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Professora Dra. Rosemary Sousa Cunha Lima
Departamento de Farmcia
Universidade Estadual da Paraba
Generalidades
Os granulados so, geralmente, constitudos por substncias medicamentosas associadas a acar e/ou outros adjuvantes,
apresentando-se formados por aglomerados, cujo conjunto
tem aspecto homogneo.
Podem constituir um medicamento diretamente administrvel por via oral ou destinarem-se a preparao dos
comprimidos.
Seus gros so formados por aglomerados de um grande nmero de cristais ou de partculas vegetais, sendo
diferenciados dos ps porque, nestes ltimos, os gros so
formados por cristais macroscpicos ou partculas vegetais.
Mais estticos: no liberam p na armazenagem e administrao;
Maior homogeneidade de distribuio dos componentes;
Os gros constituintes no aderem entre si;
So mais agradveis de ingerir;
So mais fceis de se medir a posologia correta;
Quando efervescentes apresentam melhor conservao e mais lenta efervescncia;
Podem ser revestidos com envolvimentos protetores, como o cido esterico.
Vantagens dos granulados em relao
aos ps
Produzir um livre fluxo
Densificar os materiais
Preparar misturas uniformes que no se separam
Melhorar as caractersticas de compresso do frmaco
Controlar a taxa de liberao do frmaco
Facilitar a dispensao ou volume a ser dispensado
Reduzir perda do p
Melhorar a aparncia do comprimido
Vantagens dos granulados nos
comprimidos
seco;
Por fuso (raramente utilizada);
mido a mais utilizada sendo elaborado atravs das fases:
Mistura das substncias slidas envolvidas;
Umidificao da mistura.
Passagem da massa formada por um crivo de malha larga;
Secagem
Calibrao dos gros passando-os por um tamis de malha mais larga que o anterior
Tipos de Preparao
Mistura dos ps. Utilizar os mesmos cuidados e princpios mencionados na preparao dos ps;
Umidificao: os ps so umedecidos com lquidos apropriados, que pode ser o lcool, a gua, o ter ou solues aglutinantes como xaropes e mucilagens de gomas, de teres de celulose, etc.
Granulao da massa: A massa obtida granulada atravs da passagem por um crivo de abertura de malha adequada. Para tamises de 25 malhas por cm2 so necessrios cerca de 100mL de lcool de 60 ou 150g de xarope comum para cada quilo de granulado.
Secagem: pode ser feita ao ar livre, em estufas (ar circulante de 30-50C), radiao infravermelha. Importncia da temperatura: o ideal que seja em torno de 40C, sendo a quantidade de gua residual de 1-3%.
Calibrao do granulado: por simples agitao do crivo, sem compresso.
Granulao mido - fases
Equipamentos utilizados para a
granulao mido
Misturador em V
Misturador Duplo Cone
GRANULAO A MIDO (Leito Fluidizado)
Consiste no aquecimento de substncias medicamentosas que fundem-se superficialmente, graas a gua de cristalizao e ao calor, aglomerando-se sob a forma de pasta, a qual passada por um crivo e submetidas a secagem.
A temperatura de aquecimento geralmente de 90-105C.
Esse processo s aplicvel a substncias que apresentem as caractersticas requeridas, como a mistura de cido ctrico (cristalizado com uma molcula de gua) com bicarbonato de sdio e sulfato de magnsio.
O mtodo pode tornar-se extensvel aos eutticos que apresentem ponto de fuso superior temperatura ambiente. o caso da associao de cido brico como hexametilenotetrazoto (temperatura inferior a 90C).
Granulao por fuso
Forma vermicular: so constitudos por bastonetes, mais ou menos dentados, conforme a utilizao de um tamis ou de
um disco perfurado. A massa que passou por um tamis tem a
superfcie mais porosa. Por isso so mais desagregveis e
resistem menos a armazenagem e ao transporte.
