Compressão direta comprimidos

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38 Fármacos & Medicamentos

Ricardo P. Moisés

Tecnologia de Produção

de Comprimidos

HHHHH á mais de cem anos um inglêsdesenvolveu um meio de administrarmedicamentos na forma de comprimidos.Naquele tempo o processo era artesanal, mascientífico, e com facilidade agradou ospacientes, pois mascarava, ou reduzia demaneira considerável sabores, quandocomparados aos métodos de elaboraçãotradicionais.

Cientistas e pesquisadores se interessarame novas vantagens foram sendo identificadasno desenvolvimento e na produção demedicamentos na forma de comprimidos. Entreas novidades estava que fármacos preparadosna forma sólida mantinham por maior tempocertas características de preservação(estabilidade) e liberação do fármaco, epermitiam uma produção em certa escala,alterando as indicações de prescrição,reduzindo a necessidade do retorno do pacientee aumentando os intervalos de administração.

Obviamente estes aspectos assumiramrelevância e de alguma forma contribuíram nodesenvolvimento da sociedade moderna. Hoje aadministração na forma de comprimido é amais freqüente e aceita pela população.

Uma das presenças profissionais maisinfluentes na minha carreira e que tem larga

experiência na produção de sólidos diziahumildemente que não sabia fazer umcomprimido, querendo demonstrar, e meconvencer, o quanto complexo seria esteaprendizado.

Este ponto de vista era compartilhado pormuitos estudiosos que, com apoio financeiro degrandes empresas, passaram a desenvolverexcipientes e princípios ativos modificados, comcaracterísticas físico-químicas específicas(granulometria, densidade, fluidez e reatividade,por exemplo), e de custo adequado para afabricação de medicamentos sólidos, criandovantagens relacionadas à facilidade de mistura,homogeneidade, estabilidade e reprodutibilidadede processo. Paralelamente, novas tecnologiasde produção (para os processos deidentificação de materiais, de pesagem, degranulação, compressão e revestimento) foramdesenvolvidas, resultando em processos deelevado nível de eficiência e produtividade, oque exigiu também o aprimoramento e aqualificação de pessoal.

As normas de Boas Práticas de Fabricação(BPF) definem os critérios da produção com osseguintes objetivos:

• Padronização;• Reprodutibilidade.

Para se obter areprodutibilidade de processos,as tarefas produtivas devemser executadas de formapadronizada. Dentro docontexto de BPF isto significacumprir com os requisitos dequalidade, garantindo resultadosdentro de especificações.

A padronização das tarefas

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define-se por meio da execução da Validaçãodo Processo, em que se especificam osparâmetros que serão rigorosamente cumpridosdurante a rotina de produção.

Na produção de sólidos, o processo decompressão é uma etapa posterior ao processode granulação ou mistura de pós; então se podedizer que a formulação de comprimidos estádiretamente relacionada ao desenvolvimentofarmacotécnico do granulado (seleção econcentração dos componentes na fórmula eda tecnologia aplicada para o processo).

Independente dos processos e equipamentosutilizados para se promover uma mistura ougranulação dos pós, o resultado deve seravaliado quanto à uniformidade do produto final.

Classificação de processos de produção desólidos:

• Mistura simples - por meio de agentes quepermitem a compressão direta;

• Granulação via seca - obtida a partir depré-compressão ou compactação;

• Granulação via úmida - obtida a partir desolução granulante e secagem.

Para se ter melhor compreensão sobre osprocessos e tecnologias de granulação, eurecomendo a leitura da Revista Fármacos eMedicamentos, número 32, janeiro/fevereiro2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane.

O granulado precisa adquirir certascaracterísticas que vamos denominar de“características compressíveis”.

Obter granulado com característicascompressíveis significa apresentar:

• Resistência frente a ações destrutivas. Porexemplo: processo de tamisação oupeneiramento, processos de mistura oualimentação na compressora;

• Uniformidade no tamanho das partículas,com os seguintes impactos no processo:

- Menor aderência nos punções;- Menor tendência de capping ou

“descabeçamento” do comprimido;- Menor risco para o operador frente à

exposição ao produto.• Densidade adequada do granulado -

importante quando consideramos o enchimentodas câmaras de compressão que definem opeso do comprimido;

• Fluidez satisfatória, permitindo atransferência constante de material durantetodo o processo de compressão;

• Compatibilidade com a tecnologiaempregada: observa-se na prática que umproduto apresenta melhor desempenho emdeterminado equipamento, necessitando deajustes (granulometria, por exemplo) quandotransferidos para outra;

• Umidade adequada para agregação daspartículas, no cumprimento das especificaçõesfísico-químicas.

