Caderno de Farmacologia

Leonardo Martins Caldeira de Deus Med 137

A UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Faculdade de Medicina

Leonardo Martins Caldeira de Deus MED 137

Caderno de

Farmacologia Mdica

Belo Horizonte

2/ 2010

2 Leonardo Martins Caldeira de Deus Med 137

Captulo III Como Agem os Frmacos: Princpios Gerais

LIGAO DAS MOLCULAS DOS FRMACOS S CLULAS

Um dos princpios bsicos da farmacologia afirma que as molculas dos frmacos

precisam exercer algumas influncias qumicas sobre um ou mais constituintes das clulas

para produzir uma resposta farmacolgica. Para isso, as molculas do frmaco precisam

ligar-se a constituintes especficos de clulas ou tecidos para produzir um efeito, a resposta

fisiolgica (principal foco de pesquisa na farmacologia).

Alvos Proticos para Ligao de Frmacos

H quatro tipos principais de protenas reguladoras que normalmente atuam como

alvos farmacolgicos primrios:

Receptores;

Enzimas;

Molculas carregadoras (transportadoras);

Canais inicos.

Receptores Farmacolgicos

O termo receptor geralmente indica uma molcula de reconhecimento para um

mediador qumico. Contudo, nenhum frmaco completamente especfico em sua ao e, em

muitos casos, ao aumentar a dose de um frmaco, a substncia pode afetar outros alvos alm

de seu alvo principal, e esse efeito pode levar ao aparecimento dos efeitos colaterais.

Especificidade dos Frmacos

Para que um frmaco seja til como instrumento teraputico ou cientfico, ele precisa

agir de modo seletivo sobre clulas e tecidos especficos, ou seja, precisa exibir um alto grau

de especificidade pelo stio de ligao. Contudo, preciso enfatizar que nenhum frmaco age

com especificidade total e, em geral, quanto menor a potncia de um frmaco, maior ser a

dose necessria e, conseqentemente, maior a probabilidade de que outros stios de ao,

diferentes do stio primrio, ganhem importncia. De modo inverso, as protenas que


funcionam como alvos de frmacos geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo

ligante, elas conhecero apenas os ligantes de um tipo especfico e ignoraro as molculas

muito semelhantes.

Interao Frmaco-Receptor, Agonistas Parciais e Conceito de Eficcia

A ligao e a ativao de um receptor representam duas etapas distintas da gerao de

uma resposta mediada por receptor iniciada por um agonista. O frmaco que se liga a um

receptor sem causar sua ativao e, como conseqncia disso, impede que um agonista se

ligue a esse mesmo receptor, recebe a denominao de antagonista.

A tendncia de um frmaco de se ligar aos receptores governada por sua afinidade,

ao passo que a tendncia de um frmaco de, uma vez ligado, ativar o receptor indicada pela

sua eficcia. Dessa forma, os agonistas possuem alta eficcia, enquanto os antagonistas

apresentam eficcia zero (e = 0). Os frmacos que apresentam nveis de eficcia

intermedirios (0 < e < 1), ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submxima

mesmo quando 100% dos receptores esto ocupados, so conhecidos como agonistas

parciais, e se distinguem dos agonistas plenos, cuja eficcia suficiente para desencadear

uma resposta tecidual mxima (e = 1).

Ligao dos Frmacos aos Receptores

A resposta biolgica resultante da ligao

de um frmaco ao receptor pode ser representada

na forma de uma curva concentrao x efeito (ou

dose x resposta). Nela possvel estimar a

resposta mxima produzida por um frmaco (Emax)

e a concentrao necessria para produzir 50% da


resposta mxima (CE50). O CE50 permite comparar a potncia entre drogas, ou seja, a

capacidade da droga de causar uma alterao funcional que pode ser

quantificada (CE50 Potncia).

A curva concentrao x efeito no pode ser utilizada para

medir a afinidade de frmacos agonistas a seus receptores, pois a

resposta fisiolgica produzida no , via de regra, diretamente

proporcional ocupao dos receptores. Para essa finalidade existem

as curvas concentrao x ligao especfica, que se relaciona

diretamente com a afinidade.

Ativao Constitutiva de Receptores e Agonistas Inversos

A literatura descreve exemplos de receptores com ativao constitutiva, ou seja,

receptores que so ativados mesmo na ausncia de ligantes. Como exemplo, pode-se citar os

receptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Em

condies normais, essa atividade pode ser baixa o suficiente para no tornar os efeitos

evidentes. Contudo, situaes patolgicas acompanhadas pelo aumento desses receptores

podem torn-la muito significativa.

Nesse contexto so inseridos ao agonistas inversos, drogas com a capacidade de

reduzir a ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com

eficcia negativa (e < 0) , o que os diferencia dos agonistas (e > 0) e dos antagonistas (e = 0).

Modelo de Dois Estados do Receptor

A hiptese dos dois estados postula um equilbrio dinmico entre a forma inativa de

um receptor (R) e a forma ativa do mesmo (R*):

R R*


Dessa forma, pode-se considerar a eficcia como uma propriedade determinada pela

afinidade relativa de um ligante por R ou R*, onde os agonistas deslocam o equilbrio no

sentido de R*, os antagonistas no deslocam o equilbrio e os agonistas inversos deslocam no

sentido de R.

ANTAGONISMO FARMACOLGICO

Antagonismo Qumico

Consiste na interao entre duas substncias em soluo, resultando em inativao do

efeito farmacolgico do agonista. Um exemplo o uso de agentes quelantes para reduzir a

toxicidade de metais pesados e o uso de protamina para inativa a heparina (reao cido-

base).

Antagonismo Farmacocintico

Consiste na situao em que o antagonista reduz de modo efetivo a concentrao do

frmaco ativo em seu stio de ao, seja por aumentar a taxa de metabolizao ou de excreo

renal, ou por reduzir a velocidade de absoro do frmaco pelo trato gastrointestinal.

Antagonismo por Bloqueio de Receptores

Esse antagonismo envolve dois mecanismos importantes:

a) Antagonismo Competitivo:

Situao comum na qual um

frmaco se liga de modo seletivo a um

tipo especfico de receptor sem ativ-lo,

mas impedindo que um agonista se ligue

a ele. Nessa classificao podem-se

separar dois grupos, o antagonismo

competitivo reversvel e o antagonismo

competitivo irreversvel.


No antagonismo competitivo reversvel verifica-se uma competio qumica pela

ligao ao stio de ligao do receptor. Portanto, trata-se de um antagonismo supervel, uma

vez que possvel restaurar a ao do agonista apenas com o aumento de sua concentrao.

Na curva com esse tipo de antagonismo possvel observar algumas caractersticas que

sempre se repetem, como o desvio da curva

do logaritmo para a direita sem alterao da

inclinao ou do valor mximo e a relao

linear entre a razo de dose do agonista e a

concentrao do antagonista. J no

antagonismo competitivo irreversvel, o

antagonista se dissocia muito lentamente,

ou mesmo no se dissocia (ligao

covalente) do receptor.

b) Antagonismo No-Competitivo:

Consiste na situao em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de

eventos que leva produo de uma resposta pelo agonista. Via de regra, o efeito ser o de

reduzir a inclinao e o valor mximo da curva concentrao x resposta (semelhante ao

antagonismo competitivo irreversvel), embora possa ocorrer tambm algum grau de desvio

para a direita.

Antagonismo Fisiolgico

Descreve a interao entre dois frmacos, cujas aes opostas no organismo tendem a

se anular mutuamente. Um exemplo a histamina que estimula secreo cida, enquanto o

omeprazol inibe a bomba de prtons.


DESSENSIBILIZAO E TAQUIFILAXIA

Esses dois termos so sinnimos e utilizados para descrever a diminuio do efeito de

um frmaco, que muitas vezes se desenvolve em minutos. J a tolerncia empregada em

situaes semelhantes, mas que levam dias ou semanas para se desenvolver. Muitos

mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenmeno, como:

a) Alterao nos Receptores: ocorre por meio de alterao conformacional do receptor

ou por fosforilao de regies intracelulares de protenas (principalmente a protena

G).

b) Perda de Receptores: a exposio prolongada a agonistas muitas vezes causa uma

diminuio gradual do nmero de receptores expressos na superfcie das clulas, como

conseqncia da internalizao desses receptores (endocitose).

c) Depleo de Mediadores: ocorre depleo de uma substncia intermediria essencial.

d) Alterao no Metabolismo do Frmaco: a administrao repetida de um frmaco

pode aumentar o ritmo de degradao metablica.

e) Adaptao Fisiolgica: Pode ocorrer diminuio do efeito de um frmaco quando

esse efeito anulado por uma resposta homeosttica


Captulo IV Como Agem os Frmacos: Aspectos Moleculares

ALVOS PARA AO DE FRMACOS

Os principais alvos proticos para ao de frmacos so receptores, canais inicos,

enzimas e molculas carregadoras. Contudo, existem excees para o alvo de alguns

frmacos, como a colchicina, que interage com a protena estrutural tubulina, e ciclosporina,

imunossupressor que interage com protenas citoslicas conhecidas como imunofilinas.

Receptores

So os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordenam a

funo de todas as diferentes clulas do organismo.

Canais Inicos

Alguns canais inicos incorporam um receptor e se abrem apenas quando o receptor

ocupado por um agonista; outros so regulados por mecanismos diferentes, sendo

particularmente importantes os canais inicos controlados por voltagem. A interao pode ser

indireta, envolvendo uma protena G e outros intermedirios, ou direta, onde o prprio

frmaco liga-se protena do canal e altera sua funo.

Enzimas

Freqentemente a molcula do frmaco um substrato anlogo que age como um

inibidor competitivo da enzima; em outros casos, a ligao irreversvel e no-competitiva.

Os frmacos podem tambm agir como falsos substratos, onde a molcula do frmaco sofre

transformaes qumicas, dando origem a um produto anmalo que perturba a via metablica

normal.

Molculas Transportadoras

Trata-se de protenas carregadoras, cuja finalidade o transporte de ons e pequenas

molculas orgnicas atravs das membranas celulares. As protenas transportadoras

incorporam um stio de reconhecimento que as tornam especficas para uma espcie particular

a ser transportada, e estes stios de reconhecimento podem tambm ser alvos para frmacos

cujo efeito bloquear o sistema de transporte.


