BASES MOLECULARES DE LA TOXICOLOGIA

Mg. Q.F. JOSE ALFONSO APESTEGUIA INFANTESMg. Q.F. JOSE ALFONSO APESTEGUIA INFANTES

CINETICA DE LOS TOXICOS

Es el estudio del curso temporal del Es el estudio del curso temporal del xenobiótico desde que se absorbe, xenobiótico desde que se absorbe, hasta que se elimina.hasta que se elimina.

Exposición Vías de exposición

Fenómenos de la exposición

Absorción

•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos

Grado de ionización

Coeficiente de partición

pKa

Tamaño

Lipofilicidad

Solubilidad

•Mecanismos de transporte

PasivoActivo FiltraciónEndocitocis

Exposición

Manera cómo el organismo se pone en Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos.contacto con los tóxicos.

Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva, Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.placentaria, leche materna y parenteral.

Absorción Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,

atravesando las distintas barreras biológicas.atravesando las distintas barreras biológicas.

Condiciones que exige una membrana Condiciones que exige una membrana biológica para permitir el paso:biológica para permitir el paso:

1.1. Pequeño radio atómico o molecular.Pequeño radio atómico o molecular.

2.2. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada.forma no ionizada.

3.3. Paso de la forma no ionizada.Paso de la forma no ionizada.

Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

Grado de ionización

Ecuación de Henderson HasselbachEcuación de Henderson Hasselbach

pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

pKa – pH= log FI / FNI (para bases)pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

PH Ácidobenzoico

% noinoizado

Anilina % noionizado

1

2

3

4

5

6

7

99,9

99

90

50

10

1

0,1

0,1

1

10

50

90

99

COO

COOH

NH2

NH3+

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

Liposolubilidad Depende del coeficiente de partición Depende del coeficiente de partición

(lípido/agua)(lípido/agua)

K=B/AK=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo

A= x(mg)/ml = C en agua

 

Barbitúrico Coeficiente de partición

Porcentaje de absorción

Barbital 0.7 12

Fenobarbital 4.8 20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 40

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidrofílicas:

y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Mecanismos de transporte

Difusión pasiva: a favor de gradiente de : a favor de gradiente de concentración.concentración.

Filtración por los poros de a membrana.Filtración por los poros de a membrana. Transporte activo.Transporte activo. EndocitosisEndocitosis

TRANSPORTE PASIVO

CARACTERISTICAS:

1. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS.

3. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIÓN.

4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4 AMSTRONG).

Difusión pasiva Es el mecanismo de transporte más Es el mecanismo de transporte más

importante en la absorción de los tóxicos.importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión se basa en la ley La velocidad de difusión se basa en la ley

de Fick:de Fick:Vd= KA (C1-C2)/dVd= KA (C1-C2)/d

K: ctte de difusión

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio

C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

d: grosor

Peso o tamaño molecular

Forma

Grado de ionización

Liposolubilidad

Filtración

A través de los poros acuosos o canales de A través de los poros acuosos o canales de pequeño tamaño.pequeño tamaño.

Pueden pasar de modo pasivo los Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.compuestos hidrófilos, iones y electrólitos.(PM (PM menor 100)menor 100)

Difusión facilitada

CARACTERISTICAS

1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. NECESITA DE UN “CARRIER”.

3. NO NECESITA DE ENERGÍA.

Transporte activo

CARACTERISTICAS:

1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.

2. REQUIEREN DE “CARRIER”

3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)

Endocitosis

CARACTERISTICAS:

1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.

2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.

Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorción

Estudia el paso de los tóxicos a través de las Estudia el paso de los tóxicos a través de las membranas biológicas hasta llegar a la membranas biológicas hasta llegar a la circulación.circulación.

Absorción respiratoria: Absorción respiratoria: • Rápida y completaRápida y completa• Factores: gran tamaño de la superficie Factores: gran tamaño de la superficie

alveolar, rica red vascular y corta distancia alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).(1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por vía respiratoria (cont.) Suelen ser muy agudas y graves.Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el tóxico por el hígado, los Al no pasar el tóxico por el hígado, los

mecanismos de defensa y metabolización no son mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces.eficaces.

No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.disminuya la absorción.

La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorción cutánea

• Relativamente impermeable a las Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los soluciones acuosas y a la mayoría de los iones. iones.

• Larga distancia: 100 micra. Larga distancia: 100 micra. • Diferentes velocidades de absorción según Diferentes velocidades de absorción según

región anatómica.región anatómica.

Absorción cutánea

Tóxicos que pueden absorberse por piel y Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:causar intoxicación aguda:

OrganofosforadosOrganofosforados AnilinasAnilinas Derivados halogenados de los Derivados halogenados de los

hidrocarburos.hidrocarburos. Derivados nitrados del bencenoDerivados nitrados del benceno Sales de talioSales de talio

Absorción gastrointestinal• Ruta más frecuente en las intoxicaciones Ruta más frecuente en las intoxicaciones

accidentales o con fines suicidas.accidentales o con fines suicidas.• Diversos compartimentos con particulares Diversos compartimentos con particulares

características histológicas, bioquímicas y características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. físico – químicas.

• El lugar de absorción más importante es el El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.estómago e intestino delgado.

• Gran superficie por el número de Gran superficie por el número de microvellosidades (120 mmicrovellosidades (120 m22).).

Distribución Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albúmina y otras, las Muchas se unen a la albúmina y otras, las

liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).(almacenamiento plasmático).

Sólo la fracción libre se une a los receptores.Sólo la fracción libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos,

depende de la velocidad relativa de la sangre.depende de la velocidad relativa de la sangre. También influye el coeficiente de partición L/A.También influye el coeficiente de partición L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del El paso de las sustancias hidrosolubles depende del

gradiente de concentración y tamaño de la molécula.gradiente de concentración y tamaño de la molécula.

Acumulación selectiva de los tóxicos

Organoclorados y Organoclorados y solventes polaressolventes polares

Tejido Tejido nervioso y adiposonervioso y adiposo

Plomo y flúorPlomo y flúor HuesosHuesos

ArsénicoArsénico Uñas y peloUñas y pelo

MercurioMercurio RiñónRiñón

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Barrera hematoencefálica

Organofosforados y organoclorados

Tetracloruro de carbono

Cloroformo

Monoxido de carbono

Tetraetilo de plomo

Organomercuriales

Mercurio

Arsénico

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Placenta

DDT

Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

Grasas

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados(BPC)

MECANISMO DE ACCION DE LOS TOXICOS

Estudio de la manera de cómo los Estudio de la manera de cómo los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los xenobióticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.organismos vivos.

Importancia del estudio del mecanismo de acción

1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.

2. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.

3. Aplicar pruebas diagnósticas.4. Comprender las alteraciones producidas

a nivel bioquímico.

Mecanismos de acción

Específico Inespecífico

Destrucción celular total

Alteración de la membrana

Alteración de los organelos

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

CausticaciónCausticación

NecrosisNecrosis

Modificación de la actividadEnzimática-Estereoisomería de moléculas orgánicas-Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles enzimáticos.-Sustancias que copulan con los elementosmetálicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la función enzimática Ej.: SH2, HCN, CO etc.

Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica)

Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Trastornos de los procesos regulatorios de membrana

Modificaciones de la reproducción celular

Alteración de la función celular (Acción específica)