EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO … · adicionalmente melhorar o metabolismo da glicose, diminuindo a incidência de anomalias da tolerância à glicose, hiperglicemia

Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina – 2012/2013

EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA

GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL

RESISTENTE

Catarina Pereira Rodrigues

Orientador:

Professor Doutor Henrique Cyrne de Carvalho

JUNHO, 2013

EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL RESISTENTE

2

EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO DA

GLICOSE EM DOENTES COM HIPERTENSÃO ARTERIAL

RESISTENTE

Dissertação de candidatura ao grau de mestre em Medicina, submetida ao Instituto de

Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto

AUTORA: Catarina Pereira Rodrigues

CATEGORIA: 6º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

AFILIAÇÃO: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do

Porto

ENDEREÇO: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto

E-MAIL: [email protected]

ORIENTADOR: Professor Doutor Henrique José Cyrne de Castro Machado

Carvalho

CATEGORIA: Professor Auxiliar Convidado no Instituto de Ciências

Biomédicas Abel Salazar e Assistente Hospitalar Graduado de Cardiologia


3

AGRADECIMENTOS:

Ao Professor Doutor Henrique Carvalho pela sua disponibilidade, apoio e orientação na

realização deste trabalho. Agradeço-lhe também pela liberdade na escolha do tema e

pelo estímulo a que desenvolvesse um espírito crítico. Não poderia deixar de agradecer

pela figura de relevo que se tornou na minha formação, tendo sido sempre exemplo de

dedicação à medicina, à ciência e ao ensino.


4

ÍNDICE

LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................... 5

RESUMO ......................................................................................................................... 6

ABSTRACT ..................................................................................................................... 7

INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 8

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL . 10

Hipertensão Arterial .................................................................................................... 10

Insuficiência Cardíaca ................................................................................................. 11

Doença Renal Crónica ................................................................................................ 11

O PAPEL DA INERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL .................................................... 13

Estudos Pré-Clínicos ................................................................................................... 15

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E HIPERINSULINEMIA .................................. 16

OS BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA DE ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL ........ 19

ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL E METABOLISMO DA GLICOSE ..................... 24

SERVIÇO DE CARDIOLOGIA DO HOSPITAL DE SANTO ANTÓNIO ................. 30

DISCUSSÃO .................................................................................................................. 34

CONCLUSÃO ................................................................................................................ 37

BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................ 38

ANEXOS ........................................................................................................................ 45

Aprovação pela Comissão de Ética para a Saúde, Gabinete Coordenador de

Investigação do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP e Direção

Clínica. ........................................................................................................................ 45


5

LISTA DE ABREVIATURAS

ARA II – Antagonista dos Receptores de Angiotensina II

ANSM – Atividade Nervosa Simpática Muscular

BPM – batimentos por minuto

DM2 – Diabetes Mellitus tipo 2

DRC – Doença Renal Crónica

DRET – Doença Renal em Estadio Terminal

HOMA-IR – Homeostatic Model Assessment - Insulin Resistance

HTA – Hipertensão Arterial

IC – Insuficiência Cardíaca

IECA – Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina

IR – Insulino-resistência

ISQUICKI - Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

IMC – Índice de Massa Corporal

MAPA – Monitorização Ambulatória da Pressão Arterial

NE – Norepinefrina

SAOS – Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono

SOP – Síndrome do Ovário Poliquístico

TA – Tensão Arterial

TAs – Tensão Arterial Sistólica

TAd – Tensão Arterial Diastólica

TTOG – Teste Tolerância Oral à Glicose

Todas as imagens e gráficos foram utilizados com autorização dos autores.


6

RESUMO

Múltiplos estudos têm demonstrado que a ablação simpática renal apresenta

potencial para reduzir de forma significativa e durável a pressão arterial em doentes

com hipertensão arterial resistente, apresentando uma baixa taxa de complicações.

Evidências crescentes sugerem que a técnica de ablação simpática renal pode

adicionalmente melhorar o metabolismo da glicose, diminuindo a incidência de

anomalias da tolerância à glicose, hiperglicemia em jejum e diabetes mellitus, estados

frequentemente associados à hipertensão.

No entanto, estes resultados ainda não podem ser considerados conclusivos uma

vez que existem algumas limitações no delineamento dos estudos publicados, bem

como necessidade de análise de subgrupos específicos de doentes.