PROTENAS RECEPTORAS

Tipos de Receptores

a) Receptores Ionotrpicos: trata-se de um canal para ons ativado por ligante. Dentre

os quais, pode-se citar o receptor nicotnico da acetilcolina, o receptor GABAA e

receptores de glutamato NMDA, AMPA e cainato.

b) Receptores Metabotrpicos: so receptores acoplados a protena G. Dentre os quais,

pode-se citar o receptor muscarnico da acetilcolina, receptores adrenrgico e

receptores de quimiocinas.

c) Receptores Ligados a Quinases: apresenta um domnio extracelular de ligao para o

ligante conectado a um domnio intracelular de natureza enzimtica (quinase). Dentre

os exemplos, pode-se citar o receptor para insulina e para os fatores de crescimento.

d) Receptores Nucleares: so receptores que regulam a transcrio gnica e, muitas

vezes, esto presentes no citoplasma. Dentre os exemplos, pode-se citar os receptores

para hormnios esterides.

Receptores Ionotrpicos

Estrutura Molecular

Estas molculas tm traos estruturais em

comum com outros canais inicos. O receptor

nicotnico da acetilcolina formado por uma unidade

pentamrica (2, , e ) com dois stios de ligao

para a acetilcolina necessrios para a ativao do

receptor. Cada subunidade atravessa a membrana

quatro vezes, de

modo que o canal

compreende no

mnimo 20 hlices

que atravessam a

membrana circulando um poro central. Quando as molculas de

acetilcolina se ligam, as subunidades rotacionam, promovendo

a abertura do canal.


Mecanismo de Comporta

Os receptores deste tipo controlam os eventos sinpticos mais rpidos do sistema

nervoso. A velocidade abrupta desta resposta significa que o acoplamento entre o receptor e o

canal inico direto. vlido ressaltar que no h etapas bioqumicas intermedirias

envolvidas no processo de transduo.

Receptores Metabotrpicos

Muitos neurotransmissores, com exceo dos peptdeos, podem interagir tanto com os

receptores metabotrpicos quanto com os receptores ionotrpicos, permitindo que a mesma

molcula produza uma ampla variedade de efeitos.

Estrutura Molecular

A estrutura caracterstica dos receptores acoplados protena G compreende uma sete

-hlices transmembrana, semelhantes quelas dos canais inicos, com um domnio N-

terminal extracelular de tamanho varivel e um domnio C-terminal intracelular A terceira

ala citoplasmtica longa a regio da molcula que se acopla protena G.

Mecanismos Alternativos de Ativao dos Receptores

Embora a ativao dos receptores metabotrbicos seja normalmente a conseqncia da

ligao com um agonista, ela tambm pode ocorrer atravs de outros mecanismos. Um

exemplo os Receptores Ativados por Proteases (PAR). Muitas proteases, como a trombina

ativam os PARS removendo a extremidade da cauda N-terminal extracelular, sendo que os

resduos expostos funcionam como um agonista aprisionado. Uma conseqncia deste tipo

de ativao que o receptor pode ser ativado somente uma vez, porque a clivagem no pode

ser revertida, de onde h necessidade de ressntese contnua da protena receptora.


Protena G e sua Funo

As protenas G englobam uma famlia de protenas residentes na membrana cuja

funo reconhecer os receptores metabotrpicos ativados e transmitir a mensagem para os

sistemas efetores que geram uma resposta celular. As protenas G consistem em trs

subunidades: , e . No estado de repouso, a protena G aparece como um trmero com

o GDP ocupando o stio na subunidade . Quando um receptor metabotrpico ativado por

uma molcula agonista, ocorre uma mudana conformacional envolvendo o domnio

citoplasmtico do receptor, levando-o a adquirir uma alta afinidade para . A associao de

com o receptor fora a dissociao do GDP ligado e sua substituio por GTP, o que, por

sua vez, causa a dissociao do trmero da protena G, liberando a subunidade -GTP e .

Essas so as formas ativas da protena G, que se difunde na membrana e podem se associar a

diversas enzimas e canais inicos, causando a ativao do alvo. A associao das subunidades

com enzimas-alvo pode causar ativao ou inibio, dependendo de qual protena G esteja

envolvida.

A sinalizao concluda quando a hidrlise de GTP para GDP ocorre pela atividade

de GTPase da subunidade . O -GDP resultante ento se dissocia do efetor e se religa com

. A regulao da atividade GTPase pela protena efetora significa que a ativao do efetor

tende a ser autolimitante.

H quatro classes principais de protenas G (Gs, Gi, Go e Gq) de importncia

farmacolgica. Esses subtipos apresentam seletividade com respeito aos receptores e aos

efetores com os quais eles se acoplam.


Subtipos Efeitos Principais

Gs Estimula a adenilil-ciclase, aumentando a formao de AMPc.

Gi Inibe a adenilil-ciclase, diminuindo a formao de AMPc.

Go Efeitos limitados da subunidade (os efeitos devem

principalmente s subunidades ).

Gq Ativa fosfolipase C, aumentando a produo do IP3 e DAG.

Alvos das Protenas G

a) Sistema adenilil-ciclase/ AMP

O AMPc um nucleotdeo sintetizado no interior da clula a partir do ATP, pela ao

de uma enzima ligada membrana, a adenilil-ciclase. Ele um segundo mensageiro

produzido continuamente e inativado por hidrlise atravs da ao de uma famlia de enzimas

conhecidas como fosfodiesterases. Muitos frmacos atuam nos receptores metabotrpicos

aumentando ou diminuindo a atividade cataltica da adenilil-ciclase, e assim elevando ou

diminuindo a concentrao de AMPc dentro da clula.

O AMPc regula muitos aspectos da funo celular, como ativao de protena

quinases, que regulam a funo de muitas protenas celulares diferentes pelo controle da

fosforilao protica.Caso ocorra a ativao de um receptor ligado a Gi, ocorrer inibio da

adenilil-ciclase. Alm disso, esta enzima poder ser ativada diretamente por certos agentes,

incluindo a forscolina e ons fluoreto.

b) Sistema Fosfolipase C/ Fosfato de Inositol

O PIP2 (fosfatidilinositl-4,5-difosfato) o substrato de uma enzima ligada

membrana, fosfolipase C (PLC), que efetua sua clivaem em DAG (diacilglicerol) e IP3

(inositol-1,4,5-trifosfato), os quais atuam como segundo mensageiro. A ativao da PLC por

vrios agonistas mediada atravs de uma protena Gq. Posteriormente, DAG e IP3 sofrem

etapas de fosforilao e desfosforilao respectivamente, que culminam com a reciclagem do

PIP2. Essa via pode ser inativada pelo metal Li.

O IP3 produzido se liga a um receptor especfico, que um canal de clcio, no retculo

endoplasmtico, que favorece a liberao de Ca2+

. J o DAG ativa a protena quinase C, uma

enzima ligada membrana, cuja funo catalisar a fosforilao de vrias protenas

intracelulares.


Receptores Ligados a Quinases e Receptores Correlatos

Esses receptores medeiam as aes de uma ampla variedade de protenas mediadoras,

incluindo fatores de crescimento e citocinas, e hormnios como a insulina e a leptina, cujos

efeitos so exercidos principalmente ao nvel de transcrio gnica. A maioria desses

receptores consistem em uma cadeia nica com uma nica regio transmembrana helicoidal,

associada a um grande domnio extracelular de ligao ao ligante, e um domnio intracelular

de tamanho e funes variados. Eles tm um papel importante no controle da diviso,

crescimento e diferenciao celulares, assim como na inflamao, reparao tecidual,

apoptose e respostas imunolgicas. Os principais tipos so:

a) Receptores Tirosina Quinase (RTKs): esses receptores fosforilam

resduos de tirosina. Dentre os exemplos, pode-se citar receptores de

crescimento e receptor de insulina.

b) Receptores Serina/ Treonina Quinase: esses receptores fosforilam

resduos de serina e/ ou treonina. O principal exemplo o receptor para o

fator de transformao de crescimento (TGF).

c) Receptores de Citocinas: esses receptores carecem de atividade

enzimtica intrnseca. Quando

ocupados, eles se associam e ativam

uma quinase citoslica, como a Jak.

Dentre os exemplos, pode-se citar

receptor para interferon.

d) Receptor Associado Guanilil-

Ciclase: so similares aos RTKs,

porm a poro enzimtica

guanilil-ciclase uq estimula a

formao de GMPc. O principal exemplo o receptor para ANF.

Mecanismos da Fosforilao Protica e da Cascata das Quinases

A fosforilao de protenas um mecanismo-chave para controlar a funo de

protenas. Fosforilao e desfosforilao so realizadas por quinases e fosfatases,

respectivamente

Em muitos casos, a ligao do ligante ao receptor leva dimerizao. A associao

dos dois domnios de quinases intracelulares permite que ocorra uma autofosforilao mtua

de resduos de tirosina intracelulares. Os resduos de tirosina fosforilados servem ento como


stios de ancoragem de alta afinidade para outras protenas intracelulares, que constituem o

prximo passo na cascata de transduo de sinal. O resultado final ativar ou inibir, via

fosforilao, diversos fatores de transcrio que migram para o ncleo e suprimem ou

induzem a expresso de determinados genes.

Duas vias importantes so:

A via Ras/Raf/Protena Ativada por Mitgenos (MAP) quinase, que importante na

diviso, crescimento e diferenciaes celulares;

A via Jak/ Stat, ativada por muitas citocinas, a qual controla a sntese e a liberao de

muitos mediadores inflamatrios.

Receptores Nucleares

A famlia inteira de receptores nucleares tratada como fatores de transcio ativados

por ligantes. Eles no esto inseridos em membranas, mas sim presentes na fase solvel da

clula, seja esta o citoplasma ou o nucleoplasma.

Consideraes Estruturais

O domnio N-terminal apresenta alta heterogeneidade e se

liga a outros fatores de transcriao especficos da clula,

modificando a ligao ou atividade do prprio receptor. O

domnio central altamente conservado e apresenta estruturas

denominadas dedos de zinco, cuja funo reconhecimento e

ligao ao DNA. O domnio C-terminal contm o mdulo de

ligao ao ligante, e especfico para cada classe de receptor.

CANAIS INICOS COMO ALVOS DE FRMACOS

Canais inicos consistem em molculas proticas organizadas para formar poros

contendo gua que atravessam a membrana e podem mudar seu estade entre aberto e fechado.

Eles so caracterizados por:

Seletividade por espcies particulares de ons, determinada pelo tamanho e pela

natureza do revestimento do poro (pode ser seletivo para mais de um ction!);


Natureza do estmulo que controla a transio entre os estados aberto e fechado do

canal;

Arquitetura molecular.

