**Departamento de fisiologia e farmacologia da faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear-UFC Princpios da teraputica farmacologia dos Antimicrobianos: Mecanismo de Ao e Resistncia Bacteriana

**HistricoIdentificao das bactrias: 1878 Koch e Pasteur50.000 anos: chineses, hindus, babilnios, sumrios e egpcios j usavam produtos de origem animal, vegetal e mineral para tratar doenas.3.000 anos: chineses usavam bolores para tratar abscessos e feridas: penicilinas/cefalosporinas/streptomicinaSumrios: emplastros com vinho, cerveja e zimbro: lcool e cido actico1.500 anos: indianos medicavam dierrias com boloresMaias e ndios norte-americanos: bolores em feridas400 aC Hipcrates lava ferimentos com vinho (lcool)

Histrico

Breve Histrico

ConceitosAntibiticos: metabolitos microbianos ou anlogos sintticos capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes diminutas, sem causar toxicidade elevada no hospedeiro.

Quimioterpicos: so substncias qumicas sintetizadas em laboratrio, ou de origem vegetal, que apresentam baixa toxicidade para clulas do hospedeiro e alta para o agente agressor hospedeiro.

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Conceitos

AGENTES ANTIMICROBIANOS: so substncias que inibem o crescimento de microorganismos ou os destroem. Quando estes agentes so originalmente produzidos por espcies de microorganismos, portanto de origem natural, so denominados antibiticos. Quando so produzidos de forma sinttica, denominam-se quimioterpicos.

BACTERIOSTTICOS so agentes que inibem o crescimento bacteriano.

BACTERICIDAS so agentes que destroem as bactrias.

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ConceitosExistem mais de 20.000 antibiticos descritos, porem sem toxicidade seletiva.

Uso clinico cerca de 100

**Avanos na Medicina

DoenaPr-AntibiticoPs-AntibiticoBCP20 a 85%5%Endocardite99%5%Meningite H. Influenzae100%2 a 3 %MeningitePneumoccica100%8 a 10%MeningiteMeningoccica20 90%1 a 5%Febre Tofide8 a 10% 1 a 2%

**GRUPOS DE ANTIBITICOSBeta-Lactmicos

PENICILINAS NATURAIS E SEMI-SINTTICASINIBIDORES DE BETA-LACTAMASECEFALOSPORINASCARBAPENEMASMONOBACTMICOS

AMINOGLICOSDEOS

RIFAMICINAS

**GRUPOS DE ANTIBITICOSMACROLDEOS, AZALDEOS, CETOLDEOS e ESTREPTOGRAMINA

LINCOSAMIDAS

CLORANFENICOL E TIANFENICOL

TETRACICLINAS E GLICILCILINAS

DROGAS ANTI-FLICAS, SULFAS E DIAMINOPIRIMIDINAS

QUINOLONA

OXAZOLIDINONAS

**Estrutura da Clula Bacteriana.

A-Pili B-Ribossomas; C-Cpsula; D-Parede celular; E-Flagelo; F-Citoplasma; G-Vacolo; H-Plasmdeo; I-Nucledo; J-Membrana celular

**BACTRIASPROPRIEDADES DE COLORAOGRAM NEGATIVAGRAM POSITIVA

Parede celular

**Caractersticas Quanto a Forma

**BactriasS.aureusS.aureusP.aeruginosaBacilos e CocosGram -Streptococcus

Conceitos BacteriostticoInibem o crescimento e areproduo bacteriana sem provocar morte imediata, efeito reversvel retirando a drogaBactericida Alteraes incompatveis com a sobrevida da bactria. Concentrao teraputica mdia e mdia de germes em que atua Bacteriosttico Bactericida

**Mecanismos de AoParede celular

PenicilinasCefalosporinasCarbapenemasMonobactmicosBacitricinaGlicopetdeosCiclosserinaFosfomicinaReplicao do cromossomoNovobiocinaGriseofulvinaFluorquinolonasMembrana citoplasmticaPolimixinasTirotricinaAnfotericina BNistatina Sntese protica(Ribossomo)Leso reversvelTetraciclinas, cloranfenicol macroldeosLeso irreversvel Aminoglicosdeos e Rifampicinas Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

