Capitulo 01 - O QUE É FARMACOLOGIA

5/11/2018 Capitulo 01 - O QUE FARMACOLOGIA

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o que e farmacologia?

Oque.e droga? 33

Far.macologianos,seculo5 xx e*XI 4- Princlpios-teropeuticos alfernativos 4- Q advento do biotecnologio 5- f.armQGologia hoje 6

CONSID ERA(:Q ES GERAISEstecopftulo introdut6rio explico como a formocologia setornou e evoluiu como umo disciplino cientrfica edescreve a estruturo alual do tema e suas osscciocosscom outros ciencias biomediccs. Suo configuro~aoforma a bose do organrza~ao do restante do livro.05leitores onsiosos para se oluollzarem com aformacologla podem, sem receio, soltar este capItulo.

Para as propositos deste livro, urna droga pode ser definida comoHilla subsuincia quimica de estrutura conhecida, que IUIO seja 1 1 1 1 1nutriente ou III!! ingrediente essencial da dieta, que, quandoadministrada a WIIorganistno viFo, produ: tun efeito biologico.Alguns pontos merecern ser observados. Drogas podern sersubstfincias quirnicas sinteticas, substfincias qulrnicas obtidas apartir de plantas au animais au produros de engcnharia genetica,Urn medicamento e urna preparacao qufmica, que geralmente,mas nao necessariamente, contern urna au mais drogas, adrninis-trado com a intcncao de produzirum efeito terapeutico. Os rnedi-camentos geralmente contern outras substflncias (excipientes,conservantes, solventes etc.) ao lado da droga ativa, para tamarseu uso mais conveniente. Para ser considerada uma droga, asubsrancia deve ser adrninistruda como tal, em vez de ser libera-da por mecanismos fisiologicos, Varias substancias, como ainsul ina au a tiroxina, sao. hormonios end6geno.s, mas sao. tam-bern drogas quando. adrninisrradas intencionalrnente. Muitasdrogas nilo sao.usadas em medicamentos, mas sua, todavia, iiteisferrarnentas de pesquisa. Nojurgao atual, a palavra droga e fre-

quentemente associada a substancias que causum dependencia,narcoticas au que alterarn a conscienci a- uma infeliz conotacaonegativa que leva a uma opiniao preconceituosa contra qualquerforma de terapia quimica. Neste livro focalizaremos principal-mente as drogas usadas cam finalidade t er ap eu ti ca - os fanna-cas, mas descreverernos tarnbern irnportantes exernplos de dro-gas utilizadas como ferramenta experimental. Ernbora as vene-nos se encaixem perfeitamente dentro da definicilo de drogas,eles nfio sua considerados neste livro.

ORIG ENS E ANTECEDEN TESA farmacologia pade ser definida como a estudo dos efeitos dosfarrnacos no funcionamento de sistemas vivos. Como ciencia, elanasceu emmeados do.seculo XIX, uma dus muitas novas cienciasbiomedicas baseadas nos princfpios da experimentacao, e naonas crencas vigentes naquele perfodo ex truo rd imir io , Mui to antesdisso - na verdade desde as primordios da civilizacao -reme-dios a base de ervus foram largamente utilizados, farmacopeiasforarn escritas, e a mercado dos boticarios floresceu, mas nadaque se parecesse cam principias cientfficos foi empregada a estaterapeutica. Ate mesmo Robert Boyle, que lancou as fundarnen-los cientfficos da quirnica em meados do seculo XVII, foi capaz,quando. lidando cam a terapeutica (A Collection of ChoiceRemedies, 1692), de recomendar misturas de larvas, estrume,urina e fungos do.crania de um homem marta. 0 impulsa da far-macologia veio da necessidude de rnelhorar os resultados dasintervencoes terapeutlcas pelos medicos, que erarn, naqueletempo, habeis na observacao clfnica ediagnostico, mas em gerallneficazes quanta ao tratarnento.' Ate 0 tim do seculo XIX, aconhecimento. do funcionamento normal e anormal do organis-rna era muita rudimentar para permirir , mesmo em bases grossei-ras, a compreensao dos efeitos dos farmacos; ao mesrno tempo,as doencas e a morte eram consideradas assuntos seml-sagrados,tratados particularmente par doutrinus mais autoritarias do quecientfficas. A pratica clfnica freq uentemente mastrou obedienciaa esta autoridade e ignorava a que pareciarn serem fatos facil-mente verificaveis, Par exernplo, a casca da cinchona foi reco-nhecida como urn tratamento especffico e eficiente para a mala-ria, e urn carreta prorocolo para seu usa foi estabelecido por Lindern 1765. Em 1804, entretanto, Johnson a declarou insegura ateque a febre tivesse baixada e recamendou ern seu lugar o uso de

'OliverWendell Holmes, urn erninente medico, escreveu em 1860:"...ucredi 10 Iirmernente que se todas as substflncias medicinals usndasatualmente fossern depositadus no fundo do mar, seria a rnelhor coisapara a humanidude e a pior para os peixes." (Porter, 1997)

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a ltas doses de calornelano (cloreto mercuroso) no s primeirosestagios - u rn con selho fata l, que foi servilm ente seguid o p elosproxirnos 40 anos .