Mecanismo de Comporta

a) Canais Controlados por Voltagem: estes canais se abrem quando a membrana

celular despolarizada. Via de regra, a abertura (ativao) do canal de curta durao,

mesmo quando a despolarizao mantida.

b) Canais Controlados por Ligantes: Correspondem ao receptores ionotrpicos.

c) Canais de Liberao de Clcio: esto presentes no retculo endoplasmtico ou

sarcoplasmtico, e no na membrana plasmtica (ex.: receptor de IP3).

d) Canais de Clcio Operados pelas Reservas de Ca2+: quando as reservas

intracelulares de Ca2+

esto esgotadas, canais na membrana plasmtica abrem-se para

permitir sua entrada. Contudo, esse mecanismo no bem elucidado.

Farmacologia dos Canais Inicos

Os frmacos atuam em canais inicos modulando alguns fatores, como:

Ligao a vrios stios da protena do canal, bloqueando o canal ou afetando o

mecanismo de comporta, para facilitar ou inibir a abertura do canal;

Ao indireta por meio receptores metabotrpicos, que atuam na fosforilao de

aminocidos na poro intracelular do canal, facilitando ou inibindo sua abertura.

CONTROLE DA EXPRESSO DE RECEPTORES

A regulao a curto prazo da funo do receptor geralmente ocorre atravs de

dessensibilizao. J a regulao a longo prazo ocorre atravs de aumento ou diminuio da

expresso do receptor. O tratamento com frmacos a longo prazo invariavelmente induz

respostas adaptativas que, particularmente com drogas que agem no sistema nervoso central,

freqentemente constituem a base para a eficcia teraputica


Captulo V Modo de Atuao dos Frmacos: Aspectos Celulares

Excitao, Contrao e Secreo

REGULAO DOS NVEIS INTRACELULARES DE CLCIO

A maior parte do Ca2+

na clula em repouso est retida em organelas, especialmente

no retculo endoplasmtico (RE) ou sarcoplasmtico (RS) e nas mitocndrias, uma vez que a

concentrao de Ca2+

intracelular ([Ca2+

]i) algo em torno de 10-7

M. J concentrao de Ca2+

no lquido tecidual ([Ca2+

]e) gira em torno de 2,4mM, havendo assim um grande gradiente de

concentrao que favorece a entrada de Ca2+

. A [Ca2+

]i mantida baixa por:

Mecanismos de transporte ativo que ejetam o Ca2+ do citosol, atravs da membrana

plasmtica, e o bombeiam para o RE;

Pela normalmente baixa permeabilidade das membranas plasmtica e do RE ao Ca2+.

A regulao do [Ca2+

]i envolve trs mecanismos principais:

Controle da entrada de Ca2+;

Controle da extruso de Ca2+;

Movimento de Ca2+ entre o citosol e os locais de armazenamento intracelulares.

Mecanismos de Entrada de Clcio

Canais de Clcio Regulados por Voltagem

So canais altamente seletivos para o Ca2+

(no conduzem Na+ e K

+), que quando

ativados por voltagem, permitem a entrada de quantidades substanciais de Ca2+

na clula

quando a membrana se despolariza. Eles esto distribudos em cinco subtipos distintos (L, T,

N, P, Q e R1). Em geral, os canais L so importantes na regulao da contrao dos msculos

cardaco e liso, os N (e tambm os P/Q) na liberao de neurotransmissores e hormnios,

enquanto os T medeizm a entrada de Ca2+

nos neurnios.

Canais Regulados Por Ligantes

A maioria dos canais de ctions regulados por ligantes que so ativados por

neutransmissores excitatrios relativamente no seletiva, conduzindo ons Ca2+

e outros

1 L longa durao, T transitrio, N nem longa durao nem transitrio, P, Q e R so os demais na ordem

alfabtica.


ctions. Nesse aspecto, o mais importante o receptor de glutamato do tipo NMDA que

apresenta uma permeabilidade ao Ca2+

particularmente alta, sendo um contribuinte de grande

importncia para a captao de Ca2+

pelos neurnios ps-sinpticos no SNC. A ativao desse

receptor pode facilitar a entrade de Ca2+

de tal forma que a clula morre (apoptose) por

ativao de proteases dependentes de Ca2+

(excitotoxicidade).

Canais de Clcio Operados por Armazenamento

Esto localizados na membrana plasmtica e se abrem para permitir a entrada de Ca2+

quando as reservas no RE esto reduzidas.

Mecanismos de Extruso de Clcio

O transporte ativo de Ca2+

para fora da clula, atravs da membrana plamtica, e para

dentro da clula, atravs da membrana do RE ou do RS, depende da atividade de uma ATPase

dependente de Ca2+

. O clcio tambm retirado da clula por um transportador Na+- Ca

2+ (sai

1Ca2+

e entram 3Na+) Nesse processo, transporte ativo secundrio, o gradiente eletroqumico

do Na+, e no a hidrlise de ATP, fornece a energia para a extruso de Ca

2+. Esse

transportador tambm pode funcionar no sentido inverso, caso [Na+]i aumente

excessivamente.

Mecanismo de Liberao de Clcio

Existem dois tipos principais de canais Ca2+

na membrana de RE e do RS:

Receptor de Trifosfato Inositol (IP3R): um canal inico regulado pelo ligante IP3;

Receptor de Rianodina (RyR): so ativados por uma pequena elevao na [Ca2+]i,

efeito conhecido como liberao de clcio induzida por clcio. A cafena aumenta a

sensibilidade dos RyRs ao Ca2+

, causando sua liberao no RS mesmo em nveis

basais da [Ca2+

]i.

Papel das Mitocndrias

As mitocndrias acumulam Ca2+

passivamente, como resultado do potencial

intramitocondrial, que fortemente negativo em relao ao citosol. Essa negatividade

mantida pela extruso ativa de prtons. Esse reservatrio de Ca2+

s liberando em condies

de hipxia ([ATP]).


Calmodulina

O Ca2+

controla funes celulares graas a sua habilidade de regular a atividade de

diversas protenas. Na maioria dos casos, uma protena ligante de Ca2+

serve de intermediria

entre o Ca2+

e a protena funcional que esta sendo regulada. Das protenas ligantes a mais

conhecida a calmodulina, um dmero que, quando apresenta os 4 stios de ligao ao Ca2+

ocupados, sofre uma alterao conformacional, expondo um domnio hidrofbico que atrai e

mantm unidas muitas protenas, afetando assim suas propriedades funcionais.

EXCITAO

Corresponde capacidade de uma clula em apresentar uma resposta eltrica

regenerativa do tipo tudo-ou-nada em resposta despolarizao de sua membrana, conhecida

como potencial de ao.

As principais caractersticas da clula em repouso so:

Potencial de membrana entre -30 e -80 mV, dependendo do tipo de clula;

Permeabilidade da membrana plasmtica a diferentes ons;

Concentrao intracelular dos

ons, especialmente [Ca2+

]i.

O potencial de ao gerado pela

combinao de dois processos:

1. Aumento rpido e transitrio da

permeabilidade ao Na+ (corrente

de influxo) que ocorre quando a

membrana despolarizada alm

de aproximadamente -50mV;

2. Aumento mais lento e sustentado

da permeabilidade ao K+

(corrente de efluxo).


Funo dos Canais

Em geral, os potenciais de ao so iniciados por correntes na membrana que causam

a despolarizao da clula. Essas correntes podem ser produzidas pela atividade sinptica,

pela aproximao de um potencial de ao vindo de outra parte da clula, por um estmulo

sensorial ou pela atividade espontnea de um marca-passo.

A excitabilidade das clulas governada pelo estado dos canais de Na+ e/ou Ca

2+

voltagem dependente e do canal de potssio. Portanto, qualquer evento que aumente o nmero

de canais de sdio ou clcio disponveis, ou que reduza seu limiar de ativao, tende a

aumentar a excitabilidade, enquanto que, aumentando a condutncia de repouso ao K+, ela se

reduz.

Os canais controlados por voltagem existem em trs estados:

Em repouso (fechado);

Ativado (aberto);

Inativado (ocluso do canal por um alapo localizado na poro intracelular da

protena do canal. Essa etapa implica no perodo refratrio).

CONTRAO MUSCULAR

O fundamento molecular bsico da contrao a interao entre actina e miosina, com

energia derivada do ATP, iniciada por um aumento da [Ca2+

]i. Existem diferenas entre os

trs tipos de msculo responsveis pelas diferentes reaes a frmacos e mediadores

qumicos, dentre as quais:


Conexo entre os eventos na membrana e aumento da [Ca2+]i;

Mecanismo pelo qual a [Ca2+]i regula a contrao.

Msculo Esqueltico

A membrana do tbulo T contm canais de

clcio do tipo L, que respondem despolarizao

da membrana conduzida passivamente ao longo do

tbulo T quando a membrana plasmtica invadida

pelo potencial de ao. Esses canais de clcio esto

muito prximos dos receptores de rianodina (RyR)

na membrana do RS adjacente, e sua ativao

causa a liberao de Ca2+

do RS. O Ca2+

liberado se

liga troponina, uma protena que bloqueia a

interao entre a actina e a miosia. Quando ocorre essa ligao, a troponina se afasta,

permitindo que o mecanismo contrtil entre em ao.

Msculo Cardaco

A membrana plasmtica contm muitos

canais de Ca2+

do tipo L, que se abrem durante o

plat do potencial de ao, permitindo a entrada do

ction na clula, mas no em quantidade suficiente

para ativar o mecanismo contrtil diretamente. Em

vez disso, essa entrada inicial de Ca2+

atua nos

RyRs para liberar Ca2+

do RS, produzindo uma

onda secundria de Ca2+

muito maior.

Msculo Liso

As propriedades do msculo liso variam

consideravelmente nos diversos rgos, e o vnculo

entre os eventos que ocorrem na membrana e a


contrao menos direta e no to bem conhecida quanto nos outros tipos de msculo. O

potencial de ao , na maioria dos casos, gerado pelos canais de clcio do tipo L, e no pelos

canais de sdio controlados por voltagem, constituindo uma rota importante para a entrada de

Ca2+

. Contudo, em contraste com os outros dois tecidos musculares, a Liberao de Ca2+

pode

ocorrer tambm por meio da ativao de receptores (mediadores qumicos), e no

necessariamente pela despolarizao. O mecanismo de contrao do msculo liso ativado

quando a cadeia leve da miosina sofre fosforilao. Soltando-a dos filamentos de actina.

