casos em que os depsitos amiloides com o tempo podem ser reabsorvidos e a funo do rgo restaurada.

eliminar o suprimento de protena amiloide para melhorar a funo do rgo. Isso ocorre por meio da interveno na produo da protena percursora que leva a doena; ou por um medicamento que estabilize a estrutura normal da protena precursora que iria se dobrar incorretamente e dar origem a doena; e uma terceira forma, seria atingindo os depsitos amiloides desestabilizando as fibrilas, e elas n permanecero incorretamente dobradas.

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AMILOIDOSE SISTMICA1. Amiloidose primria (AL) a forma mais comumente diagnosticada da doena, representando 85% de todos os casos em pases desenvolvidos. O distrbio se inicia na medula ssea, onde o plasmcito produzido.plasmcito anticorpos cadeias leves e pesadas. O plasmcito produz anticorpos que nos protegem de infeces. Essas protenas de anticorpo (imunoglobulinas) so compostas de molculas de cadeias leves e pesadas. Normalmente, nossas clulas plasmticas produzem anticorpos completos e o nosso corpo decompe essas protenas e as recicla aps um curto perodo. Na AL, no entanto, muitas cadeias leves no montadas e incorretamente dobradas esto sendo produzidas. Essas cadeias leves livres (e, em casos raros, cadeias pesadas livres) no podem ser decompostas de forma eficiente. Elas se ligam entre si para formar fibrilas amiloides que se acumulam no espao extracelular de rgos e tecidos. Dessa maneira, o funcionamento normal do corpo fica comprometido. Os problemas surgem normalmente no rim, corao, fgado, bao, nervos, intestinos, pele, lngua e vasos sanguneos.

34A idade mdia de diagnstico da Amiloidose Primria aos 60 anos, com uma predominncia do sexo masculino de 2:1 (Dhodapkar, Bellotti & Merlini, 2000).

Quadro ClnicoDiagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Teste simples de sangue: mede a produo anormal de cadeias leves livres e poder mostrar-se com uma elevao de 98% em pacientes com AL.3) Bipsia de MO, que mostrar a populao clonal de plasmcitos na maioria dos pacientes que esto produzindo as cadeias leves defeituosas do anticorpo.

Teste sanguneo e bipsia negativas: testar outros tipos de amiloides.38TratamentoA quimioterapia fundamental.Objetivo: interromper o crescimento de plasmcitos que produzem protenas de cadeia leve anormais. Podem surgir efeitos colaterais da quimioterapia que interferem na qualidade de vida do paciente.Em alguns casos a quimioterapia pode ser associada com o transplante de medula ssea.Prognstico: 12-18 meses.2. Amiloidose secundria (AA)Resulta de nveis aumentados de protena amiloide A srica circulante. O amiloide A srico se eleva em nosso sangue como resposta natural a infeces e inflamaes. Em geral, se um paciente tem um quadro clnico de infeco ou inflamao por seis meses ou mais, ele tem o risco de desenvolver AA. A amiloidose SECUNDRIA pois advm de uma resposta inflamatria/infecciosa prvia40A amiloidose surge de quadros clnicos inflamatrios crnicos e infecciosos, incluindo: doena reumtica, doena inflamatria intestinal, tuberculose, osteomielite, lpus e sndromes de febre hereditria, tal como a febre familiar do Mediterrneo.

A deposio de amiloide geralmente se inicia nos rins, mas o fgado, bao, linfonodos e intestino tambm so comumente afetados.

Quadro ClnicoOs sintomas so muito variveis, pois dependem do local da inflamao/infecco e do local do depsito amiloide;Exemplo: amiloidose na tuberculose42Diagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Teste sanguneo para verificar o aumento da protena AA no sangue.Teste sanguneo negativo: testar outros tipos de amiloides.43TratamentoObjetivo: retardar ou interromper o acmulo progressivo de amiloide, reduzindo a protena precursora circulante.O medicamento eprodisate (Kiacta) inibe essa formao de fibras amiloides, evitando que o amiloide A srico interaja com molculas que facilitam seu dobramento incorreto. Observao: pacientes com insuficincia renal podem tem transplantes como tratamentos, porm se a fonte produtora de protenas anormais no for tratada o amiloide pode reaparecer no novo rgo doado.

Amiloidose -> insuficincia renal -> transplante -> no curou a produo exagerada do amiloide A srico -> reincidiva da insufincia renal443. Amiloidose hereditria ou familial A forma mais comum de amiloidose familiar est associada protena transtiretina (TTR) mutante produzida no fgado. A TTR uma protena que ajuda a transportar tiroxina (um hormnio da tireoide) e retinol (vitamina A) pelo corpo. Existem mais de 100 mutaes conhecidas da TTR que fazem com que a protena se torne instvel e se dobre incorretamente em amiloide. Lembrar de dizer que tem outros genes mutados, alm do gene da TTR45Vrios rgos so afetados, especialmente o sistema nervoso e o corao, com sintomas ocorrendo da meia-idade idade avanada. Caso os nervos sejam afetados primeiramente, o quadro clnico conhecido como polineuropatia amiloide familiar; se o corao for afetado primeiramente, ele ser conhecido como cardiomiopatia amiloide familiar.

O brasileiro Prof. Antnio Rodrigues de Mello, ex-professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e mdico do Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC-UFRJ) autor do termo Polineuropatia Amiloide Familiar (PAF)46Quadro ClnicoOs sintomas so muito variveis47Diagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Teste sanguneo: pode-se em amostras de sangue observar se o paciente tem algum dos tipos de amiloide familiar (por exemplo: TTR, fibrinognio, lisozima, apolipoprotenas AI e AII e gelsolina). Caso seja de origem gentica a possibilidade de transmisso de 50%.