A rnotivuciio p ar a c om p re en d er 0 qu e os farmacos podern enao podem fazer vem da pnitica c lfn ica , m as a ciencia somentepoderia ser estruturada a partir de fundamentos seguros de fisio-logia , pa tologia e qufrnica. Fo i sornente em 1858 q ue V ir ch owp ro po s a t eo ria c elu la r. 0p rim eiro u so d e u rn a fo rm ula estru tu ra lpara descrever urn cornposto qufrnico foi em 1868. A ba ct er iacomo causa de doenca foi descoberta por Pasteur em 1878. Antesdisso, a farmacologia dificilrnente teria alguma sustentacflo, epodemos admira r a visao cora josa de Rudolf Buchheim , quecriou 0p rim eiro instituto d e fa rm acologia (em sua propria casa),na Estonia , em 1847.

E m seus prim 6rdios, antes do advento da qufm ica organica sin-tetica , a fannacologia se relac ionava exclusivarnente com a com -p re en sa o d os e fe it os d e s ub sta nc ia s naturals, p ri nc ip alme nt e e xt ra -lOS b ota nic os - e a lgu ma s su bsta nc ia s qu frn ic as (p rin cip alm en tetoxic as) ta is co mo 0 m erc iirio e 0 a rs en ic o, U rn a pe rf ei co am e nt oin ic ia l e m q ufr nic a fo i a p uri fic ae ao d e c or np os to s a tiv os d e p la nta s.Fried ric h Sertiirn er, u mjovem b otic ario a lem ao, p urific ou a m om -na a partir do 6pio em 1805. Outras substfincias rapidam ente seseguiram , e, mesmo q ue s ua s e stru tu ra s fossem desconhecidas,estes compostos mostra ram que os produtos qufrn icos, e nfio am agia ou forcas vita is, e que eram os responsaveis p elo s e fe ito s q ueos extratos d e p la nta s p ro du zia m em org an ism os v ivos. O s p rim er-ros fa rm acologistas concentravam m ais a sua a tenc ;ao em luis far-m acos d erivad os d as p lantas, com o a qui nina , 0 d i gi ta l, a a tr op in a ,a efedrina , a estricnina e outras (rnuitas das qua is sao utilizadas a tehoje e terao s e to rn ad o b er n f am i! lares q ua nd o v oc e ti v er te rm in ad od e le r e st e li vr o) . 2

FARMACOLOGIA NOSSECULOS XX E XXIN o inic io d o seculo X X, os prim eiros ventos da qufrnica sinteticacorneearam a revoluc ionar a industria fa rmaceu tica e, com cia , aciencia da farmacologia, Novas drogas sinteticas, ta is como osbarbiniricos e anes te s icos loca is , c omeca ra rn a aparecer, e a era daquim ioterapia antim icrobiana foi in ic iada com a descoberta porPau l E hrlich, em 1909, de compostos a rse nic ais p ara 0 tratamen-to da sff il is. Avances p osterio res a con tec era m qu an do a s su lfo na -m idas, os primeiros farmacos a nt im ic ro bi an os , f ora m descober-ta s por Gerhard Domagk, em 1935, e com a desenvolvimento da