LIBERAO DE MEDIADORES QUMICOS

Os mediadores qumicos que so liberados das clulas pertencem a dois grupos

principais:

Mediadores que so pr-formados e armazenados em vesculas das quais so liberados

por exocitose (ex.: neurotransmissores, hormnios, citocinas, etc.);

Mediadores produzidos em funo da demanda e que so liberados atravs da difuso

ou de transportadores presentes na membrana (ex.: NO, e muitos mediadores

lipdicos).

O Ca2+

desempenha um papel essencial nos dois casos, pois uma elevao na [Ca2+

]i

inicia a exocitose e tambm o principal ativador das enzimas responsveis pela sntese dos

mediadores difusveis.

Exocitose

Envolve a fuso entre a membrana das vesculas sinpticas e a superfcie interna da

membrana plasmtica em resposta a um aumento do [Ca2+

]i. o principal mecanismo de

liberao de transmissores nos sistemas nervoso central e perifrico, assim como nas clulas

endcrinas e mastcitos.

As vesculas contendo transmissores rpidos (ex.: glutamato) esto localizadas junto

s zonas ativas, enquanto as vesculas contendo transmissores lentos (ex.: neuropeptdeos)

esto mais distantes. Graas organizao espacial compacta, a liberao do transmissor

rpido ocorre assim que os canais de clcio prximos se abrem, antes que o Ca2+

tenha chance

de se difundir atravs do terminal, enquanto a liberao do transmissor lento requer uma

difuso mais ampla de Ca2+

. Como resultado, a liberao de transmissores rpidos ocorre a


cada impulso, mesmo em baixas freqncias de estimulao, enquanto a liberao de

transmissores lentos s ocorre em resposta a altas freqncias de estimulao.

Aps a exocitose, a vescula vazia recapturada por endocitose, retornando ao interior

do terminal, onde se funde com a membrana endossmica maior. Do endossomo brotam

novas vesculas, que captam transmissor do citosol atravs de protenas transportadoras

especficas, e se ancoram novamente na membrana pr-sinaptica.

O xido ntrico e os metablitos do cido araquidnico (ex.: prostaglandinas) so dois

exemplos importantes de mediadores que so liberados por difuso atravs da membrana ou

por extruso mediada por carregadores, e no por exocitose. Os mediadores no so

armazenados, escapando da clula assim que so sintetizados. Em ambos os casos, a enzima

de sntese ativada pelo Ca2+

e o controle da taxa de sntese a cada momento depende da

[Ca2+

]i. Esse tipo de liberao necessariamente mais lento que o mecanismo clssico de

exocitose, mas no caso do xido ntrico, rpido o suficiente para comportar-se como um

verdadeiro transmissor.


Captulo VI Mediadores Qumicos e Sistema Nervoso Autnomo

Este captulo trata da transmisso qumica no sistema nervoso perifrico e das diversas

maneiras pelas quais esse processo pode ser farmacologicamente alterado.

O SISTEMA NERVOSO PERIFRICO

O sistema nervoso perifrico (SNP) formado pelos elementos principais

apresentados a seguir:

Sistema nervoso autnomo (SNA), que inclui o sistema nervoso entrico;

Nervos eferentes somticos, que inervam os msculos esquelticos;

Nervos aferentes somticos e viscerais.

Anatomia e Fisiologia Bsica do Sistema Nervoso Autnomo

O SNA composto de trs divises anatmicas principais: a simptica, a

parassimptica e o sistema nervoso entrico. O SNA conduz todas as informaes

provenientes do SNC para o resto do corpo, exceto para a inervao motora dos msculos

esquelticos e, alm disso, ele est em grande parte fora da influncia do controle voluntrio.

Os principais processos que ele regula so:

A contrao e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vsceras;

Todas as secrees excrinas e algumas endcrinas;

Os batimentos cardacos;

O metabolismo energtico, particularmente no fgado e nos msculos esquelticos.

Em alguns locais, os sistemas simptico e parassimptico produzem efeitos opostos.

H contudo, outros locais onde apenas uma diviso do sistema autnomo opera. As glndulas

sudorparas e a maioria dos vasos sanguneos, por exemplo, tm apenas invervao simptica,

ao passo que o msculo ciliar do olho tem apenas inervao parassimptica. A musculatura

lisa dos brnquios tem apenas inervao parassimptica (constritora), embora seu tnus seja

altamente sensvel adrenalina circulante, que provavelmente age inibindo a inervao

constritora, e no diretamente sobre o msculo liso. As artrias de resistncia possuem

inervao simptica vasoconstritora, mas no apresentam inervao parassimptica; em vez

disso, o tnus constritor contrabalanado por uma liberao basal de NO proveniente das


clulas endoteliais. Existem outros exemplos, como as glndulas salivares, onde os dois

sistemas produzem efeitos semelhantes, e no opostos.

Transmissores do Sistema Nervoso Autnomo

Todas as fibras nervosas motoras que deixam o sistema nervoso central liberam

acetilcolina, que age nos receptores nicotnicos (embora, nos gnglios autnomos, uma

pequena parte da excitao seja resultante da ativao de receptores muscarnicos);

Todas as fibras parassimpticas ps-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos

receptores muscarnicos;

Todas as fibras simpticas ps-ganglionares liberam noradrenalina, que pode agir

sobre ou -adrenoceptores. A nica exceo consiste na inervao simptica das

glndulas sudorparas, onde a transmisso resulta da ao da acetilcolina sobre

receptores muscarnicos.

ALGUNS PRINCPIOS GERAIS DA TRANSMISSO QUMICA

Sensibilidade por Desnervao

Quando um nervo seccionado e suas terminaes degeneram, a estrutura p ele

inervada torna-se supersensvel substncia transmissora liberada pelas terminaes. Vrios

mecanismos contribuem para a supersensibilidade por desnervao:

Proliferao de receptores;

Perda dos mecanismos de remoo dos transmissores;

Aumento da responsividade ps-juncional (mecanismo desconhecido).

A supersensibilidade tambm pode ocorrer atravs do bloqueio farmacolgico.

Modulao Pr-Sinptica

As interaes em um neurnio podem ser heterotrpicas, nas quais um

neurotransmissor afeta a liberao do outro. Entretanto, tambm ocorrem interaes


homotrpicas, nas quais o transmissor, ligando-se a auto-receptores pr-sinpticos, afeta as

terminaes nervosas de onde est sendo liberado.

Os receptores pr-sinpticos regulam a liberao dos transmissores, principalmente

influindo na entrada de Ca2+

na terminao nervosa. A maioria dos receptores pr-sinpticos

do tipo acoplada protena G. A liberao dos transmissores inibida quando a abertura dos

canais de Ca2+

inibida, ou quando a abertura dos canais de potssio aumentada.

Modulao Ps-Sinptica

Os mediadores qumicos agem com freqncia sobre as estruturas ps-sinpticas de tal

modo que a excitabilidade ou o padro de descarga espontnea dessas estruturas alterado.

Em muitos casos, como na modulao pr-sinptica, isso causado por alteraes no

funcionamento dos canais de clcio e/ou potssio que so mediadas por um segundo

mensageiro.

Os efeitos pr e ps-sinpticos descritos anteriormente freqentemente so referidos

como neuromodulao, porque o mediador age aumentando ou diminuindo a eficcia da

transmisso sinptica, sem, contudo, participar diretamente como transmissor. A

neuromodulao definida de forma imprecisa, mas, de modo geral, envolve processos mais

lentos (que demoram de segundo a dias) do que a neurotransmisso (que ocorrem em

milissegundos) e opera por meio de cascatas de mensageiros intracelulares e no diretamente

sobre os canais inicos controlados por ligantes.


Transmissores alm da Acetilcolina e da Noradrenalina

Os compostos que provavelmente atuam como transmissores no-adrenrgicos e no-

colinrgicos (NANC) incluem o ATP, o peptdeo intestinal vasoativo (VIP), o NYP e o NO,

que agem nas terminaes nervosas ps-ganglionares, bem como a substncia P, a 5-

hidroxitriptamina, o GABA e a dopamina, que desempenham certas funes na transmisso

ganglionar.

Trmino da Ao dos Transmissores

As sinapses de transmisso qumica, com exceo das peptidrgicas, incorporam

invariavelmente um mecanismo para o rpido processamento do transmissor liberado, de

modo que sua ao seja breve e localizada. Nas sinapses colinrgicas, a acetilcolina liberada

rapidamente inativada na fenda sinptica pela acetilcolinesterase. Na maioria dos demais

casos, a ao do transmissor finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurnio pr-

sinptico ou por clulas de suporte, como a glia. Tal captura depende de protenas

transportadoras,sendo cada uma especfica para determinado trasmissor.

ETAPAS BSICAS DA TRANSMISSO NEUROQUMICA: STIOS DE AO DOS

FRMACOS

Todas as etapas mostradas na figura ao

lado (com exceo da difuso dos transmissores

etapa 8) podem ser influenciadas por

frmacos. Por exemplo, as enzimas envolvidas

na sntese ou na inativao de um transmissor

podem ser inibidas, assim como os sistemas de

transporte responsveis pela captao neuronal

e vesicular do transmissor ou de seu precursor.


Captulo VII Transmisso Colinrgica

AES MUSCARNICAS E NICOTNICAS DA ACETILCOLINA

Os receptores para a acetilcolina (ACh) so classificados em muscarnicos e

nicotnicos. As aes muscarnicas correspondem quelas da ACh liberada nas terminaes

nervosas ps-ganglionares parassimpticas, com duas excees importantes:

Vasodilatao Generalizada: consiste em um efeito indireto da ACh sobre o endotlio

dos vasos, promovendo a produo de NO. Esse mecanismo no todo elucidado,

porque o sangue normalmente no possui ACh circulante;

Secreo de Glndulas Sudorparas: inervao colinrgica do sistema nervoso

simptico.

As aes nicotnicas corresponde s aes da ACh sobre os gnglios autnomos dos

sistemas simptico e parassimptico, sobre a placa terminal do msculo voluntrio e sobre as

clulas secretoreas da medula da supra-renal.

