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CASTANHA DA ÍNDIAControle de Qualidade, Segurança e Eficácia no
Tratamento da Insuficiência Venosa Crônica
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL - REI CAMPUS CENTRO OESTE DONA LINDU -
FARMÁCIA
FARMACOGNOSIA IIProf°. Dr. Joaquim Maurício
Breno Godinho EugênioGuilherme da Costa Guido
João Pedro Paolinelli
DIVINÓPOLIS – MG, 2019
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA • Conjunto de manifestações clínicas causadas pela
anormalidade (refluxo, obstrução ou ambos) dosistema venoso periférico (superficial, profundo ouambos), geralmente de membros inferiores.
• Essas anormalidades causamdor e desconforto no membroafetado e podem evoluir para oquadro de edema.
(SBACV, 2015; SEIDEL, et al. 2011; SCHULZ, et al. 2002) 2
• Entendendo a formação de edemas:• 1896 – Starling descreveu as forças fisiológicas que
controlam o movimento de fluidos ao longo do leitocapilar;
• Equilíbrio de Starling, definido pela equação:
Kf = constantePc = pressão hidrostática
C = pressão oncótica
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA
(COELHO, 2004; SBACV, 2015) 3
• Pressão hidrostática: é uma força exercida peloscapilares que tende a expulsar o líquido de seucompartimento;
• Pressão Oncótica: é uma força que atrai água para ocompartimento.
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA
Em condições fisiológicas:A pressão hidrostática do capilar émaior do que a pressão oncótica doplasma; Com isso, o fluxo do fluidosegue para o interstício; Ao longodesse percurso, a pressãohidrostática do capilar diminui e aoncótica aumenta, fazendo com queparte do fluido extravasado para ointerstício retorne em menoresquantidades para o capilar. O restanteé drenado pelos vasos linfáticos
(COELHO, 2004) 4
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA Em condições PATOLÓGICAS:A pressão hidrostática do capilar setorna muito elevada e isso se soma àdiminuição da pressão oncótica doplasma, fazendo com que o líquidoextravasado em excesso não retornepara o capilar, e os vasos linfáticosnão são capazes de drenar esteexcesso extravasado, formandoassim, os edemas.
(COELHO, 2004) 5
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA • Mas o que causa esse desequilíbrio das pressões
hidrostática e oncótica nos capilares?
• Insuficiência renal (aguda eCrônica;
• ICC;• Cirrose hepática;• Disfunção das vênulas.
Acúmulo de sangue leva a um desequilíbrio das forças de Starling,
formando edemas.
(COELHO, 2004; SEIDEL, et al. 2011) 6
• Esse extravasamento de líquido para o espaçointersticial serve como estímulo para a atuação demacrófagos, que vão liberar citocinas ou mediadoresinflamatórios, causando no local uma reação inflamatória;
• Fagócitos, agem liberando radicais livres aumentandoainda mais a resposta inflamatória.
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA
(COELHO, 2004; SEIDEL, et al. 2011)7
• Tratamento:• Por que utilizar a Castanha da Índia para tratar
a IVC?
INSUFICIÊNCIA VENOSA CRÔNICA
8
CASTANHA DA ÍNDIA• Nome científico: Aesculus hippocastanum;• Família: Hippocastanaceae;• Nomes populares: Castanheiro da índia; Castanha
indiana; Baumann horse.• Farmacógeno: Sementes.
(BRASIL, 2010; ISSAKOWICZ, 2005; BRITO, et al. 2014) 9
• Descrição botânica: árvore quepode chegar a 30m de altura.Caule ereto, cilíndrico eramificado com copagem densae regular. Apresenta cascamacia quando jovem que setorna escamosa a medida que aárvore envelhece. As folhas sãoopostas, com pecíolos longos.O fruto é uma grande cápsulaverde com três valvas,contendo sementes globosasde tegumento marrom, providasde 2 cotilédones.
CASTANHA DA ÍNDIA
(ISSAKOWICZ, 2005) 10
• Dados fitoquímicos: flavonoides, taninos, óleos,açúcares, proteínas, gorduras vegetais, purinas e ...
CASTANHA DA ÍNDIA
SAPONINAS
Escina: correspondeà totalidade desaponinas presentesnas sementes naforma de derivadosterpenóides.