A compressão é realizada em máquinascirculares, geralmente cabinadas, para cumprirrequisitos de qualidade e segurança, e o processoocorre com auxílio de punções (inferiores esuperiores), matrizes, guias e rolos compressores.Equipamentos modernos apresentam a partefuncional (onde ocorre a alimentação do pó/granulado e compressão) separada da partemecânica (porção inferior da máquina),permitindo que interferências de manutenção,quando ocorrerem durante o processo decompressão, aconteçam mantendo as condiçõesde boas práticas, com o granulado isolado emcompartimento protegido.

Para a lubrificação das compressoras sãoempregados óleos e graxas específicos comgrau alimentício.

As máquinas compressoras podemapresentar uma estação de trabalho,

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identificada visualmente por ter apenas umacalha de saída ou duas estações de trabalho,com duas calhas de saída. Estas últimas têmcapacidade produtiva, podemos considerar,duplicadas quando comparada à de uma únicaestação, e os ajustes de processo sãoindependentes, como se fossem duasmáquinas separadas. A qualificação de mão-de-obra é um dos itens mais importantes paragarantir a boa performance do processo defabricação de comprimidos; deve estarcomprometida e qualificada para limpar,montar, operar e controlar o processo,corrigindo eventuais falhas para garantir aqualidade do produto.

Tecnologia de comprimidos –

processo de compressão

No processo de compressão podemosdefinir 3 fases:

1. Alimentação;2. Compressão;3. Ejeção ou expulsão.

AlimentaçãoO pó/granulado flui do funil de alimentação

e enche a câmara formada pela matriz e pelopunção inferior, denominada de câmara decompressão.

A partir do ajuste do punção inferior sedefine o peso do comprimido. A distribuição dogranulado é feita através da grade dedistribuição, que deve ser ajustada de maneiraque seja possível passar um calibre entre ela eo platô (geralmente se aplica 0,15 mm). Esteespaço é suficiente para evitar que o pó/granulado passe e para que não haja atritoentre a grade e o platô.

O processo de transferência de pó/granulado ao funil de alimentação dacompressora pode ser realizado:

• Manualmente, com auxílio de conchas.Este processo depende da atenção eacompanhamento permanente do operador, queobserva o nível de granulado no funil parapromover o abastecimento. Para evitarvariações é importante definir o nível mínimode pó/granulado no funil, alimentando-o deforma que o pó/granulado não fiquecompactado, faz-se a transferência lenta ecircular preenchendo toda a superfície interna

do funil. Quando adotado deve existir recursosadequados como escada e plataforma paraaliviar o esforço físico. Devido à dispersão depó ocasionada, as normas de segurança devemser bem avaliadas (presença de coifa deexaustão e máscaras apropriadas paraproteção contra pós);

• Por gravidade, com a instalação derecipientes sobre o funil da máquina. Criam umsistema fechado com o mínimo de risco para ooperador e para o produto. Exigem que a salade compressão tenha pé direito adequado paraelevação do recipiente com auxílio deempilhadeira ou coluna. É comum aalimentação por meio de mezaninos, tendo-seque adotar critérios específicos de conferênciae transferência do material para o piso superior(evitar erros) e sistema de funil (acoplamentos)que permita a remoção total para limpeza;

• Sistema a vácuo. Exige uso de mangueirase filtros dedicados por produto. Criam umsistema fechado com o mínimo de risco para ooperador e para o produto. Alguns produtossofrem separação física (pós e granulados)quando transferidos por vácuo; é importanteavaliar o produto antes de adotar este processo.

CompressãoPor meio de rolos compressores, os punções

compactam o granulado formando ocomprimido. A força de compressão define adureza e a espessura do comprimido.Resultados de desintegração e dissolução decomprimidos também estão associados à forçade compressão aplicada nesta fase.

Máquinas compressoras dispõem dedispositivo de pré-compressão (rolete auxiliarno processo de compressão), que realiza oprimeiro impacto de formação do comprimido,entretanto com força bastante aliviada, comobjetivo de eliminar o ar agregado ao granuladoe assim garantir o cumprimento de requisitosdas variáveis físicas do comprimido; porexemplo friabilidade.