Forma esfrica: consiste em utilizar cristais de acar de 0,75 a 1,5mm de dimetro, como ncleo sobre os quais se
depositam frmacos dissolvidos, emulsionados ou suspensos
em xarope comum (10% em relao ao produto final a obter)
e num lquido alcolico (a 5% do total), em uma bacia de
drageificao. Esta metodologia est em desuso.
Tipos de granulados quanto forma
Sacaretos granulados: so os que contem acar em sua composio;
Granulados com chocolate: Cerca de 10% do acar de um sacareto granulado substitudo
por chocolate;
Granulados efervescentes: a manipulao deve ser feita em meio anidro, para evitar a reao do
cido com o carbonato ou bicarbonato,
provocando uma reao prematura de liberao
do CO2.
Tipos de granulado quanto composio
Granulado efervescente. o granulado contendo, em adio aos ingredientes ativos, substncias cidas e carbonatos ou
bicarbonatos, os quais liberam dixido de carbono quando o
granulado dissolvido em gua. destinado a ser dissolvido
ou disperso em gua antes da administrao. Abreviatura:
granu. efer.
Granulado para soluo. o granulado destinado a ser dissolvido na gua antes da administrao. A soluo
produzida pode ser levemente leitosa devido aos excipientes
utilizados na fabricao dos granulados. Abreviatura: granu.
sol.
Granulado para suspenso. o granulado que em contato com um lquido, rapidamente, produz uma disperso
homognea (suspenso). destinado a ser disperso antes da
administrao. Abreviatura: granu. susp.
Tipos de granulados (Farm.Bras.V)
Continua
Granulado revestido. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente polimricas,
destinadas a proteger o frmaco do ar ou umidade, para frmacos
com odor e sabor desagradveis, para melhorar a aparncia dos
granulados ou para alguma outra propriedade que no seja a de
alterar a velocidade ou extenso da liberao do princpio ativo.
Abreviatura: granu. rev.
Granulado revestido de liberao prolongada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente
polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da
liberao dos princpios ativos. Abreviatura: gran. rev. lib. prol.
Granulado revestido de liberao retardada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente
polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da
liberao dos princpios ativos, apresentando uma liberao
retardada do princpio ativo. Abreviatura: granu. rev. lib. ret.
Tipos de granulados (continuao)
Tempo de desagregao: devem desagregar-se rapidamente em gua aquecida a 37C; teste semelhante feito nos
comprimidos. A desagregao proporcional a solubilidade
na gua, tamanho dos gros e a umidade;
Resistncia: se for excessiva, aumenta o perodo de desagregao e se for pequena fragmenta-se facilmente. Os
granulados obtidos com solues aglutinantes so mais
resistentes do que os obtidos por simples adio de
dissolventes como a gua ou o lcool.
Umidade: a umidade excessiva pode ser prejudicial estabilidade do frmaco;
Ensaios de granulados
Porosidade: pode ser til para granulados destinados preparao de comprimidos;
Tamanho dos gros: os granulados devem ser livres de p e avaliados por tamisao;
Dosagem de substncias ativas: os mtodos utilizados devem ser adequados aos compostos
medicamentosos utilizados. A tolerncia habitual
est compreendida entre 95 a 105%.
Ensaios dos granulados
Frascos de vidro;
Embalagem de material plstico hermeticamente fechada.
Acondicionamento e conservao
Professora Dra. Rosemary Sousa Cunha Lima
Departamento de Farmcia
Universidade Estadual da Paraba
Conceito
So preparaes farmacuticas de consistncia slida, forma variada,
geralmente cilndrica ou lenticular, obtidas
por meio de presso, vrias substncias
medicamentosas, secas e podendo ou no
encontrar-se envolvidos por revestimentos
especiais, sendo denominado comprimidos
revestidos.