(BRITO, 2014; ISSAKOWICZ, 2005) 11
• Mecanismos de ação:• Estimula a produção de Prostaglandinas como as
PGsE e PGF 2 alfa; a primeira melhora o tônus venosoe retorno sanguíneo ao coração e a segunda éantagonista dos receptores da Histamina no vaso,inibindo a vasodilatação, diminuindo o edema;
• Atividade anti-inflamatória: Estabiliza as membranasde macrófagos (impedindo a liberação citocinas) eLisossomos (impedindo a liberação de radicais livres),diminuindo a dor no local do edema;
• Além disso, diminui a hiperpermeabilidade vascular(equilibrando as forças de starling), melhorando otônus venoso e arterial, diminuindo o edema;
CASTANHA DA ÍNDIA
(LIMA, 2012; ISSAKOWICZ, 2005; SCHULZ, et al. 2002) 12
CONTROLE DE QUALIDADE• Descrição Macroscópica: Sementes duras e
exalbuminadas, de 2,5 a 4,0 cm, irregularmentesubesféricas, achatadas em ambos os polos ousomente no do hilo. A semente fraturada mostra testade cor marrom, quebradiça, de 1 a 2mm de espessura,envolvendo o embrião.
• Endosperma ausente. A testaé lisa, coriácea, quebradiça,facilmente separável doembrião em algumas partes,de cor castanho-avermelhado.
(BRASIL, 2010; BRITO, 2014;DUTRA, 2011; ISSAKOWICZ, 2005) 13
• Descrição Microscópica:
CONTROLE DE QUALIDADE
• Representação esquemática dasemente, em vista abaxial e adaxial(hilo).
(BRASIL, 2010) 14
CONTROLE DE QUALIDADE• Em corte transversal: as células
da epiderme (ep) são colunares ecompactas, com cutícula espessae lisa e paredes periclinaisexternas muito mais espessas doque as internas;
• Abaixo observam-se até 4 zonasdistintas: A primeira, mais externa,é formada por células docolênquima (co); A segunda éformada por 10 ou mais camadasde células esclerenquimáticas (el),achatadas; A terceira é formadapor 4 a 10 camadas de célulasparenquimáticas (pf), de formamais poliédrica e de paredes maisdelgadas do que as da regiõesanteriores, apresentandoespações intercelulares; A quartaregião, quando presente, éformada por algumas camadas decélulas achatadas e de paredesespessadas (pit); O parênquima dereserva possui células ovaladas eelípticas (pr) C. (BRASIL, 2010; DUTRA 2011) 15
CONTROLE DE QUALIDADE
Em maior aumento:detalhe da epiderme dotegumento da sementeem vista frontal
Em maior aumento:detalhe do esclerêmquimaem corte transversal
Em maior aumento:detalhe da epidermeda testa em cortetransversal
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011) 16
CONTROLE DE QUALIDADE
Em maior aumento:Células do parênquima,achatadas e mostrando osespaços intercelulares.
Em maior aumento: células do parênquimade reserva, mostrando os grãos de amido(ga) e as gotas lipídicas (gl).
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011) 17
• Características Organolépticas: Sementeinodora, quando partida possui odor fraco.Casca com sabor adstringente e embrião comsabor amargo, produzindo salivação quandomastigado.
CONTROLE DE QUALIDADE
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011) 18
• Identificação:• Cromatografia em Camada Delgada (CCD);
• FE: sílica-gel;• FM: Mistura de 1-butanol, ácido acético glacial e
água (50:10:40);• Preparar 2 soluções:
• Padrão: dissolver 10mg de Escina SQR em1ml de etanol a 70% (v/v);
• Amostra: aquecer 1g da droga pulverizadacom 10ml de etanol a 70%, sob refluxo, por15’. Esfriar e filtrar;
CONTROLE DE QUALIDADE
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011) 19
• Desenvolver o cromatograma:
• Observar sob luz ultravioleta(254 nm);
• Revelador: Anisaldeído, ácidosulfúrico.
• Mancha principal do padrão:violeta-azulada;
• Rf = 0,4, correspondente àEscina
• Mancha e Rf amostra = padrão
CONTROLE DE QUALIDADE
- 0,4
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011; MARTINS, 2005; WAGNER, 2001) 20
• Ensaios de Pureza:• Material estranho: no máximo 2%;• Água: no máximo 10%;• Cinzas totais: no máximo 4%;
• Doseamento:• Escina: 3% de glicosídeos triterpênicos calculados
como escina anidra.
• Embalagem e armazenamento:• Em recipientes bem fechados, protegidos de luz e
calor.
CONTROLE DE QUALIDADE
(BRASIL, 2010; DUTRA 2011; MARTINS, 2005) 21
REGISTRO ANVISA
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BULA MEDICAMENTO
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ESTUDOS CLÍNICOS
24
ESTUDOS CLÍNICOS
23
• 40 pacientes com insuficiência venosa.
