DROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E

ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS

1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA

3. Definição

4. Síntese e Liberação da ACh5. Classificação - Tipo de Receptor - Mecanismo de Ação das Drogas

6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas

2. Histórico

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg

SNA - Divisão Anatômica

C

T

L

S

S N C

S N S

S N PÓRGÃO EFETOR

SNPerif. - Receptores e Neurotransmissores

SNP

SNS

SE Somático

S N CACh

ACh

Nor

ACh

Rec. Nicot

ACh

Rec. Nicot

Rec. Musc

Rec. Adren (, )

ACh

ACh

ACh Rec. Musc

Rec. Nicot

• 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA

• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais

• 1914 - Dale: receptores colinérgicos

HISTÓRICO

• 1900 - Reid Hunt: PA colina

: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm

Amanita muscaria

:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html

Nicotiana tabacum

COLINÉRGICOSDrogas que mimetizam os efeitos da ACh

ANTICOLINÉRGICOSDrogas que antagonizam os efeitos da ACh

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA

ACETILCOLINA

Síntese da

Acetilcolina

CATAcCoa

CoA ACh

colina

AChexocitose

ACh

Transportador de colina

colina

TransportadorAcetilcolina

ACh

Sinapse Colinérgica-

Liberação da ACh

Tecido pós-sináptico

P A

+ + +

- - - -

despolarizaçãoCa2+

exocitoseACh

ACh

Ca2+

(+)+ + + - - - -

Destino da

Acetilcolinaexocitose

ACh

ACh

ACh

ACh

Rec. Musc.CoraçãoTGIGlânds

Colina +acetato AChE

GângliosJNM

Rec.Nicot.

Rec. Musc.

RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

SUBTIPOS DE RECEPTORES

MUSCARÍNICOS

SNCEstômago

Receptores Muscarínicos M 1

M1

ExcitaçãoSecreção HCl

ACh

ACh

ACh AChPLC

IP3DAG

Ca2+

Ações da Acetilcolina

G q

CoraçãoPré-sinapse

ACh

ACh

ACh ACh

Receptores MuscarínicosM2

HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição cardíaca

Ca2+

cond.K+

(-)

M2M2

AC AMPcGi

Ações da Acetilcolina

GlândulasMúsc. LisoCél. endotelial

Receptores Muscarínicos M 3

M3

PLC

IP3DAG Ca2+

Secreção ContraçãoSíntese NO

ACh

ACh

ACh ACh

Gq

Ações da Acetilcolina

M1

M2

MECANISMOS MOLECULARES

M3

M4

M5

RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS

GÂNGLIOS AUTÔNOMOS

SNC

DESPOLARIZAÇÃO

CORAÇÃO

DESPOLARIZAÇÃO

DURAÇÃO DE AÇÃO

VELOCIDADE DE CONDUÇÃO

FORÇA CONTRÀTIL

MÚSCULOLISO

GLÂNDULAS SECRETORAS

CONTRAÇÂO

SECREÇÂO

IP3/DAG

Ca2+

AMPc

K+

IP3/DAG Ca2+

IP3/DAG Ca2+

AMPc K+

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS

• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos - nicotínicos

2) INDIRETOS - anticolinesterásicos

• ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos

COLINÉRGICOS DIRETOS

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Ésteres de colina: - acetilcolina - metacolina - betanecol - carbacol

2) Alcalóides: - pilocarpina - muscarina

ACETILCOLINA E ÉSTERES

DE COLINA

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

ACETILCOLINA

CH3 C O CH2 CH2 N CH3

O CH3

CH3

+

GRUPO ÉSTER

GRUPO AMÔNIO QUATERNÁRIO

Acetilcolina

Grupo amônio quaternário

Grupo éster

grupos substituintesafinidade por receptores nicotínicos

hidrólise pela colinesterase

H3CCH3

CH3

CH3

NO

O

C +

CARBACOL

C O CH2 CH2 N CH3 +

CH3

CH3O

NH2

CH3

CH3 C O CH CH2 N CH3

0 CH3

+

CH3

METILCOLINA

BETANECOL

NH2 C O CH CH2 N CH3

CH3

CH3

O

+

CH3

ALCALÓIDES

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

H2C

H2C

CH3

CH2

CH

N

C C OCH3

O

ARECOLINA

CH CH

O C

O

H5C2

CH2

CH2 C N CH3

HC

N

CH

PILOCARPINA

CH3CH

CH

CH2

O

CH

HO

H3C CH2 NCH3

CH3

+

MUSCARINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS•

•

•

•

•

•

•

•

•

AUMENTO DO TONO

AUMENTO DA PERISTALSE

AUMENTO DA PERISTALSE

CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA

AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

VASODILATAÇÃO

EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO

EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO

EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO

• AUMENTO DAS SECREÇÕES

Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos

Bradicardia, FC, vasodilatação PA

Broncoconstrição, secreções

Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento

Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos

Glaucoma Pilocarpina (amina 3ária)

Esvaziamento vesical Carbacol, Betanecol

Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos

Cólicas do TGI secreção glandular

PABradicardia

COLINÉRGICOS INDIRETOS

COLINÉRGICOS INDIRETOS

Anti-colinesterásicosreversíveis :

- edrofônio- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)

irreversíveis :- organofosforados

inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)

REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio

2) Média Duração - Carbamatos

IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados(diflos; ecotiopato)