A figura abaixo ilustra as aes muscarnicas e nicotnicas da ACh. Doses pequenas e

mdias de ACh produzem uma queda transitria da presso arterial resultante de

vasodilatao arteriolar e uma reduo da freqncia cardaca efeitos muscarnicos que so

abolidos pela atropina. Uma dose grande de ACh, administrada aps a atropina, produz

efeitos nicotnicos: uma elevao inicial da presso arterial, decorrente da estimulao dos

gnglios simpticos e conseqente vasoconstrio, e uma segudna elevao dessa presso,

resultante da secreo de adrenalina.


RECEPTORES DA ACETILCOLINA

Receptores Nicotnicos

Os receptores nicotnicos da ACh podem ser divididos em trs classes principais:

Musculares: esto confinados juno neuromuscular esqueltica;

Ganglionares: so responsveis pela transmisso nos gnglios simpticos e

parassimpticos;

SNC: esto espalhados por todo o crebro e so heterogneos com respeito sua

composio molecular e localizao.

Receptores Muscarnicos

Os cinco receptores muscarnicos (M1 M5) so acoplados protena G, sendo que os

mpares (M1, M2 e M3) acoplam-se protena Gq (via fosfatos de inositol), enquanto que os

pares (M2 e M4) agem por meio da protena Gi (inibio de adenilato-ciclase). Alguns desses

receptores encontram-se muito bem localizados:

Receptores M1: so encontrados em neurnios do SNC, em neurnios perifricos e nas

clulas parietais do estmago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatrios por

produzir diminuio da condutncia ao K+ e aumentando a secreo cida do

estmago que ocorre aps estimulao vagal.

Receptores M2: esto presentes no corao e tambm nas terminaes pr-sinpticas

de neurnios centrais e perifricos. Atuam como mediadores dos efeitos inibitrios por

produzir aumento da condutncia ao K+ e inibio dos canais de Ca

2+.

Receptores M3: esto presentes na musculatura lisa de modo geral e em glndulas.

Atuam por meio de efeitos excitatrios, estimulando as secrees glandulares e

contrao do msculo liso das vsceras.

Receptores M4 e M5: esto em grande parte confinados ao SNC, e seu papel funcional

no est bem esclarecido.


FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA

Sntese e Liberao de Acetilcolina

A ACh sintetizada no interior da terminao nervosa a partir da colina, que levada

para dentro da terminao por um transportador especfico (no transporta ACh). A colina

livre dentro da terminao nervosa acetilada por uma enzima citoslica, a colina

acetiltransferase (CAT), que transfere o grupo acetil da acetil-coenzima A. A ACh

sintetizada armazenada em vesculas sinpticas, onde sua concentrao muito alta. A

liberao de vesculas ocorre por exocitose desencadeada pela entrade de Ca+2+ na terminao

nervosa.


Captulo IX Hormnios Locais, Inflamao e Reaes Imunolgicas

A resposta inflamatria entra em ao para nos proteger, mas ocasionalmente ela se

descontrola, levando ao desenvolvimento de um espectro de doenas inflamatrias, e nessas

circunstncias que precisamos recorrer terapia com frmacos para atenuar ou abolir a

resposta inflamatria.

COMPONENTES DA REAO INFLAMATRIA AGUDA

A reao inflamatria aguda apresenta dois componentes:

Uma resposta inata, no-adaptativa, que se acredita ter se desenvolvido no incio da

evoluo, e est presente de uma forma ou outra na maioria dos organismos

multicelulares;

A resposta imunolgica adaptativa.

A resposta inata ativada imediatamente aps uma infeco ou leso. Alm disso, ela

tem o papel de impedir que a resposta adaptativa seja dirigida contra as clulas do hospedeiro,

danificando-as. J a resposta imunolgica adaptativa somente desencadeada aps um

patgeno ter sido reconhecido pelo sistema inato.

Os quatro sinais cardinais da inflamao so: dor, calor, rubor e tumor. Um quinto

sinal seria a perda da funo em funo das alteraes que ocorrem localmente nos tecidos,

seja por eventos celulares ou por eventos vasculares.

Resposta Imunolgica Inata

Um importante evento inicial na resposta imunolgica inata o reconhecimento de

padres moleculares associados ao patgeno (PAMPs), que so especficos nos

microrganismos, pelos receptores de reconhecimento pelo padro, ou receptor Toll

(TLR), presentes em macrfagos teciduais. Os PAMPs so componentes altamente

conservados, que so comuns a classes inteiras de patgenos (bactrias, vrus e fungos). Eles

so geralmente componentes estruturais essenciais do patgeno, sendo fundamentais para a

sua sobrevivncia e patogenicidade, como o LPS (lipopolissacardeo) ou o pepetideoglicano

de algumas bactrias.

A interao de um PAMP com os TLRs estimula as clulas dendrticas ou os

macrfagos a responder imediatamente. Vias de sinalizao intracelulares ativam a produo


das principais citocinas pr-inflamatrias, o TNF-, e a IL-1, assim como outros mediadores

(como prostaglandinas e histamina) que atuam sobre as clulas endoteliais vasculares das

vnulas ps-capilares, provocando a expresso de molculas de adeso da superfcie da ntima

e um aumento na permeabilidade vascular. Isso permite a exudao, para o espao

extravascular, de lquido contendo os componentes das cascatas de enzimas que levam

produo de mais mediadores inflamatrios.

Os leuccitos se aderem s clulas endoteliais atravs de interaes entre suas

integrinas de superfcie celular e as molculas de adeso das clulas endoteliais. Esse

processo permite a migrao dos leuccitos para fora dos vasos, atrados por quimiotaxinas

produzidas durante a ativao dos TLR pelos microrganismos ou como resultado da interao

destes com os tecidos.

Eventos Vasculares e os Mediadores Derivados do Plasma

A dilatao das pequenas arterolas resulta em aumento do fluxo sanguneo, j o

aumento na permeabilidade das vnulas ps-capilares resulta na exsudao de lquido. A

vasodilatao efetuada por mediadores, incluindo histamina, prostaglandina E2 (PGE2) e

prostaciclina (PGI2), produzidas atravs da

interao do microrganismo com o tecido.

O exudato lquido contm os

componentes do sistema complemento, do

sistema de coagulao e do sistema

fibrinoltico.

A ativao do sistema complemento

pode ser iniciada por trs vias distintas,

todas levando produo de C3a (estimula

a secreo de mediadores qumicos pelos

mastcitios) e de C3b (adere a superfcie de

um microrganismo facilitando a fagocitose).

O C3b inicia as etapas posteriores da

cascata, levando a formao de C9

polimerizado, que origina um poro na

membrana do microrganismo invasor.


Na ativao do sistema da coagulao e do sistema fibrinoltco, o fator XII ativado

pelo colgeno para XIIa, cujo resultado final a deposio de fibrina nos tecidos para limitar

a extenso da infeco

Eventos Celulares

a) Mastcito:

So clulas que, quando ativadas por IgE, C3a ou C5a liberam as seguintes

substncias: histamina ( a principal), heparina, leucotrienos, PGD2, fator de ativao de

palquetas (PAF), fator de crescimento neural e algumas citocinas.

b) Leuccito polimorfonucleares:

Os neutrfilos so clulas que matam os microrganismos atravs da gerao de

produtos txicos do oxignio ou atravs da digesto enzimtica. Se o neutrfilo for

inadequadamente ativado, os produtos txicos do oxignio e as enzimas proteolticas podem

danificar os tecidos do prprio hospedeiro.

Os eosinfilos tm ao mais pronunciada em infeces helmnticas. Suas principais

substncias so a protena catinica eosinoflica, uma peroxidase, a protena bsica principal e

uma neurotoxina.

Os basfilos so muito semelhantes aos mastcitos. So mais pronunciados em

reaes de hipersensibilidade.

c) Moncitos/Macrfagos:

Os moncitos presentes no sangue, quando migram para o tecido, originam os

macrfagos. Estes ltimos, quando ativados, produzem citocinas e quimiocinas. Os

macrfagos ingerem restos teciduais e clulas mortas, assim como fagocitam e matam muitos

microrganismos. Quando estimulados por glicocorticides, eles secretam anexina-1, um

potente polipeptdeo antiinflamatrio.

d) Clulas Endoteliais Vasculares:

As clulas endoteliais secretam NO, que provoca o relaxamento do msculo liso

subjacente, vasodilatao e aumento da liberao de plasma e de clulas sanguneas para a

rea de inflamao. Elas ainda sintetizam e liberam a PGI2 (agente vasodilatador), a

endotelina (agente vasoconstritor), o ativador de plasminognio, o PAF e vrias citocinas.

As clulas endoteliais tambm expresso molculas de adeso (famlia das ICAM)

bem como receptores de histamina, de acetilcolina e de IL-1.


e) Clulas Natural Killer:

So clulas que matam as clulas-alvo que carecem de ligantes para os receptores

inibitrios presentes nas prprias clulas NK. Os ligantes em questo so as molculas do

complexo principal de histocompatibilidade (MHC).

Resposta Imunolgica Adaptativa

Fase de Induo

As clulas apresentadoras de antgenos (APC) ingerem e processam o antgeno para

apresentar os fragmentos deste para as clulas TCD4 virgens, no-comprometidas, em conjunto

com as molculas do MHC da classe II, ou para as clulas TCD8 virgens em conjunto com as

molculas MHC da classe I, tornando-as desta forma equipadas. As clulas TCD4+ equipadas

sintetizam e expressam receptores de IL-2 e liberam esta citocina, a qual estimula as clulas


atravs de ao autcrina, induzindo a produo e a proliferao de clulas T helper (Th0). As

citocinas autcrinas (por exemplo, IL-4) induzem a proliferao de algumas clulas Th0 dando

origem a clulas Th22, que so responsveis pelo desenvolvimento das respostas imunolgicas

mediadas por anticorpos. Essas clulas Th2 cooperam com as clulas B e as ativam para

proliferar e dar origem, eventualmente, a clulas B de memria (MB) e plasmcitos (P), que

secretam anticorpos. Outras citocinas autcrinas (por exemplo, IL-2) induzem a proliferao

de algumas das clulas Th0, originando clulas Thl3, que secretam citocinas capazes de ativar

macrfagos (responsveis por algumas reaes imunolgicas mediadas por clulas).

As clulas TCD8+ equipadas tambm sintetizam e expressam receptores de IL-2 e

liberam IL-2, que estimula as clulas, por ao autcrina, a proliferar e dar origem a clulas T

citotxicas.