• 4 semanas.
• 360 mg de Pycnogenol. Pinheiro marítimo francês
• 300 mg de Venostasin. Castanha da Índia
(KOCH, 2002)
ESTUDOS CLÍNICOS
24(KOCH, 2002)
Sintomas Avaliados
• Dor• Sensação de Peso• Câimbras• Inchaço noturno nas pernas• Vermelhidão na pele• Circunferência da parte de baixo da perna
ESTUDOS CLÍNICOS
25(KOCH, 2002)
• Dor• Câimbra• Inchaço noturno nas pernas
• Sensação de peso • Vermelhidão• Circunferência da perna
Sem Alterações
Alterações Insignificantes
ESTUDOS CLÍNICOS
26(KOCH, 2002)
ESTUDOS CLÍNICOS
27(KOCH, 2002)
ESTUDOS CLÍNICOS
28(DIEHM, et al. 1996)
ESTUDOS CLÍNICOS
29(DIEHM, et al. 1996)
• 240 pacientes com insuficiência venosa crônica.
• 12 semanas.
• 300 mg de Venostasin (n=95).
• 2 cápsulas de placebo (n=99).
• Meias de compressão de classe II, com hidroclorotiazida 25mg e 50mg de triantereno (n=46).
ESTUDOS CLÍNICOS
30(DIEHM, et al. 1996)
Avaliação do volume da perna inferior
• - 43,8 ml (HCSE)
• - 46,7 ml (compressão)
• + 9.8 ml (placebo)
ESTUDOS CLÍNICOS
31(DIEHM, et al. 1996)
ESTUDOS CLÍNICOS
32(DIEHM, et al. 1996)
• Extrato de Castanha da Índia
• Método de compressão
• Compressão
Eficazes
Desconfortável e Inconveniente
REAÇÕES ADVERSAS
• Irritação na mucosa gastrointestinal• Náuseas • Prurido
• Reações Alérgicas• Espasmos musculares • Dor de cabeça• Vertigem
Pacientes Susceptíveis
Raros
33(SCHULZ, et al. 2002)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS• Não deve ser administrados com anticoagulantes orais.
• Escina possui alta afinidade com proteína plasmática.
• Associação com sais alcalinos, ferro, iodo e taninos.
Afeta a Biodisponibilidade
Diminui Absorção
Afeta a ligação de outros fármacos
34(SCHULZ, et al. 2002)
CONTRA INDICAÇÕES• Apresenta riscos em mulheres grávidas, podendo
apresentar toxicidade renal e hepática.• O uso dela para crianças é contraindicado, devido à
absorção de a escina ser maior levando a uma altatoxicidade.
• não podendo ser administrada com medicamentosanticoagulantes, porque o efeito é potencializado; anti-inflamatórios (Ibuprofeno e Naproxeno) ehipoglicemiantes.
(BRITO, et al. 2014; SCHULZ, et al. 2002 ) 35
TOXICOLOGIA
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Utilizando o teste de Ames verificou-se baixagenotoxicidade do extrato comercial de castanha-da-índia em cepas de Salmonella typhimurium TA 98.
Estudos de HCSE em ratos e coelhos não mostrouatividade teratogênica. Uma queda no corpo médiodo peso do feto só foi observado após a aplicação degrandes doses de estrato de castanha-da-índia.
37(DUDEK MAKUCH, 2015)
• Toxicidade de dose Única:
• Preparação de Venostasin retard®, padronizada para oconteúdo de 50 mg de Escina em 240–290 mg de extrato;
• Maior toxicidade do extrato quando administrado por viaintravenosa e intraperitoneal (LD50 6,8-465 mg/kg pc) do queapós administração oral (LD50 910-2600 mg/kg pc).
• Toxicidade intravenosa subaguda:
• Doses intravenosas diárias do HCSE contidas em"Venostasin retard" a 9, 30 ou 90 mg / kg pc foramadministradas a ratos durante 60 dias.
• Com a dose de 90 mg / kg, 8 dos 30 animais morreramdurante os primeiros dias, mas os outros desenvolverampesos normais.
• O nível de dose sem efeito foi considerado em torno de 30mg/kg
38(DUDEK MAKUCH, 2015)
• Toxicidade oral crônica:• Não foram observados efeitos tóxicos, nem lesão orgânica após
34 semanas de administração oral do HCSE contido noVenostasin retard.
