Síntese Orgânica – GraduaçãoOptativa

Professor Dênis Pires de LimaAno: 1o. Semestre de 2008

Para estabelecer o óbvio:

Síntese é o processo de construir um composto desejado usando reações químicas. Freqüentemente mais de uma etapa está envolvida.

A importância da síntese

1. Síntese total de produtos naturais interessantes e/ou úteis2. Compostos importantes industrialmente3. Compostos de interesse teórico4. Prova de estrutura química5. Desenvolvimento de uma nova metodologia sintética6. Importância para outras áreas de ciência e tecnologia

Exemplos

Produtos naturais ex.: esteróides, prostaglandinas, alcalóides

15-Metil PGF2α (prostaglandina) Epibatidina (alcalóide de sapo da América do Sul)< 15 mg isolado de 750 sapos

Compostos importantes industrialmente tais como farmacêuticos, agroquímicos, flavorizantes, pigmentos, cosméticos, monômeros e polímeros

Naproxen (analgésico) Carbaryl (inseticida) Sarin (gás )

Isobutavan Metilenedioximetamfetamina, MDMA(cheiro de chocolate de menta) (Ecstasy)

"5 CB" (cristal líquido) Kevlar (polímero para decoração)

Moléculas interessantes teoricamente:

Cubano meta para- Ciclofano

Prova de estrutura: Embora a espectroscopia e cristalografia sejam usadas para determinar estruturas moleculares, a síntese total inequívoca é ainda importante.

S-(+)-Chelonin B (alcalóide de esponja marinha)

Nova metodologia: Novas maneiras de construir moléculas, melhoramentos de maneiras existentes, modos de fazer o que foi impossível anteriormente.

Ciência e Tecnologia: Materiais com aplicações especiais; “switches” moleculares, lentes, nanotecnologia.

o Um switch molecular é uma molécula que pode ser reversivelmente transformada entre dois ou mais estados estáveis.

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Etapas Básicas para Resolver Problemas de Síntese:

1) Escolha da MOLÉCULA ALVO (TM)

2) Consideração sobre a metodologia sintética aplicável

3) Planejamento da rota sintética

4) Execução da síntese

—estas etapas são altamente interativas

Abordagem para o planejamento de uma síntese (Parte Um)

Para moléculas simples isto pode ser óbvio, bastando somente olhar na estrutura alvo, por exemplo:

Brometo de cicloexila

Bromoalcanos são disponíveis a partir de alcanos ou de álcoois

Benzoato de metila

Ésteres podem ser disponibilizados a partir de ácidos carboxílicos por reação com álcoois; o ácido benzóico é preparado a partir do tolueno.

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cis-3-octeno

cis-Alcenos podem ser seletivamente preparados por redução parcial de alcinos; alcenos são acessíveis via química do acetileto.

Abordagem para o planejamento de uma síntese (Parte Dois)

Para moléculas mais complexas, é aconselhável ter uma abordagem formalizada e logicamente centrada, ou seja, o que chamamos de

ANÁLISE RETROSSINTÉTICA

Que é o processo de trabalhar em sentido contrário a partir da molécula alvo para moléculas progressivamente mais simples por meios de DESCONEXÕES e/ou INTERCONVERSÕES DE GRUPOS FUNCIONAIS que correspondam a reações conhecidas. Quando você tem um material de partida suficientemente simples (algo que possa ser comprado [e geralmente barato]) o plano sintético é simplesmente o inverso da análise. O planejamento de uma síntese precisa levar em conta alguns fatores importantes:

1) ele deve funcionar realmente2) em geral, ele deveria ser o mais curto possível3) cada etapa deve ser eficiente4) produtos laterais (se formados) e impurezas (sempre existem) devem ser facilmente separáveis

do produto desejado5) questões ambientais devem ser relevantes6) há sempre mais de uma maneira de se fazer a análise e, portanto, a síntese

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Exemplo de análise retrossintética

Molécula alvo:

Portanto, a molécula alvo poderia ser sintetizada como se segue (1ª. Alternativa):

O que é um sínton?