Comprimido
a forma farmacutica slida contendo uma dose
nica de um ou mais princpios ativos, com ou sem
excipientes, obtida pela compresso de volumes
uniformes de partculas. Pode ser de uma ampla
variedade de tamanhos, formatos, apresentar
marcaes na superfcie e ser revestido ou no.
Abreviatura: comp.
Conceito (Farm.Bras.V)
Formas farmacuticas slidas
PS
GRANULADOS
COMPRIMIDOS
Cpsulas
Drgeas
Excipientes
Excipientes
Generalidades
Em 1843, Bronckedon registrou, na Inglaterra, uma patente para a obteno de plulas de grafite por presso entre dois
punes que recebeu o nome de Tabloids.
Em 1865 foi publicada a primeira monografia oficial sobre comprimidos na Farmacopia Britnica.
Em 1877, nos Estados Unidos e Alemanha foram registradas uma nova forma farmacutica denominada pastilhas
comprimidas compressed tablets.
A partir de 1894 foi iniciada a industrializao (Estados Unidos).
A partir da Primeira Guerra mundial (1914-1918) seu uso foi difundido.
Preciso de dosagem;
Conservao praticamente ilimitada;
Rapidez na preparao;
Economia atendendo a facilidade de produo e rendimento;
Boa apresentao;
Fcil deglutio;
Reduzido volume.
Vantagens
Difcil deglutio do comprimidos em idosos e crianas
Irritao local da mucosa gstrica (alguns frmacos)
Diminuio da biodisponibilidade
Desvantagens
Quanto a tecnologia de obteno:
Compresso direta
Compresso direta com adio de adjuvantes
Compresso com granulao prvia
Seca
mida
Classificao
Quanto utilizao
Classificao
Por via hipodrmica:
Oral
Ao externa local:
Qumico Depurao de guas
Preparaes de solues tampes reagentes
Meios de diagnstico
Teraputica
Dissoluo na boca
Administrao sublingual
Ingesto e desagregao no estmago ou intestino
Desinfeco e/ou aromatizao da pele ou mucosas
Injetvel ou implantao
1. Comprimidos mastigveis (ex.: anticidos e vitaminas)
2. Comprimidos sublinguais (absoro rpida)
3. Comprimidos efervescente (reao: cido ctrico + bicarbonato de sdio em meio aquoso)
4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberao prolongada, aparncia)
5. Comprimidos revestidos por compresso (incompatibilidade)
6. Comprimidos revestidos com acar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento)
7. Comprimidos revestidos com polmeros
8. Comprimidos com revestimento entrico (liberao do frmaco no intestino)
Tipos de comprimidos
Forma do comprimido (matriz e puno)
Ciclo de Preparao dos comprimidos
PESAGEM E TAMIZAO
DAS MATRIAS-PRIMAS
MISTURA DAS
MATRIAS-PRIMAS ADIO DE
AGLUTINANTE
COMPRESSO
VIA MIDA
MISTURA MIDA
GRANULAO
MIDA
SECAGEM CALIBRAO DO
GRNULO SECO MISTURA DO
LUBRIFICANTE
COMPRESSO DOS
COMPRIMIDOS
COMPRESSO
DIRETA
PR-COMPRESSO
MOAGEM
COMPRESSO
VIA SECA
Frmacos diretamente compressveis
No ser higroscpico;
Boa qualidade de fluxo;
Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elstico)
Coeso aps compresso;
Desintegrvel
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potssio, NH4Cl,
NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sdio, cido brico, Sulfato de zinco.
So elementos chaves para garantir a qualidade e o desempenho das formas farmacuticas.
Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes)
Otimizam ou modificam a liberao da droga (desintegrantes, polmeros hidroflicos, agentes umidificantes, polmeros
biodegradveis)
Exercem funo essencial na tecnologia de produo (diluentes, ligantes e lubrificantes)
Aumentam a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).