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1lgumas substflncias sinteticas ganharam grande importanclafarmucologica mu it o a nt es d o infcio da er a da quimica sintetica, 0 eterdietflico, iniciulrnente preparado c om o " 6leo d oc e d e vitnolo" 00 seculoXVI, e 0oxide nitroso, p re pa ra do p ar H um ph re y D av y em 1 79 9, fo rumu sa do s p ar a a nima r f es tu s a nt es d e s er er n i nt ro du zi do s c om o a ge nt esanestesicos em rneados do seculo XIX (Cap. 36). 0 nitrite de arnila( Ca p. 1 8) fo i obtido em 1859 e pode reivindicar o p osto d e primeirasubstancia terapeutica "rucionul"; seu efeito terupeutico na a ng in a f oip re vis to c om b ase e m s eu s e fei to s fi si olo gi co s - uma v er da de ir a" dr og a d e f arma co lo gi st a" e u rn p re cu rs or m a lc he ir os o d osn lt ro va so di la ta do re s q ue s ao a rn plam en te u ti li za do s h oje em d ia . Aa sp ir in a (Ca p. 1 4) , a d ro ga t er np eu ti ca m u is am plam en te u ti li za da n ah isto ria , fo i s in tet iz ada pr ime i ramen teem 1853, s e rn finalidade tcrupeuticaem m en te . F oi r ed es co be rt a em 1 89 7 n os l ab or at or ie s d a c om p an hi aa lem ii B a ye r, q ue e st uv a b us ca nd o u rn d er iv ad o m e no s t ox ic o d o a ci dosulicflico, A B ay er c om erc iu liz ou a a sp iri na e m 1 89 9 e fe z f ort un a.

penic ilina por C hain e Florey durante a Segun da G uerra M undia l,com base n os trab alhos inic ia is de Flem ing.

Estes poucos e bern conhecidos exemplos mostram como 0cresc im en to da qufrnica sintetica e 0 ressu rgim en to d a q ufm ic ad os p ro du to s n at ura is causararn uma exp re ss iv a revitalizacao daterapeutica na prim eira metade do seculo XX. Cada nova c1assede frirmacos qu e apareceu trouxe aos farmacologistas u rn n ovodesafio, e foi entao que a f ar rn a co lo gi a realmente e sta bele ce u su aid en tid ad e e seu status en tre as ciencias blomedicas.

E m para lelo com a intensa p roliferacao de m olecules terapeu-ticas - impulsionada princ ipa l men te pela qufrnica -, que deu aosfa rm ac olo gista s m uito m ateria l p ara reflexao, a fis io lo gia fo i tam-be rn f a ze ndo rapidos p ro gr es so s, p ar tic ula rrn en te e m relacao ao smediadores qufmicos, que sao discutidos em profundidade emoutra parte deste livro. M uitos horm onios, neurotransm issores ernediadores inflam at6rios foram descobertos neste perfodo, e apercepcao de que a cornunicacao quimica desernpenha ur n papelcentra l em qu ase todos os mecanismos de regulacao q ue n oss oorga nism o p ossu i esta belec eu , im ed ia ta men te, u ma g ra nd e a rea d eembasam ento com um entre a fisiologia e a fa rrnacologia , pois asin tera coes en tre a s su bstfin cias qu frn ic as e os sistem as v ivos era mexatamente 0 qu e p reoc up ava o s fa rrn ac olo gista s d esd e 0 princi-pio. 0c on ceito d e "rec ep tor" p ara m ed ia dores qu fm ic os, p rop os-to inic ia lm ente por Langley em 1905, fo i rapidamente adotadopelos farm acologistas luis com o C lark, G add urn, Schild e outros ee urn tema constan te na fa rm acologia arua l (com o voce logo des-cobrini ao avancar pelos proximos dois capftulos). 0 c on ceito d erecep tor e as t ec nolo gi as d e senvo lv id a s a partir dele tiveram urngrande im pac to n a descoberta de novos fa rm acos e na terapeutica ,A bioq ufrnica tam bem apareceu com o um a cienc ia distinta no in f-c ia do seculo XX, e a descoberta de enzimas e a descricao d e v ia sbioqufrnicas fomeceram s ub sf dio s a dic io na is p ara a c om pre en sa odos efeitos dos farmacos. 0 quadro da furmacologia qu e su rg edesta b reve sfntese da historia (F ig. 1 .1) e a de um a disc iplina quese desenvolveu a partir de um a terapeutica muito ant iga pre-c ien-tffica , qu e se en vo lveu n o c orn erc io d o secu lo xvn em diante e q uega nh ou resp eita bilid ad e a o a ssu mir c ara ter c ien tffic o, ta o log o istose tom ou possfvel em m eados do seculo XIX . Sina is de seu passa-d o a ve ntu re iro a in da acornpnnhum a f arr na co lo gia , p ois a i nd us tr iafarmaceutica to rn ou -s e u rn g ra nd e negocio, e, hoje em d ia , gran dep arte d as p esqu isa s farm ac ologlc as atu alm en te a con tec e sob m oti-vac ;oes com erc iais, um a colocacao m als fria e p ragm atica do que ada s clareiras academicas.' N en hum a outra "ologia" biornedicaesta ta o p rox im a d e M ammo n.