Quando desconectamos uma ligação numa molécula alvo, estamos imaginando um par de fragmentos carregados que poderiam se ligar como tijolos de Lego®, para construir a molécula que queremos. As espécies imaginárias são chamadas SÍNTONS. Quando se pensa num composto químico com polaridade que combina com o sínton, consideramos o mesmo um EQUIVALENTE SINTÉTICO do sínton. Portanto,

≡ um aldeído é um equivalente sintético do sínton acima.Pode haver mais que um equivalente sintético para um dado sínton, mas se você não conseguir pensar em um... tente uma desconexão diferente.

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Sempre considere estratégias alternativas.

uma segunda síntese possível:

Similarmente

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uma terceira síntese possível seria:

Além das desconexões, podemos considerar a interconversão de grupo funcional. Nossa molécula alvo é um álcool secundário que poderia ser preparado por redução de uma cetona. Isto é representado como a seguir:

síntese número quatro:

Análise número cinco:

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Síntese número cinco:

Desconexão de heteroátomos pode ser uma boa idéia:

Sexta abordagem:

Existem outras possibilidades, mas não vamos nos preocupar com mais nenhuma.

Como escolher qual método a empregar?

Escolha pessoal. Se há um reagente favorito, ou se existe familiaridade com alguma reação em particular (ou se você tem uma aversão por uma reação ou reagente) isto afetará sua escolha. Também devemos nos conscientizar da eficiência das reações envolvidas e potenciais reações laterais (p. ex.: autocondensação de PhCOMe no método 4).

DEFINIÇÕES:

MOLÉCULA ALVO (do inglês: TM) o que você precisa construir

ANÁLISE RETROSSINTÉTICA o processo de desconstruir a TM quebrando-a em moléculas menores até alcançar um material de partida reconhecível

MATERIAL DE PARTIDA (do inglês: SM) um produto químico disponível que você atinge por análise retrossintética e, portanto, provavelmente é convertido na molécula alvo

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DESCONEXÃO desfazer uma ligação na TM para verificar se ela fornece um par de reagentes

INTERCONVERSÃO DE GRUPO FUNCIONAL (do inglês: FGI)

modificação de um grupo na TM para um outro diferente para se verificar se ele fornece um intermediário acessível

SÍNTON fragmentos conceituais que se originam da desconexão

EQUIVALENTE SINTÉTICO composto que reage como se fosse um sínton

Alguns síntons e equivalentes sintéticos

sínton equivalente(s)

RCl, RBr, RI, ROMs, ROTssomente quando R = ALKYL

,

, ,

(alquila; NÃO "RH + base")

RMgBr, RLi, R2CuLi, outros reagentes organometálicos

,

nota// tenha certeza de não perder grupos CH2. Não represente p. ex. RCH2 como R— (certifique-se que o produto tenha o número correto de átomos de carbono!)

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Polaridade latente

Pense a respeito de algumas reações nos compostos carbonílicos:

essas polaridades aplicam-se muito em geral:

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As cargas parciais positivas e negativas indicam a polaridade latente das ligações numa molécula. Elas ajudam-nos escolher os síntons para desconexões chave numa análise retrossíntética.

uma das desconexões que vimos anteriormente.

Polaridade latente em compostos bifuncionais

Considere uma molécula 1,3-dissubstituída, ex.

Quando as polaridades latentes numa molécula bifuncional se sobrepõem elas reforçam uma a outra, isto é chamado de POLARIDADE CONSONANTE. Nessas circunstâncias a análise é direta. Portanto,

Princípios similares se aplicam para sistemas-1,3:

etc.

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O mesmo se aplica para dissubstituição-1,5

Mas o que acontece com a dissubstituição-1,4?

As polaridades não se sobrepõem e são chamadas de DISSONANTES. Qualquer desconexão que tentarmos resultará em um sínton que tem uma polaridade “errada”.

Uma maneira de resolver o problema é colocando-se, de maneira precisa, heteroátomos:

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A palavra Alemã UMPOLUNG, significando polaridade reversa é usada para descrever a situação onde a polaridade num compostos é deliberadamente alterada para facilitar uma reação particular.