Ajudam na identificao do produto (corantes)
Excipientes e suas funes
Custo
Segurana funcional
Disponibilidade
Aceitabilidade dos rgos governamentais internacionais.
compndios oficiais (identificao e pureza)
As monografias devem garantir sua funcionalidade.
Recentes avanos:
Excipientes de compresso direta como os diluentes-ligantes (Ludipress)
Varias classes de super desintegrantes.
Critrios avaliados na escolha dos
excipientes.
Diluentes
Lactose USP
Lactose USP anidra
Lactose USP nebulizada
Amidos diretamente compressveis
Amidos hidrolizados
Celulose microcristalina
Outros deriv. da celulose
Alguns diluentes utilizados em comprimidos
Fosfato de clcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em p USP Materiais base de sacarose Sulfato de clcio dihid. NF Dextrose
Aglutinantes e adesivos Goma arbica Derivados da celulose Gelatina Glucose
Amido pr-gelatinizado Alginato de sdio e derivados Sorbitol Goma traganta
Desintegrantes
Amido
Derivados do amido
Celulose
Magmas
Alguns diluentes utilizados em comprimidos
Derivados da celulose
Alginatos
PVP modificado
Lubrificantes
cido esterico e seus sais
Talco
Polietilenoglicois
Tensoativos
Ceras
Deslizantes e promotores de escoamento
Derivados da slica
Talco
Amido de milho
Corantes, aromatizantes e edulcorantes
Edulcorantes naturais e artificiais
Aromas
Excipientes Tecnolgicos adicionados com a finalidade de conferir frmula caractersticas adequadas a
compressibilidade ou a facilitar a cedncia do frmaco. Sua
utilizao praticamente obrigatria. Exemplos: diluentes,
desagregantes, aglutinantes e lubrificantes.
Excipientes Facultativos adicionados conforme natureza do frmaco, como os absorventes, os molhantes, tampes,
aromatizantes edulcorantes e corantes.
Classificao dos excipientes (comprimidos)
Tem a finalidade de originarem comprimidos de peso
conveniente quando as substncias ativas forem empregadas
em pequenas quantidades.
Diluentes solveis: lactose, sacarose, cloreto de sdio, manitol etc.
Diluentes insolveis: amidos de batata, de araruta, de mandioca, de trigo, de milho, de arroz e de banana;
celulose microcristalina, p de cacau, caulino, leite em p;
compostos minerais de clcio (carbonato, sulfato, fosfato,
citrato), de magnsio(carbonato, xido).
Diluentes mistos: So obtidos pela mistura de diluentes solveis com insolveis.
Diluentes
Tem como finalidade:
Absorver gua dos extratos;
Fixar compostos volteis;
Incorporar substncias higroscpicas.
Exemplos: amido de trigo, arroz ou mandioca; ps vegetais como alcauz e a altia; lactose,
dextrina; xido e carbonato de magnsio; anidrido
carbnico entre outros.
Absorventes
Permite a compresso de substncias que no apresentem as caractersticas de compressibilidade;
Permite empregar com menor fora de compresso na mquina;
Deve ser utilizado na menor proporo possvel;
Exemplos: sacarose, glicose, lactose, amidos sob a forma de cozimentos, gomas arbica e adraganta; gelatina, polividona
ou polivilnilpirrolidona (PVP), pectina, cido algnico e
alginatos, derivados de celulose (metilcelulose, etilcelulose,
carboximetilceluose sdica), parafina, cido esterico,
manteiga de cacau, carbowaxes (polietilenoglicis).
Aglutinantes
Utilizado para acelerar a dissoluo ou a desagregao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo;
A desagregao deve ocorrer em um tempo limite previamente estabelecido, de acordo com o princpio ativo
em estudo;
Fatores que influenciam a velocidade de desagregao:
fora de compresso;
quantidade e concentrao do aglutinante;
quantidade e concentrao do desagregante;
solubilidade dos componentes;
metodologia de granulao: os granulados mido se desintegram mais lentamente.