Fase de Efetora

a fase que pode ser mediada por anticorpos ou por clulas. Nas respostas mediadas

por anticorpos, existem cinco classes (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), cujas principais funes

so:

Ativao do sistema complemento por meio da exposio do domnio Fc no complexo

antgeno-anticorpo;

Promove a fagocitose de microrganismo por meio da opsonizao dos mesmos;

Ligao superfcie de mastcitos ou de basfilos. Quando antgenos reagem com

esses anticorpos, ocorre desgranulao da clula;

Nas respostas mediadas por clulas, pode-se citar a ao das clulas Tcitotxicas e a

ativao de macrfagos por meio de TCD4+. Os linfcitos T citotxicos podem destruir clulas

infectadas por vrus. A IL-2 secretada pelas clulas TCD4+ tambm tem participao na

estimulao da proliferao das clulas TCD8+. J os macrfagos ativados por clulas TCD4

+

atuam como verdadeiras fbricas para a produo de mediadores qumicos e podem produzir e

secretar no apenas muitas citocinas, mas tambm metablitos txicos do oxignio e proteases

neutras que matam organismos extracelulares, componentes do complemento, eicosanides,

NO, fatores estimulantes de fibroblastos, pirgenos e o fator tecidual que inicia a via

extrnsica da cascata de coagulao, assim como vrios outros fatores de coagulao.

2

As clulas Th2 produzem citocinas (IL-4, TGF- e IL-10) que estimulam as clulas B, estimulam a diferenciao e ativao dos eosinfilos e inibem as funes das clulas Th1. 3 As clulas Th1 produzem citocinas (IL-2, TNF- e IFN-) que ativam macrfagos, estimulam os linfcitos

TCD8+ e inibem as funes das clulas Th2.


Observe que a fase efetora esquematizada no desenho acima se relaciona com a ao

protetora da resposta imunolgica. Quando a resposta desencadeada inadequadamente

como em condies inflamatrias crnicas, por exemplo, na artrite reumatide o

componente Th1 da resposta imunolgica dominante e os macrfagos ativados (m) liberam

IL-1 e TNF-, os quais, por sua vez, estimulam a liberao de quimiocinas e citocinas

inflamatrias, que tm um papel fundamental na patologia da doena.

Respostas Sistmicas na Inflamao

Alm das alteraes locais observadas na rea de inflamao, ocorrem freqentemente

manifestaes sistmicas, como febre, leucocitose e liberao de protenas de fase aguda

pelo fgado, tais como: protena C-reativa, 2-macroglobulina, fibrinognio, 1-antitripsina e

alguns componentes do complemento, as quais, aparentemente, apresentam aes

antimicrobianas. vlido ressaltar que o cortisol tambm aumenta e exerce um importante

efeito contra-regulatrio sobre a resposta inflamatria.

MEDIADORES DA INFLAMAO E DAS REAES IMUNOLGICAS

Histamina

Histidina Histidina Descarboxilase

> Histamina

Em nvel celular, a histamina encontrada no interior de grnulos de mastcitos e de

basfilos. A liberao estimulada pela interao da clula com C3a, C5a e pela combinao

de antgenos com anticorpos IgE fixados s clulas.

Dentre as aes da histamina, pode-se citar:

Relaxamento de msculo liso do leito vascular Vasodilatao (receptor H1);

Aumento da permeabilidade vascular (receptor H1)

Contrao do msculo liso dos tratos gastrointestinal, respiratrio e reprodutor

(receptor H1);

Estimulao da secreo gstrica (receptor H2);

Estimulao cardaca (receptor H2);

Inibio da liberao de uma variedade de neurotransmissores (receptor H3).


Eicosanides

No so encontrados pr-formados nas clulas, mas so produzidos a partir de

precursores fosfolipdicos quando h necessidade. Eles so implicados no controle de vrios

processos fisiolgicos e esto entre os mediadores e moduladores mais importantes da reao

inflamatria.

Fosfolipdeos Fosfolipases

> Araquidonato cido Araquidnico (20C)

O cido araquidnico livre metabolizado por diversas vias, incluindo as seguintes:

cido Graxo Ciclooxigenase (COX): as duas principais isoformas, COX-1 e COX-2,

transformam cido araquidnico em prostaglandinas e tromboxanas;

Lipoxigenases: vrios subtipos sintetizam leucotrienos, lipoxinas ou outros

componentes;

Prostanides

O termo "prostanides" abrange as prostaglandinas (PG) e os tromboxanos (TX). As

ciclooxigenases (COXs) atuam sobre o araquidonato, produzindo endoperxidos cclicos

(PGG2 e PGH2).

Aridonato COX-1 ou COX-2

> PGG2 e PGH2 Isomerase ou Sintase

> PGE2, PGI2, PGD2, PGF2 e TXA2

A COX-1 est presente na maioria das clulas como uma enzima constitutiva

produtora de prostanides, enquanto que a COX-2 no est normalmente presente, mas

fortemente induzida por estmulos inflamatrios e, por essa razo, acredita-se que ela seja

mais relevante para a terapia da inflamao.

O conjunto de eicosanides assim produzidos varia entre os tipos celulares

dependendo das especficas isomerases ou sintases de endoperxidos presentes.

As enzimas especficas para prostaglandinas esto presentes em altas concentraes no

pulmo, e 95% da PGE2, PGE1, ou PGF2 infundidas so inativadas durante a primeira

passagem. A meia-vida da maioria das prostaglandinas na circulao de menos de 1 minuto.

Os receptores para as prostaglandinas so: DP (PGD2), FP (PGF2), IP (PGI2), EP

(PGE2), TP (TXA2)

As principais aes dos prostanides so:

PGI2 (prostaciclina): predominantemente do endotlio vascular, atua sobre os

receptores IP. Os efeitos principais consistem em vasodilatao e inibio da

agregao plaquetria.

TXA2 (tromboxano A2): predominantemente das plaquetas, atua sobre os receptores

TP. Os principais efeitos consistem em agregao plaquetria e vasoconstrio.


PGF2: atua sobre os receptores FP, que so encontrados no msculo liso do tero e no

corpo lteo. O principal efeito consiste em contrao do tero.

PGD2: deriva particularmente dos mastcitos e atua sobre os receptores DP. Seus

principais efeitos incluem vasodilatao e inibio da agregao plaquetria.

PGE2: proeminente nas respostas inflamatrias e constitui um mediador da febre. Os

principais efeitos incluem:

Receptores EP1: contrao do msculo liso brnquico e do trato gastrintestinal

(TGI);

Receptores EP2: relaxamento do msculo liso brnquico, vascular e do TGI;

Receptores EP3: inibio da secreo de cido gstrico, aumento da secreo

gstrica de muco, contrao do tero grvido e do msculo liso do TGI,

inibio da liplise e da liberao de neurotransmissores autnomos.

A resposta inflamatria inevitavelmente acompanhada da liberao de prostanides.

As prostaglandinas PGE2, PGI2 e PGD2 so em si poderosos vasodilatadores e atuam

sinergicamente com outros vasodilatadores inflamatrios, como histamina e bradicinina. Os

prostanides no aumentam diretamente a permeabilidade das vnulas ps-capilares porm

potencializam este efeito da histamina e da bradicinina. De forma semelhante, eles por si ss

no produzem dor, mas potencializam o efeito da bradicinina ao sensibilizar as fibras C

aferentes

Leucotrienos

So sintetizados a partir do cido araquidnico pelas vias catalisadas pela

lipoxigenase. Essa enzimas so encontradas em pulmes, plaquetas, mastcitos e leuccitos.

Araquidonato 5-lipoxigenase

> LTA4 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4

O LTB4 consiste em uma srie de compostos de glutadiona, enquanto o LTC4, o LTD4 e o

LTE4 so cisteinil-leucotrienos.

O LTB4 atua em receptores especficos, provocando aderncia, quimiotaxia e ativao

de polimorfonucleares e moncitos, alm de estimular a proliferao de macrfagos e

linfcitos e a produo de citocinas por estas clulas. J os cisteinil-leucotrienos provocam:

Contrao da musculatura brnquica;

Vasodilatao na maioria dos vasos, porm constrio coronariana

O LTB4 um importante mediador em todos os tipos de inflamao, enquanto os

cisteinil-leucotrienos so particularmente importantes na asma.


Fator de Ativao de Plaquetas (PAF)

O PAF um lipdeo biologicamente ativo, que pode produzir efeitos em concentraes

extremamente baixas. Ele liberado indiretamente por muitas clulas inflamatrias ativadas,

processo que ocorre por meio da fosfolipase A2, e atua sobre receptores especficos em muitos

tipos celulares.

As aes farmacolgicas do PAF consistem em vasodilatao, aumento da

permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativao de leuccitos (particularmente eosinfilos),

ativao e agregao das plaquetas e contrao do msculo liso. Trata-se de um mediador em

muitos tipos de inflamao, estando implicado na hiper-responsividade brnquica e na fase

tardia da asma.

Bradicinina (BK)

A bradicinina um nonapeptdio extrado a partir de uma -globulina plasmtica, o

cininognio, pela ao da calicrena.

Cininognio Calicrena

> Bradicinina

Ela convertida pela cininase I num octapeptdio, o BK1-8 (des-Arg9-BK), e inativada

pela cinase II no pulmo. A cinase II uma enzima semelhante ECA e, por essa razo, pode

ser inativada por inibidores da ECA, o que resultar em aumento da capacidade de ao da

bradicinina.

Existem dois subtipos principais de receptores de BK: o B2, constitutivamente

presente, e o B1, que induzido na presena de inflamao. Existem antagonistas

competitivos seletivos para os receptores B1 (des-Arg Hoe 140; pA2:8) e para os receptores B2

(icatibanto, pA2:9).

Aes farmacolgicas:

Vasodilatao (que amplamente dependente do NO e da PGI2 produzidos pela clula

endotelial);

Aumento da permeabilidade vascular;

Estimulao das terminaes nervosas para a dor;

Estimulao do transporte epitelial de ons e da secreo de lquidos nas vias areas e

no trato gastrintestinal;

Contrao do msculo liso intestinal e uterino.


Citocinas

As citocinas so peptdeos que, nas reaes imunolgicas e inflamatrias, so

liberados, regulando a ao das clulas inflamatrias e do sistema imune. As superfamlias

das citocinas incluem os interferons (IFN), as interleucinas, o fator de necrose tumoral

(TNF), vrios fatores de crescimento, as quimiocinas e os fatores de estimulao de

colnias. Utilizando tanto mecanismos autcrinos quanto parcrinos, elas exercem efeitos

complexos sobre leuccitos, clulas endoteliais vasculares, mastcitos, fibroblastos, clulas-

tronco hematopoticas e osteoclastos, controlando a proliferao, a diferenciao e/ou a

ativao.