Exemplo:

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Equivalentes para síntons com polaridade invertida

sínton equivalente(s)

, ou

, ou

,ou MeNO2 + base ("reação de Nef")

NaCN

Nota para a tabela

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Polaridade latente e FGI (uma consideração rápida)

EXAME DE GRUPOS INTERCONVERSÕES DE GRUPO FUNCIONAL

Nota 1: Não se pretende fazer uma lista exaustiva de química orgânica, nem expor algo que você já não saiba [para maiores informações consulte um bom livro texto]. A idéia é mostrar como os grupos funcionais estão relacionados.

Estratégia em retrossíntese

1) Considere diferentes possibilidades. Tente várias desconexões e FGI's. Tente manter o menor número de etapas e busque por reações conhecidas e confiáveis. Na vida real uma síntese deve ser economicamente viável.

2) Sempre que possível escolha uma rota convergente ao invés de uma linear, pois, isto levará a melhores rendimentos totais.

ex.:

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Linear:

Convergente:

A síntese puramente convergente é um ideal; virtualmente todas as sínteses reais são lineares em algum grau.

3) Busque pela maior simplificação

faça desconexões em direção ao meio da molécula (isso é mais convergente) desconecte em pontos de ramificação use simetria onde for possível

ex. (em direção ao meio)

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ex. (nas ramificações)

ex. (observe a simetria)

4) Adicione grupos funcionais reativos no último estágio na síntese de forma que eles não sejam carreados através das etapas onde eles poderiam reagir para fornecer produtos laterais.

Alternativamente, grupos reativos em potencial podem ser protegidos ou mascarados de forma que eles não reajam, como por ex.: redução de um éster na presença de cetona.

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Note que a estratégia de proteção requer duas etapas extras (devem ser eficientes); melhores sínteses minimizam o uso de grupos protetores.

Um grupo mascarado é um grupo funcional que é introduzido e pode ser convertido num outro diferente num estágio posterior.

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5) Algumas vezes a retrossíntese é auxiliada quando se adiciona um grupo funcional para facilitar a formação de ligação (Adição de Grupo Funcional- FGA). Um exemplo disso é a síntese de éster acetoacético.

Portanto:

(éster acetoacético é muito mais facilmente desprotonado que acetona)

A síntese portanto é:

A estratégia de FGA aplica-se especialmente no caso de moléculas contendo grupos funcionais não reativos:

alternativamente:

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Reações de Fechamento de Anel

Síntese de moléculas carbocíclicasA mesma abordagem para sistemas acíclicos. A probabilidade de reação entre dois grupos funcionais é maior se:

a) a reação é intramolecular (reação mais rápida)b) a distância entre os dois grupos é menor

ex. Alquilação intramolecular:

Acilação intramolecular como p. ex. a ciclização de Dieckmann; especialmente boa para anéis de 5 membros:

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condensação:

Moléculas bicíclicas são preparadas a partir de precursores cíclicos seguindo princípios similares.

Um exemplo especial é a anelação de Robinson. Ela é vastamente utilizada na síntese clássica de esteróides. Ela envolve adição de Michael seguida por ciclização intramolecular:

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Anéis médios e Grandes (8-11 membros e 12+)

Reação intramolecular é menos favorecida com anéis maiores. Freqüentemente, condições de alta diluição podem ser usadas para suprimir reação intermolecular e daí promover o fechamento do anel.

ex.

similarmente

Um ama outra reação que funciona bem para tais sistemas é reação aciloínica. Essa é dimerização de um diéster via uma redução por um-elétron. A reação é heterogênia, acontecendo na superfície do sódio metálico fundido e não há necessidade de tão alta diluição.