A zona de compressão (porção da matrizem que ocorre a compressão) pode seralterada por meio do ajuste de penetração dospunções. Tal dispositivo permite oreaproveitamento da matriz e é um dosrecursos utilizados na solução de problemas devariáveis físicas do comprimido.


Ejeção ou expulsãoAtravés de guias o punção inferior sobe ao

nível da mesa ou platô ejetando/expulsando ocomprimido. Com auxílio de um raspador, ocomprimido se desloca e é lançado para forada máquina.

Após expulsos, os comprimidos sãoconduzidos através de calhas, para sistemasdesempoeiradores e detectores de metal, daípara os recipientes de acondicionamento.

Equipamentos sofisticados, com controle deprocesso automático, têm instalado na calha dedescarga canais que selecionam oscomprimidos cujas especificações sãoatendidas daqueles que não as cumpriramdurante o processo.

Tecnologia de comprimidos – regulagem de

máquina

Regular a máquina significa ajustá-la comobjetivo de que o pó/granulado se comprima eadquira, nesta forma, características físicasimportantes para que o medicamento sejaseguro e eficaz.

• Ajuste de peso;• Ajuste de dureza;• Ajuste de espessura;• Ajuste de desintegração.

Ajuste de pesoO peso é determinado pela massa de pó/

granulado que ocupa a câmara de compressão,formada pelo punção inferior e matriz.

O aumento ou diminuição da câmara decompressão depende da regulagem do punçãoinferior, que é feita por meio do nivelador de pó.

A estação de altura de enchimento dacompressora é formada por:

• Punção inferior;• Matriz;• Estação dosadora ou guia do nivelador de pó;• Dispositivo de ajuste da estação dosadora.

O ajuste inicial deve ser feito com o mínimode pressão na máquina, ou seja, aquela capazde produzir fraca compactação do granulado, osuficiente para que o comprimido possa sertransferido até a balança sem esfarelar.

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Ajuste de durezaA regulagem de dureza deve ser

feita gradualmente depois deacertado o peso do comprimido emovendo-se a máquinamanualmente ou em baixavelocidade.

A dureza é ajustada por meio dodispositivo de pressão, quedetermina a posição do rolocompressor inferior, e garantemaior ou menor intensidade depressão aplicada ao pó/granulado, econseqüentemente maior ou menordureza ao comprimido.

O comprimido deve apresentardureza adequada, pretendendo-seassim evitar interferências notempo de desintegração e no testede dissolução. Pressõesexcessivas de compressãocomprometem a máquina,causando sua fadiga.

Questões relacionadas àporosidade de comprimidos estãodiretamente relacionadas com aforça de compressão e densidadeaparente do granulado.

Ajuste de espessuraA espessura está diretamente

relacionada com a pressãoexercida na compressão, sendoassim definida juntamente com oajuste de dureza.

A densidade aparente dogranulado interfere na espessura ou

altura dos comprimidos, destaforma poderemos ter necessidadede ajuste de altura entre lotes demesmo produto.

Ajuste de desintegraçãoComprimidos devem

desintegrar-se totalmente deacordo com o tempo e o meio(água, solução para avaliação dedesintegração gástrica ouentérica) especificados noprocesso.

Ajustados o peso e a durezado comprimido, avalie seu tempode desintegração; ajuste adesintegração inicialmentereduzindo a pressão decompressão, sem contudocomprometer as especificaçõesde dureza.

Tecnologia de comprimidos –

características de comprimidos

Um comprimido tem de ser:puro, seguro e eficaz.

O cumprimento de normas einstruções descritas nosProcedimentos OperacionaisPadrão, nas Fichas de Fabricação enos Manuais Técnicos de Análisedo Controle da Qualidade,associados à qualificação doscolaboradores envolvidos nestesitens, garantem o teor e a eficáciado produto.

A qualidade do comprimido é

resultado do cumprimento de váriasoperações que, coordenadas,garantem característicasadequadas para que o comprimidoseja eficaz :

• Químicas (pureza e teor);• Microbiológicas (pureza);• Físicas (peso, dureza,

friabilidade, desintegração edissolução).

As características químicas sãogarantidas a partir de controlesque evitam contaminações,garantindo a pureza e a segurançado produto.

As características de qualidademicrobiológicas dependemprincipalmente da aplicação denormas que envolvem a higiene e aqualificação pessoal, instalaçõesadequadas e utilidades, condiçõesde armazenamento de matérias-primas e produtos, e a validaçãode procedimentos de limpeza ede processo.

Variáveis físicas decomprimidos

• Peso;• Dureza;• Friabilidade;• Espessura;• Desintegração;• Dissolução.