**Antibiticos que Inibem a Sntese da Parede CelularBeta-LactmicosPenicilinasCefalosporinasCarbapenemasMonobactmicos

GlicopeptdeosVancomicinaTeicoplaninaFosfomicinaBacitracina

Elemento comum da parede celular das bactrias gram + ou gram- peptidoglicano polmero mucopeptideo complexo, formado por acares ligados a pontes de aminocidos Acares Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

Antibiticos que Inibem a Sntese da Parede CelularBacteria em meio hipertnico poder no ocorrer a lise UrinaGram-negativos, lise pode no ocorrer se sofrerem a ao de curta de penicilinas e cefalosporinas, Pois a parede celular constituda tambm por lipopolissacarideos e lipoprotenas que podem manter a integridade da parede e o meio e menos hipertnico Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

Lise celular por ao de antibiticos

Penicilinas

Ligam-se s PBP na membrana celular e impedem a sntese da Parede Celular.Espectro de Ao:Streptococcus sp.Staphylococcus sp.*Clostridium sp.Corynebacterium sp.Neisseria sp.Treponema sp.Leptospira sp.Bacillus sp.Borrelia sp.

TreponematosesProfilaxia da Febre reumticaAmigdalite PurulentaErisipela/ImpetigoPneumonia ComunitriaGonorria (associar com Probenecida)Sepse por Streptococcus sp.Meningite por Strepococcus sp.Endocardite (+ aminoglicosdeo)Difteria

**Antibiticos que Alteram a Permeabilidade da Membrana citoplasmtica ou membrana interna

Dupla camada de lipdeos, com grupos polares orientados para fora e apolares para dentro.66% protenas 33% lipdeosPermeabilidade seletiva, entrada de nutrientes e sada de dejetos do catabolismo celular.Participa da respirao celular mitocndrias, produo de ATP, enzimas sinteses da parede celular Ex : Tirotricina, Polimixias, Anti-Fngicos

. Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

Desorganizao funcional- Detergentes- polimixinas Alteraes fsico qumicas-permeabilidade seletiva rompida- Anfotericina B, cetoconazol, nistatina, voriconazol, fluconazol. Morte por alterao no sistema respiratrio- tirotricinaFormao errada dos constituintes da membrana-

Antibiticos que Alteram a Permeabilidade da Membrana citoplasmtica ou membrana interna

**Antibiticos que Interferem na Sntese ProticaInibem formao de RNA (bactericidas)Rifamicinas

Originam Protenas Erradas (bactericidas)Aminoglicosdeos

Bloqueiam a Sntese de Protenas (bacteriostticos)MacroldeosLincosamidasAfenicisTetraciclinas

**Antibiticos que Inteferem no Metabolismo do cido Flico (sntese de nucleotdeos)Sulfonamidas-inibem as sintetases que transformam o PABA em ac flico

PirimetaminasA sintese de ac nucleico

**Antibiticos que Inibem a DNA-Girase

Quinolonas- Inibem as subunidades A da DNA-girase e topoisomerase IV.DNA com espirais relaxadas oculpando maior espao na clula - rompimento da clula.

TIPIFICAO DA RESISTNCIA BACTERIANAResistncia Natural (intrnseca)Resistncia fisiolgica (biofilmes)Resistncia adquiridaMutaoTransferencia gentica : plasmdeos( bacteriofagia, conjugao ou transduo) transpossomas partculas de DNA, que se agregam ao plasmdeo ou ao prprio cromossoma da bacteria.