PRiNciPIOS TERAPEUT ICOS ALTERNATIVOSA medic ina modema con ta muito com as drogas com o a princ i-pa l ferramenta d e t er ap ia . N a tu ra lm e nt e, outros procedimentosterapeuticos, c om o a c iru rg ia , dietas, exercfcios etc., tambem sa o

]A lg uns d e no ss os rnuis distintos pioneiros furmacokigicos fizeram suusc ar re ir as n a i nd us tr ia : p or e xe rn pl o, H en ry D a le , q ue la n co u o sf un dam cn to s d e n os so s c on he cime nr os s ob re a t ru ns rn ls sa o q ufmi ca e 0s is tem a n er vo so a ut on om o : G eo rg e H it ch in gs e G er tr ud e E li on , q uedescreveram 0p r in c ip i o do s a nL ime ta b61 it os e p r oduzi ram o s p r im e ir osf urma co s a nt in eo pld si co s e fi ca ze s; e J am es B la ck , q ue i nt ro du zi u a sp rime ir os a nt ag on is ta s d os ~ a dr en oc ep to re s e d os r ec ep to re s H 2 d ah l st amina . Ni lo e p or a ca so q ue n es te Iiv ro , o nd e f oc ali zam os o sp r in c fp io s c ie n tf fi co s d a farmucologla, a m u io ri u d e n os so s e xe rn pl oss ejam p ro du to s d a i nd us tr ia , e n ao d a n at ur ez a.


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Dams aproxlrnadas>3000 a.C

-1600d.C

-1800

-1900

-1970

2000

Fig. 1.1 Desenvol viment o da f armaco log ia .

Pocoas rnaqicasRemedios a base de ervas

~~reio1~ ...


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55), embora ainda em sua infflncia, colocariio a terapeutica em urnnovo patamar, Os princfpios que governam 0esboco, a distribui-(,:aoe 0 controle de genes funcionais artificiais introduzidos nuscelulas, ou dc celulas fabricadas e introduzidas no organismo, saomulto diferentes daqueles dus terapias baseadas em farmacos enecessitariio de urua estrutura conceituul diferente, e os livroscomo este vao precisar descreve-los cada vez mais se quiseremestar atualizados com 0moderno tratamento medico.

FARMACOLOGIA HOJEAssim como outras disciplinas biornedicas, as fronteiras da far-macologia nilo estiio claramente definidas, e tampouco sao cons-tantes, Seus expoentes, como con vern aos pragrnaticos, estaosempre prontos para invadir os territorios e as tecnicas de outrasdisciplinas, Se ela ja teve urn micleo conceitual e tecnico quepodia realmente chamar de seu proprio, estej a definhou quase aoponto de extlncao, e a especialidade agora e definida mais pelo seuobjetivo - entender 0 que os farmacos fazem aos organisrnosvivos, e mais particularmente como seus efeitos podem ser apli-cades a terapeutica - do que pcla sua coerencia cientifica.A Figura 1.2 mostra a estrutura da farrnacologia tal como elase apresenta hoje. Dentro do assunto principal inserem-se variescompartimentos (neurofarmacologia, imunofarmacologia, far-macocinetica etc.) que sao subdivisoes convenientes, se naoestanques, Estes t6picos compoem 0material principal destelivro. Em tomo de seus lirnites estiio muitas disciplinas de inter-

face, nao tratadas neste livro, que formam importantes pontes demao dupla entre a farmacologia e outros campos da biornedicina,o que tcnde a acontecer aqui com mais frequencia do que emoutras disciplinas, Outras subdivisoes apareceram trazidas pelosnovos avances, tais como farmacogen6mica, farmacoepidernio-logia e farmacoeconomia.

Biotecnologia. Originalrnente, biotecnologia era a producaode farmacos ou outros produtos uteis por meios biologicos (p.ex., producao de antibi6ticos a partir de microrganismos ou pro-dU9ao de anticorposmonoclonais). Atualrnente, naesfera biorne-dica, a biotecnologia se refere principalmente ao usa da tecnolo-gia do DNA recombinante para urna grande variedade de objeti-vos, incluindo a producao de protefnas terapeuticas, diagnostico,genotipagern, criacaode animais transgenlcos etc. As numerosasaplicacoes nao-medicas incluem agricultura, uso forense, cien-cius amblentais etc.

