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Introdução
• Ácidos Graxos = Energia
São ácidos monocarboxílicos de cadeia normal que apresentam o grupo carboxila (–COOH)
ligado a uma longa cadeia alquílica, saturada ou insaturada.
São produzidos a partir da combinação de acetilcoenzima A, a estrutura destas moléculas
contém números pares de átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos ímpares,
apesar de mais raros.
http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_graxo
H C
H
H
C C C C C C C
O
OH
H H H H H H
H H H H H H
McAuley et al. 1990
Copyright 1999 National Academy of Sciences, USA
18:0 and 18:1 fatty acids lipopolysaccharide
glycolipid S-TGA-I
Metabolismo dos Ácido Graxos
Locais de síntese e esterificação
• Fígado
• Tecido adiposo
• Glândula mamária
Catalisadores do Metabolismo Síntese
• Acetil COA Carboxilase
• Ácido graxo sintetase
Esterificação
Glicero-3-fostato aciltransferase (GPAT)
catalisa o início da esterificação dos ácidos graxos
β - oxidação
Carnitina palmitoil-transferase-1 (CTP 1)
localizada na membrana externa mitocôndria
catalisa e converte os acil CoA esters e ácidos graxos de cadeia longa para seus
derivados acil carnitina
GLICONEOGÊNESE
Ciclo de Kebs
Piruvato
Citrato
α-Cetoglutarato
Succinil-CoA
Succinato
Fumarato
Malato
gAA
gAA
Metilmalonil-CoA
Propionil-CoA
Glicogênio
Glucose 6 P
Frutose 1,6 DiP
Fosfofenol
Piruvato
Glucose 6 P
Glucose
gAA
gAA
Glicerol NEFA gAA
Lactato PG
Glicerol 3 P NEFA
Acetil-CoA
Acil-CoA
Acilcarnitina
CPT-1
Acilcarnitina
Acil-CoA
SANGUE
GL
ICÓ
LIS
E
Acetato
Acetil CoA
Methylmalonil-CoA
Malonil-CoA
TG
Colesterol
Apoproteína
VLDL
Propionato Butirato
VLDL
AA
PC
Sín
tese d
a
Lip
op
rote
ína
Hepatócito
Aceto acetato Aceto
acetato
Acetona
β-hidroxi butirato
Acetato β-hidroxi
butirato
CETOGÊNESE
Acetoacetil CoA
Aceto acetato
β-oxidação
OH-metilglutaril CoA
Insulina
HMG-CoA
(-)
(+)
(-)
(-)
(+)
oxaloacetato
β-hidroxi butirato
Desidrogenase
NADH
NAD+
• Malonil Coa modula a oxidação de ácidos graxos pela inibição da atividade da CPT 1
Então ...
• Padrões normais de Propionato e Acetoacetato
Inibição da atividade da CPT 1 pela methil malonil CoA
GLICONEOGÊNESE
Ciclo de Kebs
Piruvato
Citrato
α-Cetoglutarato
Succinil-CoA
Succinato
Fumarato
Malato
gAA
gAA
Propionil-CoA
Glicogênio
Glucose 6 P
Frutose 1,6 DiP
Fosfofenol
Piruvato
Glucose 6 P
Glucose
gAA
gAA
Glicerol NEFA gAA
Lactato PG
Glicerol 3 P NEFA
Acetil-CoA
Acil-CoA
Acilcarnitina
CPT-1
Acilcarnitina
Acil-CoA
SANGUE
GL
ICÓ
LIS
E
Acetato
Acetil CoA
Malonil-CoA
TG
Colesterol
Apoproteína
VLDL
Butirato
VLDL
AA
PC
Sín
tese d
a
Lip
op
rote
ína
Hepatócito
Aceto acetato Aceto
acetato
Acetona
β-hidroxi butirato
β-hidroxi
butirato
CETOGÊNESE
Acetoacetil CoA
Aceto acetato
β-oxidação
OH-metilglutaril CoA
Insulina
HMG-CoA
(-)
(+)
(-)
(-)
(+)
oxaloacetato
β-hidroxi butirato
Desidrogenase
NADH
NAD+
Metilmalonil-CoA
Methylmalonil-CoA
Propionato Acetato
Glicólise x Lipogênese
Glicose
Glucose 6 P
Frutose 1,6 DiP
Fosfofenol
Piruvato
Glucose 6 P
GL
ICÓ
LIS
E
ATP citrate lyase (ADP + Pi. citrate + ATP + CoA + H2O-->oxaloacetate + Acetyl-CoA)
Stearoyl- CoA desaturase (SCD-1)
Glucokinase (GK)
L-pyruvate kinase (L-PK)
Acetato
Acetil CoA
Malonil-CoA
TG
Colesterol
Apoproteína
VLDL VLDL
AA
PC
Sín
tes
e d
a
Lip
op
rote
ína
Hepatócito (-)
Methylmalonil-CoA
Acetyl CoA carboxylase (ACC) Fatty acid synthase (FAS)
Transcriptional activation of glycolytic and lipogenic genes by ChREBP/Mlx and SREBP-1c in liver. Abbreviations: ChoRE, carbohydrate-
responsive element; ChREBP, carbohydrate-responsive element-binding protein; GK, glucokinase; G6P, glucose 6-phosphate; Mlx, Max-like
protein X; PP2A, protein phosphatase 2A; SRE, sterol regulatory element; SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein-1c; X5P, xylulose
5-phosphate.
Postic et al., 2007 - Annu. Rev. Nutr.