• Toxicidade do sangue:• Os ratos foram tratados com diferentes doses de aescina (15, 10
e 5 mg/kg) uma vez por dia durante 7 dias.• Índices hematológicos (glóbulos brancos, eritrócitos, plaquetas e
hemoglobina) e índice de coagulação sanguínea (tempo deprotrombina, tempo de trombina, tromboplastina de parte ativadae tempo de coagulação).
• O número de glóbulos brancos diminuiu, glóbulos vermelhos ede plaquetas e o teor de hemoglobina aumentaramacentuadamente, todos os índices de coagulação sanguínea emratos tratados com escina 10 e 15 mg/kg encurtaramsignificativamente e em ratos tratados com 5 mg /kg, o tempo deprotrombina e o tempo de trombina foram reduzidos.
• Houve toxicidade sanguínea significativa para ratos tratados comalta dose de escina.
39(DUDEK MAKUCH, 2015)
8 espécies do gênero Aesculus.
3099 casos analisados de 1985 a 1994;
77% não apresentaram
qualquer efeito tóxico.
11,5% efeitos mínimos a moderados
11,5% toxicidade
potencialmente desconhecida.
(TUROLLA, et al. 2006.) 40
COMERCIALIZAÇÃOFORMAS FARMACÊUTICAS: Cápsula ou comprimidos e gel, extrato secopadronizado.
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REFERÊNCIAS:• BRASIL. ANVISA. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÃNCIA SANITÁRIA. Farmacopeia Brasileira, vol.2. 5° Ed. Brasília, 2010.
• BRASIL. Sociedade Brasileira de Angiologia e de cirurgia Vascular – SBACV. Insuficiência Venosa Crônica: Diagnóstico e tratamento. 2015.
• BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Registro de medicamento – Castanha da Índia Atalaia. Disponível em:<https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351362276200542/?numeroRegistro=103420051> Acesso em 19 de abril de 2019.
• BRITO, A. N. S., et al. Avaliação da qualidade de cápsulas de castanha da Índia. Revista Faculdade Montes Belos, v. 7, n° 1, 2014, p (100-108), 2014.
• CASTANHA DA ÍNDIA – ATALAIA. Extrato seco de semente de´Castanha da Índia – Aesculus hippocastanum. César Gomez de Queiroz. CRF: RJ1264. Rio de Janeiro. Bula deMedicamento.
• COELHO, B.E. Mecanismos de formação de edemas. Rev. Med. Ribeirão preto. V.37. 189-198, 2004
• DIEHM, C., TRAMPISH, H.J., LANGE, S., SCHMIDT, C., 1996. Comparison ofleg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venousinsufficiency. Lancet 347, 292–294
• DUDEK-MAKUCH, M. et al; Horse chestnut – efficacy and safety in chronic venous insufficiency: an overview. Revista Brasileira de Farmacognosia, [s.l.], v. 25, n. 5, p.533- 541,set. 2015. Elsevier BV.
• DUTRA, C.V. Identificação de plantas medicinais. Dossiê Técnico. Serviço Brasileiro de Respostas Técnicas. Rede de Tecnologia e Inovação do Rio de Janeiro – REDETEC,2011.
• DUTRA, S.L. Desenvolvimento e validação de metodologias analíticas para quantificação de B-escina em extratos de Aesculus Hippocastanum L. (Castanha da índia).Projeto de pesquisa. Programa de Pós-graduação em Ciências farmacêuticas – UFJF, Juiz de Fora 2012.
• ISSAKOWICZ, F.R. Castanha da Índia. Ponta Grossa, maio, 2005.
• KOCH, R. Comparative study of Venostasin and Pycnogenol in chronic venous insufficiency. Phytother. Res. 16 (Suppl. 1), 1–5. 2002.
• LIMA, R.R.M.S. Fitomedicamentos na prática médica. Atheneu, São Paulo, 2012.
• MARTINS, P.L.E.; BRANDÃO, L.G.M. Qualidade de amostras comerciais preparadas com Aesculus hippocastanum L. (castanha-da-Índia). Rev. Bras. De Farmacognosia. vol.16(2).224-229, 2006.
• SCHULZ, V.; HÃNSEL, R.; TYLER, V.E. Fitoterapia racional: um guia de fitoterapia para ciências da saúde. 4° ed, Manole, 2002.
• SEIDEL, C.A. et al. Prevalência de insuficiência venosa superficial dos membros inferiores em pacientes obesos e não obesos. Rev. Vasc. Bras. Vol.11. n.2. 2011.
• TUROLLA, M. S.R., et al. Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, vol. 42, n. 2, abr./jun., 2006.
• WAGNER, H; BLADT, S. Plant drug analysis. 2 ed. Springer, 2001.
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