Apesar de promissores, os resultados favoráveis da desnervação renal sobre a

hipertensão arterial e metabolismo da glicose necessitam de futura confirmação por

estudos randomizados e controlados de larga escala.

O objetivo do presente artigo é resumir os dados disponíveis sobre o papel da

ativação simpática na fisiopatologia da hipertensão e hiperinsulinemia e examinar

criticamente os resultados clínicos disponíveis sobre o impacto da desnervação renal na

hipertensão resistente e metabolismo da glicose.

PALAVRAS-CHAVE: Metabolismo da glicose; Diabetes; Insulino-resistência;

Ablação renal; Sistema nervoso simpático, Hipertensão; Tensão Arterial


7

ABSTRACT

Multiples studies have been shown that catheter-based renal sympathetic

denervation may provide a significant and durable reduction in blood pressure with very

low complication rates in patients with resistant hypertension.

Growing evidence suggests that renal denervation may improve glucose

metabolism, reducing the incidence of glucose intolerance, fasting hyperglycemia and

diabetic state, frequently detectable in resistant hypertensive patients.

However, these results cannot be regarded as conclusive because there are some

limitations in the experimental design of the published studies, as well as the lack of

specific subgroups data analysis.

Although promising, the favorable results of renal denervation on hypertension

and glucose metabolism require to be confirmed in large scale, randomized, controlled

studies.

The aim of the present article is summarize the available data on the role of

sympathetic activation in the pathophysiology of hypertension and hiperinsulinemia and

critically examine the available clinical results of the impact of renal denervation on

resistant hypertension and glucose metabolism.

Key-words: Glucose metabolism; Diabetes; Insulin resistance; Renal denervation;

Sympathetic nervous system, Hypertension; Blood Pressure


8

INTRODUÇÃO

A hipertensão arterial (HTA) é um importante fator de risco cardiovascular,

estando implicada no enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, que por

sua vez constituem importantes causas de mortalidade e morbilidade nos países

desenvolvidos. (1) (2)

A par da elevada prevalência desta patologia destaca-se a sua taxa de controlo,

notoriamente abaixo do ideal. (3)

A HTA resistente é definida como valores de tensão arterial (TA) superiores aos

valores alvo, apesar da terapêutica farmacológica com pelo menos três anti-

hipertensores de diferentes classes, em doses otimizadas. Preferencialmente um dos três

agentes farmacológicos deve pertencer à classe dos diuréticos. (4)

A prevalência da HTA resistente não é totalmente conhecida, mas as estimativas

da National Health and Nutrition Examination Survey e os dados obtidos pelos grandes

ensaios clínicos randomizados estimam que cerca de 20 a 30% dos doentes hipertensos

não respondam ao tratamento com três ou mais fármacos. (4)

O prognóstico destes doentes é desconhecido mas está indiscutivelmente

associado ao aumento do risco cardiovascular, uma vez que geralmente apresentam

HTA de longa data concomitantemente a outros fatores de risco como diabetes,

obesidade, apneia de sono e doença renal crónica. (4)

Estima-se que aproximadamente 50% dos doentes com hipertensão essencial

apresentem simultaneamente um estado de insulino-resistência (IR). (5)

Esta condição

está intrinsecamente relacionada à evolução para anomalias da glicemia em jejum,

intolerância à glicose e finalmente, desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

(6)

A DM2 afeta atualmente 285 milhões de adultos em todo mundo, constituindo

uma patologia de dimensões epidémicas quer nos países desenvolvidos, quer naqueles

em desenvolvimento. (7)

O desenvolvimento socioeconómico, as mudanças no estilo de vida, o excesso

de peso, o envelhecimento da população, constituem fatores que potenciam o aumento

da prevalência destas patologias. (7)

A disfunção do sistema nervoso simpático (SNS) está reconhecidamente

associada ao desenvolvimento HTA, hiperinsulinemia e outros componentes da


9

síndrome metabólica. Assim, o SNS constitui um alvo natural para a investigação e

desenvolvimento de novas terapêuticas farmacológicas e cirúrgicas para estas

patologias. (8) (9) (10)

A técnica de ablação simpática renal via catéter tem sido explorada no

tratamento da HTA resistente, tendo vindo a demonstrar-se segura e efetiva na redução

da TA. (11) (12)

(13) (14)

Os recentes resultados de vários ensaios clínicos têm permitido alargar a janela

de potencialidades terapêuticas desta técnica. As evidências atuais relativas à utilização

da ablação simpática renal na doença cardio-metabólica sugerem que a simpatectomia

renal apresenta potencial para melhorar significativamente a resistência à insulina e

metabolismo da glicose, assim como reduzir substancialmente a TA. (6) (15) (16)

A

ablação simpática renal poderá representar a primeira abordagem não

farmacológica para o tratamento da HTA e IR, possibilitando a diminuição da

progressão de IR para DM2 ou até revertendo estados de DM2 já estabelecidos.