A IL-1 e o TNF- so importantes citocinas inflamatrias primrias, que induzem a

formao de outras citocinas. O IFN- e o IFN- possuem atividade antiviral. J o IFN-

desempenha uma importante funo imunorreguladora e utilizado no tratamento da

esclerose mltipla.


Captulo X Frmacos Antiinflamatrios e Imunossupressores

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES

Esses agentes proporcionam alvio sintomtico de dor e edema em artropatia crnica e

em afeces inflamatrias mais agudas. Tambm proporciona alvio de dor ps-operatria,

dental e menstrual e de cefalias e enxaqueca.

Aes Farmacolgicas

Efeito Antipirtico

Durante a reao inflamatria provocada pela infeco por um microrganismo, os

macrfagos liberam grande quantidade de IL-1, que estimula, no hipotlamo, a gerao de

PGE2, prostaglandina responsvel por elevar o ponto de ajuste da temperatura corporal. Nesse

contexto, os AINEs exercem sua ao inibindo a produo de prostaglandinas (PGs) no

hipotlamo. Contudo, h evidncias de que as PGs no sejam os nicos mediadores da febre

e, por isso, os AINEs podem ter um efeito antipirtico adicional por mecanismos ainda

desconhecidos.

Efeito Analgsico

No estudo da dor, os AINES desempenham ao perifrica, diminuindo a produo de

PGs que sensibilizam os nociceptores a mediadores inflamatrios, como a bradicinina. Alm

disso, pode-se citar uma ao central dos AINEs, uma vez que a produo de PGs por leses

inflamatrias facilitam a transmisso de informaes das fibras de dor aferente para os

neurnios de retransmisso no corno posterior.

Efeito Antiinflamatrio

Embora varie no grau em que inibem cada isoforma da COX, o fundamento para a

atividade da maioria dos AINEs a inibio da COX-1 e da COX-2 e, conseqentemente, da

produo de prostaglandinas e de tromboxanos. A COX-1 uma enzima constitutiva expressa

na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue e, portanto, participa da homeostase

dos tecidos, sendo responsvel pela produo de prostaglandinas envolvidas na citoproteo

gstrica, na agregao plaquetria, na auto-regulao do fluxo sanguneo renal e no incio do

parto. J a COX-2 induzida nas clulas inflamatrias quando so ativadas, e, nesse contexto,

so importantes as citocinas inflamatrias primrias (IL-1 e TNF-).


Acredita-se que a ao antiinflamatria dos AINEs esteja relacionada sua inibio de

COX-2, enquanto seus efeitos indesejveis, que acometem principalmente o trato

gastrointestinal (TGI), resultem predominantemente de sua inibio da COX-1.

Mecanismo da Ao Inibitria da Ciclooxigenase

Os AINEs entram no stio cataltico das COXs, impedindo que os cidos graxos do

substrato entrem no domnio cataltico. Normalmente estes frmacos inibem a COX-1

rapidamente por processo competitivo reversvel, enquanto que a inibio da COX-2 demanda

mais tempo e costuma ser irreversvel.

A aspirina, contudo, uma anomalia, pois inativa irreversivelmente a COX-1. Alm

disso, essa droga ainda inibe a expresso do fator de transcrio denominado fator nuclear

B (NFB).

Efeitos Indesejveis Comuns

A inibio da produo de PGs por COX-1 (constitutiva) resulta em alteraes na

auto-regulao vascular renal, na inibio da agregao plaquetria e, principalmente, no

comprometimento TGI. Neste ltimo, o principal rgo acometido o estmago, uma vez que

a inibio da sntese de PGE2, responsvel pela diminuio da secreo cida e pelo aumento

da produo de muco, pode resultar em perfuraes, lceras ou hemorragias. Nesse contexto,

os frmacos seletivos para COX-2 apresentam menor toxicidade gastrointestinal

A COX-1 sempre foi considerada a principal fonte de PGI2 antiagregante. Contudo,

estudos mostram que alguns indivduos dependem de COX-2 para sintetizar esse importante

regulador da funo cardiovascular. Dessa forma, a perturbao desse mecanismo pode

aumentar episdios trombticos, incluindo infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral.

Esse episdio comprova um desfecho desapontador para uma estratgia teraputica

aparentemente promissora com o uso de inibidores seletivos para a COX-2. Assim, o uso

crnico dos clssicos AINEs deve ser combinado com estratgias gastroprotetoras, como

omeprazol (inibidor de bomba de prtons) ou misoprostol (um anlogo de prostaglandina).

Os AINEs tambm podem causar insuficincia renal aguda em indivduos suscetveis,

como recm nascidos, idosos e pacientes com doenas cardacas, hepticas e/ou renais. Isso

ocorre atravs da inibio da biossntese de PGE2 e PGI2, prostanides envolvidos na


manuteno do fluxo sanguneo renal, especificamente na vasodilatao compensatria

mediada por PGE2, que ocorre em resposta ao da norepinefrina ou da angiotensina II.

Os AINEs ainda podem desencadear outros efeitos adversos menos comuns, como

distrbios da medula ssea e alteraes hepticas. Alm disso, todos (exceto os inibidores da

COX-2) impedem a agregao plaquetria e, portanto, podem prolongar os sangramentos.

Alguns AINEs Importantes

Aspirina

A aspirina (cido acetilsaliclico) o mais antigo AINE. Ela atua inativando

irreversivelmente as ciclooxigenases COX-1 e COX-2. Alm de suas aes antiinflamatrias,

a aspirina inibe a agregao plaquetria e, hoje em dia, sua principal importncia clnica

reside no tratamento do infarto do miocrdio. Estudos ainda avaliam o uso de aspirina

associado reduo da incidncia de cncer colorretal e de doena de Alzheimer.

O cido acetilsaliclico um cido fraco e, por essa razo, permanece protonado no

interior do estmago, o que favorece o processo de absoro apesar de a maior parte da

absoro ocorrer no leo. Aproximadamente 75% de toda aspirina absorvida metabolizada

pelo fgado. Nesse processo, as estearases hepticas hidrolisam o cido acetilsaliclico,

produzindo salicilato. Este composto tem aes antiinflamatrias e pode ser utilizado em

preparaes tpicas. Com baixas doses, sua eliminao segue uma cintica de primeira ordem

(meia-vida de 4h) e, com altas doses, cintica de saturao (meia-vida de mais de 15h).

Se for administrada concomitantemente com o varfarina, a aspirina pode causar

aumento potencialmente perigoso no risco de sangramento por deslocar a varfarina das

protenas plasmticas.

Paracetamol

Ainda que o paracetamol tenha excelente atividade analgsica e antipirtica, que pode

ser atribuda inibio da sntese de PGs no SNC, tem fraca atividade antiinflamatria e no

compartilha os efeitos adversos gstricos e plaquetrios dos outros AINEs. Uma possvel

explicao para esses eventos benficos a inibio da COX-3, embora isso ainda no seja

conclusivo.

O paracetamol administrado por via oral e bem absorvido, sendo alcanadas as

concentraes plasmticas mximas em 30-60 minutos. A meia vida plasmtica das doses

teraputicas de 2-4h, mas, com doses txicas, pode se estender de 4-8h.


Doses txicas (10-15g) causam hipatotoxicidade potencialmente fatal. Isso ocorre

quando as enzimas hepticas que catalisam as reaes normais de conjugao ficam saturadas,

fazendo com que o frmaco seja metabolizado por oxidases de funo mista, resultando na

produo de N-acetil-p-benzoquinona imina. Esta ltima extremamente txica e, se no for

inativada por conjugao com glutationa, pode reagir com protenas celulares, promovendo

necrose tanto no fgado quanto nos tbulos renais.

Os sintomas iniciais de intoxicao aguda pelo paracetamol so nuseas e vmitos,

sendo a hepatotoxicidade uma manifestao tardia que ocorre 24-48h mais tarde. Se a

intoxicao for detectada precocemente, a leso heptica poder ser prevenida por

administrao de agentes que aumentam a formao de glutationa no fgado (acetilcistena por

via intravenosa ou metionina por via oral).

Agentes Seletivos para a COX-2 (Coxibes)

Os riscos de precipitar eventos cardiovasculares devem ser cuidadosamente

considerados antes do tratamento com qualquer inibidor da COX-2. O celecoxibe e o

etoricoxibe so medicamentos utilizados para o alvio sintomtico no tratamento de

osteoartrite e artrite reumatide. Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro,

sendo a concentrao plasmtica mxima atingida em 1-3h. So metabolizados

principalmente no fgado (mais de 99%). Em razo do papel potencial da COX-2 no

fechamento de lceras, ambos os frmacos devem ser evitados, se possvel, por pacientes com

doena preexistente.

O parecoxibe um terceiro medicamento, empregado por via parenteral, intravenosa

ou intramuscular, utilizado no tratamento de curto prazo de dor ps-operatria. Aps a

injeo, o paracoxibe convertido em valdecoxibe por hidrlise enzimtica no fgado. Este

ltimo ativo e atinge a concentrao mxima em 30-60min, sendo metabolizado pelo fgado

e excretado na urina.

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

H trs grupos: antagonistas dos receptores H1, H2 e H3. O termo genrico anti-

histamnico refere-se, convencionalmente, apenas aos antagonistas do receptor H1. O principal


efeito clnico dos antagonistas do receptor H2 a inibio da secreo gstrica. Atualmente

existem vrios agonistas e antagonistas do receptor H34, cujo potencial para uso clnico para

doenas do SNC est sob investigao.

Antagonista do Receptor H1 (anti-histamnicos)

Dentre as principais aes farmacolgicas, verifica-se inibio do aumento da

permeabilidade vascular e diminuio da contrao da musculatura lisa dos brnquios,

intestino e tero mediada pela histamina. Alguns frmacos so sedativos razoavelmente

potentes e podem ser usados por esta ao (difenidramina). Contudo, alguns no so capazes

de atravessar a barreira hematoenceflica e, portanto, no atuam no SNC (cetirizina e

terfenadina). Outros frmacos mais recentes, que no possuem ao sedativa, so a

loratadina e a mezolastina. Ainda h aqueles que desempenham ao antiemtica (evita o

vmito), como a prometazina.

Eles so administrados por via oral, possuem boa absoro, sendo a concentrao

plasmtica mxima atingida em 3-6h. So metabolizados no fgado e excretados na urina.