Ex.:

e

Reação de cicloadição (Diels-Alder)

Reação genérica (em termos retrossintéticos):

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ex.:

&

Essas reações são reações simultâneas, geralmente elas são altamente estereoespecíficas. Isto é porque as reações são governadas pela Teoria do Orbital de Fronteira. As regras reais da teoria do orbital de fronteira não interessam-nos no momento, tudo que precisamos é uma orientação simples para recordarmos:

Reações de Diels-Alder assimétricas:

Note que o produto 1,3-dissubstituído é o produto minoritário em ambos os casos.

Exemplo específico:

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Desconexões & Interconversão de Grupo Funcional em Sistemas Aromáticos

Algumas reações usadas em sistemas alifáticos não se aplicam em sistemas aromáticos (reações SN1 e SN2, por exemplo, são extremamente desfavoráveis para ArX. Há um grande volume de outras reações que se aplicam à sistemas aromáticos).

ex.:

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Algumas outras reações

A última reação acima é uma aplicação particularmente útil de reagentes organocobre. Embora o mecanismo seja complicado, é o resultado que nos interessa no momento. Ela é uma transformação que não é sempre fácil de conseguir por meios mais convencionais.

Quando se planeja síntese de sistemas aromáticos polissubstituídos, a ordem das reações é importante para assegurar que os reagentes sejam compatíveis aproveitando do efeito diretor de substituintes existentes:

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Exemplos

Redução de Birch

Redução parcial de sistemas aromáticos por (geralmente) sódio em amônia liquida. Esta é um exemplo de redução por metal dissolvido. Tais métodos costumam ser bastante popular, mas, a maioria das aplicações têm sido substituídas por reagentes de hidretos modernos. Contudo, a redução com metaldissolvido ainda tem seus usos e a redução de Birch é uma delas. (lembre-se da redução de alcinos para trans-alcenos)

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As condições típicas envolvem amônia líquida (p.e. −33 °C) e sódio metálico, na presença de uma fonte de próton (geralmente um álcool, EtOH).

Exemplos

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Anéis Fundidos em Sistemas Aromáticos

A clássica síntese de naftaleno de Hayworth. O sistema aromático fundido é formado pela desidratação de uma tetralina intermediária, a qual é preparada a partir de um anel benzeno existente e anidrido succínico.

Portanto:

outros padrões de substituição podem ser similarmente obtidos.

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Bloqueando posições nos anéis aromáticos

Grupos funcionais que são introduzidos reversivelmente, ou podem ser facilmente quebrados sob condições moderadas, podem ser utilizados para acessar compostos que, de outra forma, seriam difíceis de produzir.

Transformações de Sistemas Aromáticos--(Esquema Sumário)

Construir.

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Sumário Geral

Para planejar uma síntese:

1) Examine a TM; reconheça os grupos funcionais e características estruturais chave. Se num projeto é fornecido um SM, cheque como ele se relaciona com a TM.

2) Use grupos funcionais (FG’s) presentes para ajudar a indicar pontos de desconexão. Use polaridades latentes, umpolung e FGA para ajudar se necessário.

3) Considere FGI's apropriadas para a TM; considere desconexões em pontos de ramificação e heteroátomos. Seja convergente—desconecte entre FG's separados por um par de átomos de carbono

4) Mantenha o número de etapas o menor possível, mas, use grupos protetores onde for necessário5) Desconecte para bons materiais de partida (SM's):

Compostos monofuncionais de cadeia linear Compostos monofuncionais ramificados contendo seis átomos de carbono ou menos

(para estes propósitos, incluindo compostos alila, alquenila e cicloalquila) Benzenos simples mono- e dissubstituídos. Compostos bifuncionais comuns (ésteres acetoacetato, derivados malonato, etc.) dica: com relação aos reagentes & SM's...você já os conhece de alguma maneira?

Leitura Adicional

Eu assumo total responsabilidade por quaisquer enganos e erros de digitação, afinal de contas, eu sou somente um ser humano. Encorajo todos os estudantes a consultar outras autoridades no assunto e podem, adicionalmente, procurar mais informações nas referências abaixo:

o Organic Synthesis: The Disconnection Approach, S. Warreno Classics in Total Synthesis I & II, K.C. Nicolaou et al.o Advanced Organic Chemistry, J. Marcho Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larocko Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts

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