As variáveis físicas são


definidas a partir da formulação doproduto e garantem:

• Rigidez suficiente para que ocomprimido apresente-se íntegro noacondicionamento e nos processosposteriores, portanto que ele tenharesistência física;

• Que o comprimido desagreguee dissolva o princípio ativo emtempo e local certos para produzirsua ação terapêutica.

Com exceção do teste dedissolução, as variáveis físicas depeso, dureza, desintegração,friabilidade e espessura sãocontroladas durante o processo decompressão a partir deespecificações constantes nadocumentação de produção.

Em tempos regulares, ooperador recolhe uma amostrasuficiente para realizar os testes, eregistra os resultados em

formulários denominados deControle em Processo –Compressão.

Caberá ao operador da máquinarealizar ajustes durante o processo,a fim de que o produto cumpra asespecificações físicas. Taisespecificações encontram-sedescritas na documentação do lotedo produto.

Aparelhos como Checkmaster®,Multitest® e Farmatest®

determinam, com uma únicaamostra, testes de peso, diâmetro,espessura e dureza, e seusresultados ficam registrados nobanco de dados do computador,podendo ser acessados peloscolaboradores da produção e docontrole de qualidade.

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Circuitos sofisticados que interligamaparelhos de controle à compressorapromovem ajustes automáticos de parâmetros epromove ajuste corretivo quando observadesvio de processo.

Classificação dos testes físicosTestes destrutivos (dureza, friabilidade,

desintegração, dissolução): são testes queprovocam alteração na forma do comprimidopor desgaste, quebra ou desagregação;

Testes não destrutivos (peso, diâmetro,espessura): o comprimido mantém sua formaapós o teste.

PesoO peso do comprimido garante ao produto

a dose terapêutica e, portanto, a sua eficáciano tratamento. Pesos em desacordo comas especificações são perigosos, uma vezque geram:

Menor dosagem - o comprimido não produza ação terapêutica esperada, interferindo notratamento;

Maior dosagem - todo medicamentoapresenta efeitos colaterais; a super-dosagemacelera o aparecimento destes efeitos ecausam mal estar ao paciente. É caracterizadacomo intoxicação medicamentosa, e causamuitas vezes complicações sérias no estadogeral do paciente.

Para se determinar a massa de comprimido,utiliza-se balanças semi-analíticas, que porserem aparelhos que apresentam mecanismossensíveis, devem ser manuseadas com certos

cuidados:• não se deve pesar comprimidos

diretamente no prato da balança, use papel ourecipiente adequado; sempre fazendo a taraantes de realizar a pesagem;

• instalar a balança em local seguro, queapresente pouca vibração (geralmente osbalcões em que se instalam as balançasapresentam dispositivos de amortização devibrações provenientes do chão e parede);

• a balança deve ser mantida limpa,evitando-se o uso de água e reagentesquímicos; aconselha-se usar flanela limpa epincel de cerdas sintéticas macias;

• antes de ligar a balança, confira suavoltagem com a tomada na qual será ligada.

Para que a balança funcioneadequadamente também é necessário que elaesteja nivelada, que seja calibradaperiodicamente e que esteja sempre limpa.

DurezaDureza é um teste que determina a

resistência mecânica do comprimido aoesmagamento.

O aparelho para medir a dureza édenominado de durômetro. Este aparelhosubmete o comprimido a uma pressão diametralaté o ponto de quebrá-lo. A força para quebraro comprimido/núcleo é convertida em: unidadestrong cobb (USC), Newton (N) ouquilograma força (Kgf) e é registrada nomostrador do aparelho.

A dureza em comprimido é importante, poisgarante a integridade física do comprimido,permitindo que ele suporte os choquesmecânicos nos processos de revestimento,drageamento, envelopamento, emblistagem,embalagem e transporte.

Os limites de dureza são especificados deacordo com o diâmetro e o peso docomprimido, e se referem à resistência mínimapara que seja retirado da embalagem (strip oublíster) sem se quebrar, garantindo o aspecto ea dosagem do comprimido.

FriabilidadeO teste de friabilidade permite avaliar a

resistência dos comprimidos ao atrito


mecânico, garantindo que se manterãoíntegros durante os processos deacondicionamento, revestimento,envelopamento, emblistagem e transporte.

O teste é realizado em aparelhodenominado de friabilômetro que lança oscomprimidos em queda livre, repetidas vezes,durante o movimento giratório do disco, auma velocidade de 20 rpm. O friabilômetrodeve atender as especificações defabricação que se encontram detalhadasna Farmacopéia.