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Micro-organismoantibacterianomecanismoResistncia Natural Anaerbios Aminoglicosideos Ausncia de organela alvo Resistncia fisiolgicaPseudomonas Aeruginosa Produo de biofilmes matriz extracelular polimrica , em superfcies de dispositivos Resistncia adquiridaBacilo de KochBacilos gram -Mutao e transferncia de material gentico

Mecanismos de aquisio de resistnciaMutao Transferncia gentica

Mecanismos de transferncia de material gentico:

TransduoTransposioConjugaoTransformao

Na conjugao bacteriana, duas bactrias unem-se temporariamente atravs de uma ponte citoplasmtica. Uma das clulas, denominada doadora, duplica parte do cromossomo e passa para outra clula, denominada receptora, unindo-se ou no ao cromossomo dessa clula.

Conjugao Bacteriana**Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

ConjugaoTransferncia de plasmdios conjugativos atravs de fimbrias bacilos Gram neg.

A transferncia por contato clula clula gram+

Conjugao:Principal mecanismo de resistncia bacteriana em Hospitais.

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TransduoMecanismo de resistncia limitado, pois s ocorre entre bactrias da mesma espcie. Ex: Stafilococos resistncia a Penicilina G Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

**Transduo. A transduo acontece atravs da contaminao de uma bactria por algum vrus. Este pode incorporar ao seu DNA partes do DNA da bactria e quando infectar outra bactria e esta sobreviver a contaminao apresentar novas caractersticas.

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Transformao

A transformao ocorre quando uma bactria incorpora molculas de DNA existentes em seu meio e esta passa a ter novas caractersticas.Quando a bactria sofre lise- o seu DNA pode ser capturado por outra.

TransposioTransposio genes de um plasmdio para outro.Atravs de um transposons- no se replicam independentemente.Transposons- pequeno fragmento de DNA.

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*Mecanismos de ResistnciaInativao por enzimasAlterao da permeabilidade DrogasRetirada ativa da droga do meio intracelular ( Efluxo)Alterao de sistemas de transporte na clulaAlterao do Receptor da DrogaModificao do sistema Metablico ativo para a Droga e Sntese de vias metablicas alternativas

Produo de beta lactamases.

Alterao permeabilidade da parede celular.

Mudana de stio de ao do antibitico.Mecanismo de resistncias aos Beta- lactmicos Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

Produo de -lactamasesO mecanismo de resistncia bacteriano mais importante e freqente a degradao do antimicrobiano por enzimas. As -lactamases hidrolisam a ligao amida do anel beta-lactmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos -lactmicos ligam-se s PBPs bacterianas e atravs do qual exercem seu efeito antibacteriano.

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Diminuio da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano atravs de mutaes e modificaes nas porinas, protenas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da clula.

Alterao na permeabilidade

Efluxo- Retirada ativa da droga do meio intracelular Produo de protenas na membrana citoplasmtica que causam o bombeamento ativo do antibitico- movimento de prtons.As bombas no so especificas, funcionam para ATB de diferentes classes.Tetraciclinas Gram Macrolideos- estafilo e pneumococos.

Modificaes estruturais das protenas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA; Alterao no stio de ligao

S.Aureus desenvolveu resistncia a meticilina, adquirindo um novo gen mec A, que codifica uma nova PBP, chamada de PBP2a, que participa da sintese da parede celular mesmo em presena meticilina.(MRSA)Alterao no stio de ligao Walter Tavares Antibioticos e quimioterpicos para o clnico-2009

Resistncia crtica

Staphylococcus Aureus

Multi R Produo de betalactamases- inativando as penicilinas.Meticilina resistentes Vancomicina resistentes

Enterococus faecalis Resistentes vancomicina-transferncia para Staphylococcus Streptococcus pneumoniaeResistentes a penicilina, cefalosporinas(ceftriaxona) Neisseria gonorrhoeae penicilinasPseudomonas Aeruginosa acinetobacter spSerratia spPacientes graves em UTI com dispositivos (respiradores, cateteres vasculares) seleo de organismos multirresistentes

**BactriasCocos Gram +Staphylococcus sp.Streptococcus sp.Enterococcus sp.Peptostreptococcus sp. (anaerbio)Bacilos Gram +Listeria sp.Bacillus anthracisCorynebacterium sp.Clostridium sp. (anaerbio)Nocardia sp.Mycobacterium sp.Gardnerella sp.Mobiluncos sp.(anaerbio)

**Streptococcus spp.Grupo A:Streptococcus pyogenes o mais importante: beta-hemoltico causa a faringite estreptoccia, a mais comum forma de faringite.