1.Controle pela Glicose
2.Controle pela Insulina
Insulina
aumenta síntese de ácidos graxos e esterificação e diminui a oxidação dos
ácidos graxos
Glucagon
atenua estes efeitos (Zammit, 1990; 1999)
GH
estimula gliconeogênese
Pontos de controle
Tecido Adiposo
– Armazenagem
– Glândula secretória (adipocitoquinas)
– Interações com demais órgãos
MODULADOR DO
METABOLISMO
Hipotálamo
Gônadas
Fígado
Músculo
Tecido Adiposo Rede de Proteínas
• As redes de proteínas evitam a hidrólise
• Altos níveis de proteínas
Reservatório Energético
Regulação
• Nervos (Simpático)
• Hormônios (Insulina, Glucagom)
• Nutrientes (Glicose, Cálcio)
• Mecanismos autócrinos e parácrinos
Funções
• Regulador do balanço energético
• Atuação em outros eixo Neuroendócrinos
Fatores de transformação do
adipócito
Famílias
• C/EBP-α (Ligados a Lipogênese) – Existem isorformas presentes no fígado que desempenham
papel essencial no metabolismo lipídio e do colesterol
• PPRAγ (receptores Nucleares)
– Essenciais na expressão da lipoproteína
lipase (liberadora de ácidos graxos)
Fatores de transformação do
adipócito
• PPRAγ
1. Induz mRNA: – acetilcoenzimaA Carboxilase
– acetila transferase do glicerol-3-fosfato sintase dos ácidos graxos
– proteína estimulante da acilação Que após uma dieta rica em lipídeos aumentam síntese de triglicerídeos via aciltransferase do diacil glicerol.
2. Aumenta o número de receptores de insulina e sua sensibilidade
Tecido adiposo
• Adipocitoquinas
– Leptina
– Resistina
– Interleucina-6
– Fator de necrose de tumor I
(TNF)
– Adiponectina
Reguladores da massa do
tecido Adiposo moduladores
do Metabolismo
• fatores vaso-ativos
- Adenosina
- Prostaciclina
- Prostaglandina E
• Enzimas reguladoras da reprodução
17 β-hidroxiesteroide
Aromatase
Como glândula secretória
Dependentes do citocromo P450
Leptina (do grego leptos – magro)
• Produzida particularmente no tecido adiposo, subcutâneo, em
maiores quantidades no sexo feminino
• Permite o acúmulo de nutrientes particularmente ácidos graxos
no tecido adiposo, evitando efeitos lipotóxicos em outros tecidos
efeito pleiotrópico!?!?!? Efeitos múltiplos de um gene
• Relação volume do tecido adiposo, triglicerideos
• sensor metabólico glucosamina e ATP
• Mediador de nutrientes como D-glucose, Frutose, Piruvato e
alanina ao acesso da Insulina.
Leptina
• Ativação do sistema imune, respostas inflamatórias e proliferação de linfócitos
• Acredita-se ter um papel fundamental na homeostase energética em situações de fome, anorexia ect....
Leptina
• Influenciada
– ↑ níveis de insulina – incorporação de substratos
energéticos no tecido adiposo
• Induz a saciedade
• Induz o consumo energético
• aumentando a oxidação dos ácidos graxos no fígado e músculo
(Unger, 2000,; Tomás al de et. 2004)
• Reativar circuitos neuroendócrino
tirotrófico
cortico-supradrenal
gonadotrófico
fatores de crescimento
• Inibe receptores sensíveis à hipoglicemia –
saciedade e diminuição de ingestão
• Suprime o apetite e reduz a massa de gordura
• Liporregulação (juntamente com a Insulina)
Adiponectina
• Melhora a sensibilidade a Insulina
• Correlação negativa com massa corporal
• Aumenta com a redução de peso
• Inibe funções inflamatórias (citocinas)
• Suprime produção de proteínas adesivas
dos leucócitos
• Aumenta a vasodilatação
• Inibe ação de radicais livres de oxiênio
• Reduz a oxidação das LDLs
• No fígado, músculo esquelético e tecido adiposo aumenta a AMPK – maior eficiência no metabolismo da glicose
• No fígado inibe Gliconeogênese e estimula a Glicólise
• Altos níveis no subcutâneo de fêmeas
Adiponectina
Resitina (fator pró-inflamatório)
• Resistência a insulina
• Aumento da glicogênese hepática
• Potencial reguladora da adipogênese
Figure 1 The potential interactions between adipokines and energy homeostasis.
Mitchell M et al. Reproduction 2005;130:583-597
©2005 by Society for Reproduction and Fertility
Citocinas
• Fator de necrose de tumor α (TNF-α)
• Induz a resistência a Insulina
• Aumenta a massa corporal
• Está correlacionado a doenças vasculares
• Reduz a atividade da lipase lipoproteica
• Ativam o eixo hipotalâmico-hipofisário
Reguladores endócrinos
• Hormônio do crescimento (GH)
– atenua os efeitos de insulina de lipogênese
– aumenta os efeitos lipolítico das catecolaminas
• efeitos de antilipóitico da adenosina e das
prostaglandinas
Insulina
• Aumenta a lipogênese e a atividade da
LPL, inibindo a lipólise
Catecolaminas
Inibem lipogênese e estimulam lipólise
CONTROLADAS POR FATORES
AUTÓCRINOS E PARÁCRINOS
EX. : ADENOSINA,
PROSTAGLANDINAS,
PROTEÍNA ACILAÇÃO-ESTIMULANTE