48TratamentoH medicamentos que evitam a formao desse amiloide. So: diflunisal e tafamidis. Essas molculas estabilizam as protenas precursoras. Como o fgado o centro de produo da maioria das protenas anormais, seu transplante uma opo de tratamento.

49Um novo tratamento feito pelo silenciamento de genes, e funciona assim:

genes que codificam protenas so transcritos do DNA para o RNAm, sendo ento traduzidos em protenas; com a terapia, o frmaco ser transportado at o fgado, ligando-se aos RNAm que codificariam TTR. Quando ocorre essa ligao, enzimas decompem e reciclam o RNAm. No h mais traduo; portanto observa-se, ento, uma reduo dos nveis de TTR no paciente.

4. Amiloidose sistmica senil (TTR) uma doena de incio tardio que adquirida, no herdada.

Os depsitos de amiloide se acumulam no corpo a partir de protenas normais (do tipo selvagem).

O melhor exemplo conhecido de amiloidose sistmica senil surge do acmulo de transtiretina (TTR) do tipo selvagem nos coraes de idosos.

Ao contrrio da amiloidose familiar, no existem mutaes no gene TTR, mas a doena cardaca progressiva mais lenta tem sintomas semelhantes. Apesar de seu nome, esse quadro clnico no tem nenhuma relao com a senilidade ou demncia.52Quadro ClnicoOs sintomas so muito variveis53Diagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Microdisseco a laserBipsia do rgo acometido (lembrar que sistmica)54TratamentoSilenciamento gentico ou transplante do rgo mais afetado.

555. Amiloidose A2MOcorre frequentemente em pacientes que sofrem de insuficincia renal e estiveram em dilise por muitos anos.

Uma protena srica circulante, a beta-2 microglobulina (2 M), se acumula no sangue, pois incapaz de atravessar o filtro de dilise.

Como a 2 M no pode ser excretada do corpo, o amiloide resultante se acumula nos tecidos, particularmente nas articulaes e nos tendes. Isto causa dor, rigidez e fluido nas articulaes, assim como sndrome do tnel carpal.O amilide se acumula no ligamento transverso do carpo e pressiona o nervo mediano, fazendo a sndrome do tnel carpal.56Diagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Teste sanguneoLembrar que a gente deduziu que fosse teste sanguneo, pois a protena se acumula no sangue... No achamos diagnstico especfico em nenhum lugar :/57TratamentoO transplante de rim a melhor indicao.

58AMILOIDOSE LOCALIZADAOs depsitos de amiloide podem ocasionalmente ocorrer em reas isoladas, sem evidncia de doena sistmica.

Estes depsitos localizados, semelhantes a um tumor, ocorrem mais frequentemente na bexiga e nas vias respiratrias (por exemplo, traqueia ou pulmes).

Depsitos tambm foram diagnosticados no olho, trato gastrointestinal, pele e seio.

Semelhante amiloidose AL (sistmica primria), os depsitos de amiloide localizados so compostos de protenas de cadeia leve. No entanto, na amiloidose localizada, as clulas plasmticas anormais que produzem as cadeias leves de amiloides esto nos tecidos afetados, no na medula ssea.

Um caso especial de amiloidose localizada a angiopatia amiloide cerebral (cerebral amyloid angiopathy, CAA)

A protena amiloide se deposita nas paredes das artrias cerebrais, aumentando o risco de acidente vascular cerebral e demncia.

Este quadro clnico neurolgico observado na maioria dos casos em pacientes mais idosos e no est relacionado doena de Alzheimer.

Diagnstico1) Colorao imuno-histoqumica (vermelho congo).2) Microdisseco a laserLembrar que a gente deduziu que fosse teste sanguneo, pois a protena se acumula no sangue... No achamos diagnstico especfico em nenhum lugar :/63TratamentoPara amiloides isolados pode-se ter a remoo cirrgica. A no ser que seja no crebro, como a angiopatia amiloide cerebral (CCA), no existindo tratamento conhecido, apenas aliviando os sintomas ao paciente;

pode-se usar medicamentos que melhoram a memria como o utilizado no tratamento do Alzheimer.

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RefernciasAVILA, Mnica Samuel; DALMASCHIO, Andr Cogo and BENVENUTI, Luiz Alberto.Caso 4:Mulher de 77 Anos com insuficincia cardaca, funo sistlica normal do ventrculo esquerdo e sinais de cardiopatia restritiva.Arq. Bras. Cardiol.[online]. 2010, vol.95, n.2, pp. 27-34. ISSN 0066-782X.CONSCIENTIZAO SOBRE AMILOIDOSE, Para pacientes e sua rede de apoio, incluindo mdicos, enfermeiros e estudantes de medicina. Disponvel em: . Acesso em: 10 abr. 2015.Dhodapkar, M., Bellotti, V., Merlini, G. 2000, Hematology: Basic Principles and Practice, Amyloidosis, 3rd edition, Churchill Livingstone, Philadelphia, pp. 1416-1432.PEREIRA, M. et al. Amiloidose gastrointestinal. J Port Gastrenterol, Lisboa, v. 20, n. 6, dez. 2013.XAVIER, F. Amiloidose, Reviso Bibliogrfica. 71 F. Dissertao (Mestrado em Medicina Interna) - Universidade da Beira Interior, Portugal, 2008.

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