Farmacogenetica; E oestudo das lnfluencias geneticas sobreas respostas aos farmacos. Originalmente, a farmacogenetica foca-lizava as reacoes familiares idiossincrasicas aos farmacos, em queos indivfduos afctados mostravam uma resposta anormal- geral-mente adversa- a uma classe de drogas (Nebert &Weber, 1990).Atualmente ela estuda variacoes mais amplas da resposta a farma-cos, cujo embasamento genetico.e mais complexo,

Farmacogenbmica. Este termo recente se sobrepoe com afarmacogenetica, descrevendo 0 usa da informacao geneticspara guiar a escolha de uma tcrapia medicarnentosa em basesindividuais. 0principio que a fundamenta e que as diferencasentre indivfduos ria resposta a agentes terapeuticos podem ser

PATOL0GIAE8APEUTIGANAtUNiCA MEDI0A FARMAc lA GlUIMICAIOTECNOlOGIA

Farmacologiabloqulrnlca

Farmacologlamolecular

Farmacologia

[ F arm ac ol og ia d e s is te ;:: J' ~ -' "' :' Ne-u -r o- - -

farrnacologiaImuno-farrnacologia

GENETICA

QUimiote~

Farmacolog ia 1gastr intes l inal I

Farrnacologia _'respirat6riaFarmacologiacardiovascular

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Fig. 1.2 A farmacologiahojecom suas varlas s ub d lv ls ee s, A s d i sc ip li na s d e i nte rf ac e ( ca ix as m arro ns ) li ga m a f a rm ac olo g ia a o u tra s d is ci-plinas b l o r n e d i c a s pr inc ipa is (ca ixas ve rdes ) .


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previstas a partir de sua constituicao genetica, Os exemplos queconfinuam este argurnento estao avolumando-se decisivamente(Cap. 51).Ate agora, eles envolvem principalrnente 0polimorfis-mo genetico dos reeeptores ou das cnzimas que metabolizam osfarmaeos (Weinshilboum &Wang, 2004). Conseqllentemente,associando as variacoes genicas especfficas a s variacoes na tera-peutica ou nos efeitos indesejaveis de urn ftirmaco em particularpermitiria a indi vidualizacao da escolha terapeutica com base nogen6tipo do paciente, As consequencias para a terapeutica seraode grande ulcance."

Farmacoepidemiologia. Eo estudo dos efeitos dos fiirmacosem nivel populacional (Strom, 1994). Ocupa-se com a variabili-dude dos efeitos dos farmacos entre indivfduos de uma popula-C;50, e entre populacoes. E urn topico cada vez mais importante

4Um e xe rn plo rc ce ntc in te re ss an te d iz re sp eito u u m fa rm ac a a nti n c o-plasico recentemcnte apresentado. 0 gefitinibe, que e altamente eficazn o tr ata me nto d e c an ce r d e p u lr niio , m a s f un cio na s um en te em c erc a d e1 0% d os c asa s. as in div id uo s rc sp on siv os u prc se nta m m uta co es n or ec ept or t ir os in a qu in u se (Cap . 3 ), q u e e a a lv o d cs ta d ro ga , e p od ern se rid ent i fl c ados amec ipadamcntc pOT geno ri pa g cm (Lyn ch et al., 2004).

aos olhos das autoridades reguladoras que decidern se urn novoftirmaco pode ou nao ser aprovado para uso terapeutico. A varia-bilidude entre indivfduos ou entre populacoes tern urn efeito pre-judicial quanto it utilizacao de urn farmaco, ainda que seu nfvelmedic de efeito possa ser satisfatorio. Estudos farmacoepide-mioldgicos tambern levam em conta a adesiio do paciente ao tra-tamento e outros fatores que se utilizam quando 0 rnedicamentoe usado em condicoes reais.Farmacoeconomia. Este ramo da economia da saude visa aquantificar em terrnos econornicos 0custo e 0 beneffcio dos f a r -macos utilizados terapeuticarnente. Ele surgiu do interesse demuitos governos em fornecer cuidados de saude bancados pelareceita publica, levantando a quesrao de quais procedimentosterapeuticos representarn 0melhor em tennos financeiros. Isto,naturalmente, levantou urna acirrada controversia, porque estaquestao, em ultima analise, significa atribuir valor moneuirio asaiide e a longevidade, Com a furrnacoepidemiologia as autorida-des regulamentadoras se tornararn cada vez mais necessitadas deanalises economicas, assim como da demonstracao des beneff-cios para 0 individuo, na hom das decisfies sobre 0 licenciarnen-to de farmacos. Para mais informacoes sobre este cornplexoassunto, veja Drummond et at. (1997).

REFERENCIA S E LE ITURA ADIC IONA LBu ck el P 1 99 6 R e combi na nt p ro te in s f or t he ra py .

Trend, Pharmacol S c i 17 : 450 456 (Rel' iS

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