FRMACOS USADOS NA GOTA

A gota uma doena metablica na qual a concentrao de urato no plasma se eleva

em razo de superproduo ou por comprometimento da eliminao de cido rico.

Caracteriza-se por crises intermitentes muito dolorosas de artrite aguda produzida pela

deposio de cristais de urato de sdio, o que desencadeia uma resposta inflamatria. Os

frmacos utilizados nessa doena tm a ao de inibir a sntese ou aumentar a excreo de

cido rico, inibir a migrao de leuccitos para a articulao inflamada e efeito

antiinflamatrio e analgsico geral.

Alopurinol

Alopurinol Xantina Oxidase

> Aloxantina

Hipoxantina Xantina Oxidase

> Xantina Xantina Oxidase

> cido rico

4 O receptor H3 est presente em neurnios secretores de histamina.


O alopurinol convertido em aloxantina um eficaz inibidor no-competitivo da

enzima xantina oxidase, responsvel pela sntese de cido rico. Por essa razo, o alopurinol

o frmaco de escolha no tratamento a longo prazo da gota, mas no tem efeito no tratamento

de uma crise aguda e pode at exacerbar a inflamao. Deve ser utilizado com um AINE.

O alopurinol administrado por via oral, possui boa absoro, sendo sua meia-vida

plasmtica de 2-3h. J como aloxantina, possui meia-vida de 18-30h. O medicamento

eliminado via renal.

Agentes Uricosricos (probenecida e sulfimpirazona)

So medicamentos que aumentam a eliminao de cido rico por ao direta sobre o

tbulo renal. Trata-se de frmacos utilizados como profilticos para pacientes com gota

recorrente grave que tenham reaes adversas intensas ao alopurinol. Deve ser utilizado com

um AINE.

Colchicina

um frmaco que tem um efeito especfico na artrite gotosa e pode ser usado tanto

para prevenir como para aliviar as crises agudas. Ela impede a migrao de neutrfilos para a

articulao. A colchicina administrada por via oral, possui boa absoro, sendo a

concentrao plasmtica mxima alcanada em at 1h. eliminada em parte no TGI e em

parte na urina.

FRMACOS ANTI-REUMATIDES

A doena artrtica consiste em alteraes articulares, que provavelmente representam

uma reao auto-imune, compreendendo inflamao, proliferao da sinvia e eroso da

cartilagem e do osso. Os frmacos mais frequentemente utilizados na terapia so os ARMDs

(anti-reumatides modificadores da doena) e os AINEs.


Frmacos Anti-Reumatides Modificadores da Doena (ARMDs)

Os ARMDs, geralmente, melhoram os sintomas e podem reduzir a atividade da doena

na artrite reumatide, conforme deduzido pela reduo do nmero de articulaes com edema

e dor. Seus efeitos clnicos geralmente tm incio lento (meses), sendo habitual fornecer

cobertura com AINE durante essa fase de induo. Esto includos, nesta categoria, o

metotrxato, a sulfassalazina, compostos de ouro, a penicilamina e cloroquina.

FRMACOS IMUNOSSURESSORES

Consiste em medicamentos utilizados na terapia de doenas auto-imunes e com o

objetivo de prevenir e/ou tratar rejeies de transplantes. Podem ser caracterizados,

aproximadamente, como:

Frmacos que inibem a produo ou a ao da IL-2 (ciclosporina e tacrolimo);

Frmacos que inibem a expresso de genes de citocinas (corticosterides);

Frmacos que inibem a sntese de purinas ou pirimidinas (azatioprina e micofenolato

de mofetila);

Frmacos que bloqueiam as molculas de superfcie dos linfcitos T envolvidas na

sinalizao (agentes base de anticorpos monoclonais).

Ciclosporina

Trata-se de um peptdeo de ao imunossupressora e que no envolve citotoxicidade.

Suas principais aes de relevncia so:

Diminuio da proliferao clonal de clulas T, primariamente por inibio da sntese

de IL-2 e possivelmente tambm por diminuio da expresso dos receptores para IL-2;

Reduo da induo e proliferao clonal de clulas T citotxicas a partir de clulas T

precursoras CD8+;

Reduo da funo das clulas T efetoras que so responsveis pelas respostas

mediadas por clulas (por exemplo, reduo da hipersensibilidade tardia);

Alguma reduo das respostas das clulas B dependentes das clulas T.

A ciclosporina mal absorvida por via oral e, portanto, pode ser administrada por

infuso venosa. Sua concentrao mxima alcanada em 3-4h, com meia-vida plasmtica de


24h. Trata-se de uma droga que se acumula nos tecidos. Aps o metabolismo no fgado, o

frmaco eliminado na bile.

Dentre os efeitos adversos, destaca-se o efeito nefrotxico, que pode ser acompanhado

por hepatotoxicidade e hipertenso. A ciclosporina no tem efeito depressor sobre a medula

ssea.

Tacrolimos

Trata-se de medicamentos semelhantes ciclosporina, porm mais intensos. Dentre os

exemplos, pode-se citar o pimecrolimos (uso tpico para eczema atpico) e o sirolimos

(usado para prevenir rejeio de rgos depois de transplante).

O tacrolimos pode ser administrado por via oral, tpica ou intravenosa.

metabolizado pelo fgado e possui meia-vida plasmtica de 7h. Os efeitos adversos do

tacrolimos so semelhantes aos da ciclosporina, porm mais intensos.

Glicocorticides, Azatioprina e Micofenolato Mofetil

Os glicocorticides so imunossupressores principalmente pela sua capacidade de

restringir, como a ciclosporina, a proliferao clonal de clulas Th, atravs da reduo da

transcrio do gene da IL-2.

A azatioprina interfere na sntese de purinas e citotxica. Ela metabolizada,

produzindo mercaptopurina, um anlogo da purina que inibe a sntese de DNA. Ela deprime

reaes mediadas imunes mediadas por clulas e por anticorpos. Seu principal efeito adverso

consiste em depresso da medula ssea.

O micofenolato mofetil, no organismo, convertido em cido micofenlico, que

restringe a proliferao dos linfcitos T e B e diminui a produo de clulas T citotxicas ao

inibir a inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima essencial na biossntese de purinas.

As clulas T e B dependem particularmente dessa via, de modo que a droga possui ao

bastante seletiva sobre essas clulas.


Captulo XI Agentes Anestsicos Gerais

Os anestsicos gerais so administrados sistemicamente e exercem seus principais

efeitos no SNC, em contraste com os anestsicos locais, que funcionam bloqueando a

conduo dos impulsos nos nervos sensitivos perifricos. Observa-se que compostos muito

simples e no reativos produzem efeitos narcticos, com o caso do gs xennio.

Para que um frmaco seja til como anestsico, ele tem que ser prontamente

controlvel, de forma que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo que o nvel de

anestesia seja ajustado conforme o necessrio durante a cirurgia. A inalao , ainda, a via de

administrao mais comum para os anestsicos, embora a induo seja executada,

usualmente, com agentes intravenosos.

MECANISMO DE AO DOS FRMACOS ANESTSICOS

Teoria Lipdica

Nos seres humanos, a potncia anestsica

usualmente expressa como a concentrao

alveolar mnima (CAM), necessria para abolir a

resposta inciso cirrgica em 50% dos indivduos.

O grfico5 ao lado corrobora com a teoria lipdica,

a qual postula que a potncia anestsica est

intimamente correlacionada com a solubilidade

lipdica, e no com a estrutura qumica.

Efeitos nos Canais Inicos

Muitos anestsicos so capazes, nas concentraes alcanadas durante a anestesia, de

inibir a funo dos receptores excitatrios, como os receptores ionotrpicos do glutamato, da

acetilcolina ou da 5-hidroxitriptamina, bem como reforar a funo dos receptores inibitrios,

5 O coeficiente de partio leo-gua (P) definido como a relao das concentraes de uma substncia em

leo e em gua. Para se determinar o valor de P, realiza-se um experimento no qual se misturam uma quantidade

conhecida da substncia em volumes determinados de uma mistura heterognea de gua e com solvente orgnico

imiscvel. Para se calcular P utiliza-se a seguinte expresso:


como o GABAA e a glicina. O canal de potssio com domnio de dois poros conhecido

como TREK outro canal especificamente sensvel ao anestsico. Ele ativado, reduzindo

assim a excitabilidade da membrana, por baixas concentraes dos anestsicos volteis.

Assim, essas alteraes nos canais inicos tm como alvo domnios hidrofbicos especficos

das protenas do canal.

EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO

A anestesia envolve trs principais alteraes neurofisiolgicas: inconscincia, perda

da resposta ao estmulo doloroso (analgesia) e perda dos reflexos (relaxamento muscular). Em

doses supra-anestsicas, todos os agentes anestsicos podem causar morte pela perda dos

reflexos cardiovasculares e por paralisia respiratria.

Ao nvel celular, os agentes anestsicos afetam a transmisso sinptica, ao invs da

conduo axonal. A inibio da transmisso sinptica pode ser devida :

Inibio da ao do transmissor;

Reduo na liberao do transmissor excitatrio;

Reduo da excitabilidade da clula ps-sinptica.

Embora esses trs efeitos tenham sido descritos, a maioria dos estudos sugere que os dois

ltimos sejam os fatores principais. Alm disso, a transmisso inibitria mediada pelo GABA

aumentada pela maioria dos anestsicos.

Apesar de todas as partes do sistema nervoso serem afetadas pelos agentes anestsicos,

os principais alvos parecem ser o tlamo, crtex e hipocampo. Ainda, os anestsicos, mesmo

em baixas concentraes, causam amnsia de curto prazo. Alm disso, a maioria dos agentes

anestsicos (com excees, como a cetamina e os benzodiazepnicos) produz efeitos

neurofisiolgicos semelhantes e diferem principalmente em relao s suas propriedades

farmacolgicas e toxicidade.

EFEITOS DOS ANESTSICOS NO SISTEMA NERVOSO

Todos os anestsicos diminuem a contratilidade cardaca, porm seus efeitos sobre o

dbito cardaco e sobre a presso sangunea variam. O N2O aumenta a descarga simptica e a


concentrao plasmtica de noradrenalina e, conseqentemente, aumenta a freqncia

cardaca e a presso sangunea. J os halotanos e outros anestsicos halogenados tm efeito

oposto. Contudo, os frmacos anestsicos halogenados provavelmente c

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Caderno de Farmacologia