ANTICOLINESTERÁSICOS

Localesterático

Localaniônico

AChE

MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE

acetato

esteráticoLocal

colina

Ex.: AcetilcolinaN

NHis

HO

Ser

COO-

Glu

Ex.: fisostigmina(derivado carbamato)

Localesterático

Localaniônico

Grupo carbamil

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS

HO

Ser

COO-

Glu

Ex.: Diflos(organofosforado)

Localesteráticofosforilado

P

HO

Ser

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS

Mecanismo de recuperação da AChE pela pralidoxima

+

Principais Efeitos Anticolinesterásicos

FC, força, vasodilatação PA

Broncoconstrição, secreções

Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento

Principais Efeitos Anticolinesterásicos

- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência

- Gânglios Estimulação bloqueio

- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória

Anestesia neostigmina (reversão de bloqueador neuromuscular)

Usos Clínicos Anticolinesterásicos Glaucoma fisiostigmina / ecotiofato

Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM)

edrofônio / neostigmina / piridostigmina Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticos organofosforados

Exemplos de Organofosforados

- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / DiflosPotente inativador irreversível;Inalação e absorção pela pele ; SNC

-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX“Gases dos Nervos”

- ParationInseticida agrícola Envenenamentos acidentaisAbsorção pelas mucosas e pele

- MalationInseticida de rápida detoxicaçãoPulverizações aéreas

Intoxicação por Organofosforados

- Causa: Exposição à inseticidas Gases bélicos

- Efeitos: bradicardia intensa hipotensãodificuldades respiratórias sudoresesalivação miose micção e diarréia incont. Cólicas

excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória

Intoxicação por Organofosforados

Procedimentos:

- Ventilação artificial

- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico

- Recuperação da enzima com pralidoxima

- Reforço adrenérgico

- Anticonvulsivante

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

HISTÓRICO

• Idade Média: Envenenamento

• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacos

•1831 - Mein: Isolamento da atropina

• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar

FONTES

Atropa belladonna Datura stramonium

Hyoscyamus niger Scopolia carniolica

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

1) Alcalóides (atropina, escopolamina)

2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio)

3) Antagonistas com estrutura de amina terciária(tropicamida e ciclopentolato)

4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

Antagonistas muscarínicos : Atropina (Atropa belladonna)

Hioscina = escopolamina

Pirenzepina

Tropicamida

Ciclopentolato

Benztropina

Ipratrópio amina 4ária

aminas 3árias

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

NCH3

O C

O

CH

CH2OH

ATROPINA

NCH3

O C

O

CH

CH2OHO

ESCOPOLAMINA

MECANISMO DE AÇÃO

ATROPINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

• TAQUICARDIA

• MIDRÍASE

• CICLOPLEGIA

• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE

GASTRINTESTINAL• RESSECAMENTO

DA BOCA E PELE

• SONOLÊNCIA

• AMNÉSIA

• EUFORIA

• BRONCODILATAÇÃO

Relaxamento musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Midríase (dilatação das pupilas)Cicloplegia (paralisia da acomodação)

Taquicardia

Principais Efeitos Antagonistas Muscarínicos

Broncodilatação, secreções

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

Tratamento de bradicardia sinusal atropina

Asma ipratrópio Pré anestesia atropina, hioscina

Dilatação da pupila tropicamida, ciclopentolato

cinetose hioscina Parkinsonismo benztropina

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos

secreção ácida gástrica pirenzepina Relaxamento musculatura lisa hioscina, diciclomina

Efeitos colateraisAntagonistas Muscarínicos

PIO e ciclopegia

Retenção urinária e constipação

Taquicardia

Inibição das secreções

Intoxicação por Atropa belladona

Taquicardia

temperatura corporal

Boca seca

Midríase e visão embaçada

Constipação e retenção urinária

SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão

alucinações e delírio

coma

Morte por parada respiratória

Tratamento

Impedir absorção intestinal

Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)

Diazepam (sedação e controle das convulsões)

Ventilação artificial

Compressas com gelo ou álcool

ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS

CATAcCoa

CoA ACh

colina

Drogas que interferem

com a Síntese e

Liberação de Ach

ACh

ACh

colina

ACh

Hemicolínio

(-)

vesamicol(-)

Toxina botulínica

(-)

Receptor nicotínico Receptor nicotínico (Ach)(Ach)

Nicotiana tabacumCurandeiros indígenas - enaltecer seus poderes

Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de Médicis

Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicot

Sobrenome tem duas origens

Trinidad Tobagum - terras descobertas por Colombo

Tabacum - Instrumento utilizado por nativos para aspirar fumaça

NicotinaSistema cardiovascularVasoconstrição, taquicardia e PASNC estimula CNS (euforia)Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)

Estimulantes ganglionares

NicotinaTGI gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia½ vida após inalação 2 hs

Estimulantes ganglionares

simpático

Mm ciliar parassimpáticoIris parassimpático

parassimpático

simpático

parassimpático

Olhos

parassimpático

bexiga

TGI

Glândulas

Efeitos Bloqueadores Ganglionares

OLHOS

CORAÇÃO

TGI

GLs. SALIVAR

SUDORÍPARABEXIGA

ciclopegia

midríasetaquicardia

Motilidade e Secreções

XerostomiaANHIDROSERetenção urinária

ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural)

Como foi visto, essa é uma parte da

Farmacologia muito vasta e de importância

fundamental, tanto clinicamente quanto na

área da pesquisa, onde estudos muito atuais

tem focado seu emprego em doenças como

o Alzheimer, dentre outras.