EspessuraA espessura é importante, principalmente

para o processo de embalagem, onde variaçõesexcessivas na altura dos comprimidos/comprimidos revestidos/drágeas comprometemo desempenho do processo por encavalamentoou obstrução das guias da emblistadeira.

É realizado com auxílio de paquímetro oumicrômetro devidamente calibrados.

De uma forma bastante interessante, épossível identificar falhas no processo decompressão por meio da avaliação daespessura, por exemplo:

• Comprimidos mais baixos que os demaispodem apresentar dureza excessiva, o quepode comprometer seu tempo dedesintegração;

• Comprimidos mais baixos que os demaispodem apresentar peso menor, comprometendoa dose (teor);

• Comprimidos mais altos que os demaispodem apresentar dureza mais baixa, sendomais friáveis e porosos;

• Comprimidos mais altos que os demaispodem apresentar peso maior, produzindosuper-dosagem.

Por este motivo, comprimidos de um mesmolote devem apresentar variações mínimas deespessura.

DesintegraçãoO teste de desintegração por muito tempo

esteve associado aos conceitos que hojedefinem o teste de dissolução.

Este teste se baseia na determinação detempo em que um comprimido se desfaz em

meio aquoso aquecido a 37°C, num sistema emmovimento (ascendente e descendente),pretendendo produzir os mesmos efeitossofridos pelo comprimido após ser ingerido e notrajeto boca, estômago e intestino.

O aparelho de desintegração e seusacessórios devem atender as especificações defabricação que se encontram detalhadas nafarmacopéia.

Importante saber:• O teste é concluído a partir da observação

visual da desagregação completa da formasólida; equipamentos mais sofisticadosapresentam circuito de contato eletromagnéticoque registra o final do teste;

• Comprimidos com tempo de desintegraçãoadequado não necessariamente apresentamdissolução satisfatória;

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Ricardo P. Moisés éfarmacêutico formado pela Universidade Estadual

Júlio de Mesquita Filho (UNESP) de Araraquara(SP). Atualmente exerce a função de Diretor

Industrial da Valeant Farmacêutica do Brasil, temlarga experiência em desenvolvimento e produção

de medicamentos; responsável por aplicação denormas de BPF e qualificação de pessoal.

Apresenta MBA em Conhecimento, Tecnologia eInovação pela Faculdade de Economia eAdministração da Fundação Instituto de

Administração da Universidade de São Paulo(FEA/FIA/USP) e Administração de Empresas pela

Fundação Armando Álvares Penteado (FAAP).

Referências Bibliográficas

(1) Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L.Teoria e prática na indústria farmacêutica.Fundação Calouste Gulbenkian, 2001;(2) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4ºEd. Pharmaceutical Press, 2003;(3) Kanfer, I., Shargel. L. Generic drug productdevelopment - solid oral dosage forms. MarcelDekker, 2005;(4) Lehir, A. Noções de farmácia galênica. 6º Ed.Organização Andrei, 1997;(5) Martindale. The Complete Drug References.34° Ed. Pharmaceutical Press, 2005;(6) Tomokane, N. K. M. Tecnologia parafabricação de formas farmacêuticas secas.Fármacos & Medicamentos, São Paulo, v.6,n.32, p.18-26, janeiro/fevereiro 2005.

• Comprimidos que não desintegrampodem ser eliminados da forma comoforam ingeridos, não produzindo o efeitoesperado.

DissoluçãoO teste de dissolução é realizado em

laboratório pelo controle de qualidade,no equipamento denominado deAparelho de Dissolução.

As especificações deste teste estãodescritas na Farmacopéia, que definetambém a porcentagem mínima deprincípio ativo que cada produto deveapresentar dissolvido num determinadointervalo de tempo.

Com base nos resultados obtidos in vitro, seestima a capacidade de um produto sólidoliberar seu princípio ativo no organismo, serabsorvido e produzir o efeito terapêuticoesperado.

Interferentes da dissolução:• Formulação;• Granulação;• Compressão.

Conclusão

As tecnologias aplicadas na produção demedicamentos na forma de comprimidos,sejam elas de materiais ou equipamentos esistemas de controle, têm, portanto,contribuído para melhorar o desempenho doprocesso de fabricação em concordância comas exigências de qualidade (pureza, segurançae eficácia) e custos. Fazer um comprimidoficou mais fácil, não ficou?

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