Desagregantes ou desintegrantes
Processos de atuao e exemplos:
Inchando em contato com a gua: amidos, p de laminria, pectina, casena, agar-agar, derivados de
celulose, etc.
Reagindo com a gua ou com o cido clordrico do estmago, promovendo a liberao de gases: carbonatos,
bicarbonatos, ps efervescentes, perxidos;
Dissolvendo-se na gua e abrindo assim canalculos que facilitam a desagregao dos comprimidos: lactose, glicose,
cloreto de sdio etc.
Desagregantes (continuao)
So substncias capazes de assegurarem o completo enchimento da matriz e de evitar a aderncia dos ps ao
punes da mquina;
Agem:
Facilitando o deslizamento do granulado do distribuidor para a matriz;
Diminuindo a tendncia do produto para aderir aos punes e a matriz, facilitando a ejeo dos comprimidos.
Classificam-se em:
Deslizantes. Ex: talcos e carbowaxes;
Anti-aderentes. Ex. estearatos, gorduras, parafinas etc.
Lubrificantes
Em sua maioria, so insolveis em gua e dotados de propriedades hidrfobas, opondo-se a penetrao de gua
nos comprimidos;
So empregados quase sempre, associaes, utilizando-se lubrificantes dos dois tipos mencionados;
A sua distribuio pode ser executada por dois processos fundamentais:
Povilhando-o, manualmente, utilizando um tamis de seda, sobre o granulado seco;
Em mquinas misturadoras que revolvem o granulado com o lubrificante, sem que ele fique triturado.
Lubrificantes (continuao)
Opem-se a ao provocada pelas propriedades hidrfobas dos lubrificantes, evitando a liberao dos ps, durante a
compresso;
A maioria tem propriedades tensoativas, provocando um aumento da velocidade de dasagregao dos comprimidos;
Exemplos:
Sulfato de Laurilo e de sdio;
Sais de trietanolamina;
Polisorbato 80 (Tween 80)
Molhantes
Utilizados para manter o pH da frmula estvel: fosfatos alcalinos, carbonato de clcio, glicinato de alumnio,
trissilicato de magnsio, glicocola, etc.
Tampes
Corantes
Tem a finalidade de tornar os comprimidos mais atrativos e de identific-los;
A colorao azul e vermelho so utilizados mais para comprimidos txicos ou de uso externo.
Exemplos de corantes aceitos mundialmente: eritrosina, carmim, xido de ferro, tartrazina, betacaroteno,
indigotina, caramelo, dixido de titnio.
Utilizados para corrigir o gosto de uma dada preparao. Sua utilizao tem sido considerada no recomendvel por
favorecer a utilizao excessiva.
Ex: sacarina, ciclamato de sdio e de clcio, aspartame, etc.
Edulcorantes
Aromatizantes
Tem ao complementar a dos edulcorantes, constituindo-se de essncias, como as de laranja, limo, cereja, hortel,
hortel-pimenta etc.
a fase de preparao dos comprimidos em que o produto convenientemente preparado
submetido a uma presso entre dois punes no
interior duma cmara de compresso ou matriz,
cujo fundo constitudo por um puno inferior.
Compresso
Compresso
Compresso
Direta
Compresso
por Via Seca
Compresso por Via mida
Compresso
Reduo da quantidade de ar - influenciada por diversos
fatores, a saber:
Cristalinidade - os ps cristalizados no sistema cbico, so mais provveis de se deixar comprimir diretamente;
Granulometria - gros de tamanho homogneo e com dimetro compreendidos entre 250 a 2000m, especialmente
as superiores a 420m resultam em produtos mais coesos;
Plasticidade ou elasticidade das partculas deformam-se, facilitando a compresso;
Porosidade quanto mais poroso, mais difcil de compactar;
Fora de compresso na maioria dos casos, quanto maior a fora, mais fcil a compresso.