Grupo B:Streptococcus agalactiae: pode ser beta ou gama-hemoltico. Causa meningite em neonatos.

Streptococcus pneumoniae ou pneumococo: so alfa-hemolticos, causam pneumonia.

Streptococcus viridans: no so uma espcie mas antes um grupo delas de caracteristicas muito similares. So frequentes nos dentes e podem causar abcessos dentrios ou endocardite. Uma espcie o Streptococcus mutans que pode causar cries.

**BactriasCocos Gram Neisseria sp.Moraxella sp.

Bacilos Gram -EnterobactriasEscherichia coliKleibsiela sp.Salmonella sp.Shigella sp.Proteus sp.Serratia sp.Yersinia sp.

**BactriasBacilos Gram (cont.)Pseudomonas sp.Haemophilus sp.Bordetella sp.Legionella sp.Campylobacter sp.Helicobacter sp.Vibrio sp.Bacteroides sp.(anaerbio)Brucella sp.

**MiscelniaMycoplasma sp.Borrelia sp.Treponema sp.Leptospira sp.Chlamydia sp.Ehrlichia sp.Rickettsia sp.Coxiella sp.

**Doenas x BactriasTraquete/Laringite

Corynebacterium diphteriae

Sinusite/Otite MdiaStreptococcus sp.Haemophilus influenzaeStaphylococcus aureusMoraxella cattarhalis

**Doenas x BactriasFaringite

Streptococcus piogenesHaemophilus influenzaeBorrelia vincentiNeisseria gonorrhoeae

**Doenas x BactriasBroncopneumoniaStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeBacilos Gram -Moraxella cattarhalis

**Doenas x BactriasLaringotraqueobronquiteBordetella pertussis

Pneumonia AtpicaMycoplasma sp.Chlamydia sp.Legionella pneumophila

**Doenas x BactriasMeningites

Neisseria meningitidisStreptococcus pneumoniaeHaemophillus influenzaeEscherichia coliMycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenesStaphylococcus sp.

**Afeces da Pele

Staphylococcus aureusStreptococcus piogenesClostridium sp.Pasteurella multocida

Afeces do Trato GastrointesinalBacillus cereus (toxina)Clostridium botulinumHelicobacter pyloriSalmonella sp.E. coliStaphylococcus aureus (toxina)Vibrio choleraeYersinia enterocoliticaDoenas x Bactrias

**CoraoStreptococcus sp.Enterococcus sp.Sthaphylococcus sp.Coxiella burnettiLeptospira sp.Mycoplasma pneumoniaeNeisseria meningitidis

Trato UrinrioE. coliStreptococcus sp. (fecais)Proteus sp.Pseudomonas sp.Staphylococcus sp.

Doenas x Bactrias

**Bactrias x Doenas

rgos GenitaisNeisseria gonorrhoeaeChlamydia trachhomatisMycoplasma genitaliumTreponema pallidumGardnerella vaginalisMobiluncos sp.Haemophilus ducreyArticulaes, ossos e msculosStaphylococcus aureusStreptococcus sp.EnterobactriasPseudomonas sp.

**SepticemiaE. coliKleibsiella spPseudomonas sp.Salmonella sp.Neisseria meningitidisHaemophilus influenzaeStaphylococcus aureusStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesEnterococcus sp.Listeria monocytogenesBacteroides sp. (anaerbio)Clostridium sp. (anaerbio)