Compactao = compresso + consolidao
Efeito das foras eltricas na
compresso - consolidao
Pontes de Hidrognio
Foras de Van der Waals
Numa compresso seco, as foras de atrao
molecular so responsveis pela adeso das
partculas entre si.
Segundo Marshall, aps a compresso a atrao
entre as molculas aumenta porque as partculas se
aproximam. A formao de um comprimido deve-se a
diminuio da energia livre de superfcie do p ou
granulado, correspondendo a reduo do grau de
heterogeneidade do sistema bifsico que passa a
apresentar algumas caractersticas de corpos slidos.
Comportamento do Material
Pares de punes, um inferior e um superior;
Cmara de compresso ou matriz;
Distribuidor
Mquinas de Excntrico constituio:
1 Tempo: os dois punes encontram-se afastados ao mximo, o distribuidor desliza entre os punes, enchendo a
matriz;
2 Tempo: O distribuidor retira-se, enquanto o puno superior desce e o inferior se conserva imvel, acontecendo
a compresso;
3 Tempo: O puno superior sobe e o puno inferior eleva o comprimido at o nvel da mesa da mquina;
4 Tempo: O comprimido empurrado para o sistema de evacuao, pela borda da pea mvel, ao mesmo tempo em
que o puno inferior volta a posio mais baixa e o
granulado enche a matriz novamente, recomeando o ciclo.
Mquinas de excntrico Etapas de trabalho:
Presso necessria: 1500 a 2000 kg por cm2, podendo chegar a 40-50 toneladas;
Nmero de punes variado, podendo chegar a 5 pares ou mais;
Cadncia: 60 a 90 compresses/minuto;
Rendimento: 5.000comprimidos/hora por par de punes.
Mquinas de excntrico
Mquina Excntrica Masqu
Os punes inferiores e superiores, bem como as matrizes, so montadas face a face sobre a mesma coroa circular,
animada de movimento contnuo, sempre no mesmo
sentido.
Durante uma volta, efetuam-se os seguintes movimentos:
A compresso se d de forma gradual, exercida nas duas faces e no de uma fora brusca aplicada unicamente de
cima para baixo, como nas mquinas de excntrico. Os
comprimidos formados tem estrutura mais homognea e tm
menos ar retido entre os poros.
Enquanto que de um lado da coroa est havendo a compresso, do outro est havendo o enchimento.
Mquinas rotativas
Habitualmente tem 16 matrizes e 32 punes e um distribuidor;
Cada matriz pode ter capacidade de receber mais de um par de punes;
Pode ter 2 a 3 distribuidores e 40jogos de punes e matrizes.
A coroa circular pode dar entre 10-20 voltas por minuto.
O rendimento pode atingir entre 100.000-250.000 comprimidos por hora;
Existem mquinas rotativas duplas, em que a compresso pode ocorrer em dois pontos.
Mquinas Rotativas
Superfcie: deve-se apresentar lisa;
Cor: Devem-se manter uniforme quanto a cor em uma unidades de um mesmo lote e em lotes diferentes;
Medida: avaliar altura (espessura no centro e nos bordos) e dimetro;
Uniformidade da massa: Pesar pelo menos 20 unidades e verificar a tolerncia de variao de peso permitida;
Ensaio de desagregao;
Ensaio de dissoluo;
Resistncia;
Teor de substncias ativas
Ensaios Fsicos dos comprimidos
Harmonizao das farmacopias para os padres dos excipientes.
Boas Praticas de Produo (GMP) para os excipientes.
Guia (guidelines) de avaliao da segurana de novos excipientes para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.
Criao (1991) do IPEC Conselho Internacional de Excipientes Farmacuticos formado por produtores, usurios e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japo).
TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacuticos.
Estados Unidos (IPEC-Americas)
Europa (IPEC-Europe)
Japo (JPEC)
Exigncias da globalizao na indstria
farmacutica