Bactrias x Doenas

. Examples of recombination events and molecular spread of antibiotic-resistance genes. The donor organism depicted here has three antibiotic-resistance genes: the first on the chromosome, designated as PBP, a low-affinity penicillin-binding protein; the second (a -lactamase gene labeled Bla) on a small nonconjugative plasmid; and the third (Tet Ma tetracycline resistance determinant) on a transposon residing on a large self-conjugative plasmid. A, Genetic exchange may occur by transformation (naked DNA transfer for dying bacteria to a competent recipient). This generally results in transfer of homologous genes located onthe chromosome by recombination enzymes (recA). B, Transduction also may transfer antibiotic-resistance genes (usually from small plasmids) by imprecise packaging of nucleic acids by transducing bacteriophages. C, Conjugation is an efficient method of gene transfer requiring physical contact between donor and recipient. Self-transferable plasmids mediate direct contact by forming a mating bridge between cells. Smaller nonconjugative plasmids might be mobilized in this mating process and be transported into the recipient. D, Transposons are specialized sequences of DNA that possess their ownrecombination enzymes (transposases) allowing for transposition (hopping) from one location to another independent of the recombination enzymes of the host (recA-independent). They may transpose to nonhomologous sequences of DNA and spread antibiotic-resistance genes to multiple plasmids or genomic locations throughout the host.Some transposons possess the ability to move directly froma donor to a recipient independent of other gene transfer events (conjugative transposons).

*FIGURE 17-1B. Examples of recombination events and molecular spread of antibiotic-resistance genes. The donor organism depicted here has three antibiotic-resistance genes: the first on the chromosome, designated as PBP, a low-affinity penicillin-binding protein; the second (a -lactamase gene labeled Bla) on a small nonconjugative plasmid; and the third (Tet Ma tetracycline resistance determinant) on a transposon residing on a large self-conjugative plasmid. A, Genetic exchange may occur by transformation (naked DNA transfer for dying bacteria to a competent recipient). This generally results in transfer of homologous genes located onthe chromosome by recombination enzymes (recA). B, Transduction also may transfer antibiotic-resistance genes (usually from small plasmids) by imprecise packaging of nucleic acids by transducing bacteriophages. C, Conjugation is an efficient method of gene transfer requiring physical contact between donor and recipient. Self-transferable plasmids mediate direct contact by forming a mating bridge between cells. Smaller nonconjugative plasmids might be mobilized in this mating process and be transported into the recipient. D, Transposons are specialized sequences of DNA that possess their ownrecombination enzymes (transposases) allowing for transposition (hopping) from one location to another independent of the recombination enzymes of the host (recA-independent). They may transpose to nonhomologous sequences of DNA and spread antibiotic-resistance genes to multiple plasmids or genomic locations throughout the host. Some transposons possess the ability to move directly froma donor to a recipient independent of other gene transfer events (conjugative transposons).*FIGURE 17-1D. Examples of recombination events and molecular spread of antibiotic-resistance genes. The donor organism depicted here has three antibiotic-resistance genes: the first on the chromosome, designated as PBP, a low-affinity penicillin-binding protein; the second (a -lactamase gene labeled Bla) on a small nonconjugative plasmid; and the third (Tet Ma tetracycline resistance determinant) on a transposon residing on a large self-conjugative plasmid. A, Genetic exchange may occur by transformation (naked DNA transfer for dying bacteria to a competent recipient). This generally results in transfer of homologous genes located onthe chromosome by recombination enzymes (recA). B, Transduction also may transfer antibiotic-resistance genes (usually from small plasmids) by imprecise packaging of nucleic acids by transducing bacteriophages. C, Conjugation is an efficient method of gene transfer requiring physical contact between donor and recipient. Self-transferable plasmids mediate direct contact by forming a mating bridge between cells. Smaller nonconjugative plasmids might be mobilized in this mating process and be transported into the recipient. D, Transposons are specialized sequences of DNA that possess their ownrecombination enzymes (transposases) allowing for transposition (hopping) from one location to another independent of the recombination enzymes of the host (recA-independent). They may transpose to nonhomologous sequences of DNA and spread antibiotic-resistance genes to multiple plasmids or genomic locations throughout the host. Some transposons possess the ability to move directly froma donor to a recipient independent of other gene transfer events (conjugative transposons).

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