10

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E REGULAÇÃO DA PRESSÃO

ARTERIAL

Hipertensão Arterial

O sistema nervoso simpático renal constitui um elemento central na complexa

patofisiologia da HTA, assim como da insuficiência cardíaca (IC) e doença renal

crónica (DRC). (8) (9)

A sua contribuição para o desenvolvimento e progressão da HTA

tem sido extensa e convincentemente elucidada através de investigações em modelos

animais e ensaios clínicos. (17)

À luz dos conhecimentos atuais é reconhecido que a HTA essencial apresenta

uma componente neurogénica, uma vez que é iniciada e sustentada pela hiperatividade

do sistema nervoso simpático. (17) (18)

A medição da atividade do SNS constituiu um desafio ao longo dos anos. Os

métodos atualmente disponíveis incluem a quantificação da excreção urinária de

norepinefrina (NE), atividade nervosa simpática muscular e concentração plasmática de

catecolaminas e respetivos metabolitos. As medições plasmáticas e urinárias constituem

abordagens não invasivas e amplamente utilizadas na prática clínica. No entanto, são

pouco precisas na determinação da atividade simpática efetiva. (19)

A técnica de microneurografia permite o registo direto da atividade nervosa

simpática pós-ganglionar para o músculo ou para a pele. Esta técnica avalia em tempo

real a natureza dinâmica da atividade simpática eferente e do seu controle reflexo, mas

apresenta aplicação limitada uma vez que é uma abordagem invasiva, cuja informação é

relativa apenas ao nervo a que é aplicada. (19)

Por fim, a técnica de medição da libertação “spillover” de noradrenalina, através

de noradrenalina marcada com um radioisótopo, permite a medição precisa da libertação

desta catecolamina por todo o organismo, podendo ser utilizada para estimar a atividade

simpática global ou aplicada a um órgão específico. (19)

Goldstein realizou uma meta-análise de estudos que utilizaram a norepinefrina

plasmática como marcador da função simpática que evidenciou que os níveis circulantes

desta catecolamina são superiores em indivíduos hipertensos relativamente a indivíduos

normotensos de idade semelhante. (20)

Adicionalmente, estudos baseados na medição da taxa de libertação de

norepinefrina na circulação, através da técnica de marcação com radioisótopo (21)

e


11

outros utilizando a técnica de microneurografia (22)

documentaram o aumento da

libertação desta catecolamina nos terminais nervosos dos doentes hipertensos.

Outros ensaios clínicos que visaram medir o fluxo de NE dos rins para o plasma,

utilizando a técnica de diluição de radioisótopos, demonstraram a existência de taxas de

libertação de NE aumentadas em indivíduos hipertensos, particularmente em idades

jovens. (18) (23)

Evidenciaram ainda a existência de uma regionalização do fluxo de NE

nos doentes hipertensos, isto é, órgãos como o cérebro, coração e rins apresentam taxas

superiores de libertação de NE. Estes achados sugerem a existência de hiperatividade

simpática específica para órgãos-chave na modulação do sistema cardiovascular. (18)

A cronicidade da ativação simpática está também associada a hipertrofia

ventricular, arritmias e morte súbita. (24) (25)

Insuficiência Cardíaca

A taxa de libertação de noradrenalina do coração e rins para o plasma em

doentes com insuficiência cardíaca é mais proeminente do que em indivíduos sem

patologia, evidenciando o estado de hiperatividade simpática cardíaca e renal presente

nestes doentes. (26)

Concordante com este achado é o resultado de ensaios clínicos que

demonstram que a terapêutica com baixas doses do agonista adrenérgico α2, clonidina, é

capaz de reduzir significativamente a ativação simpática cardio-renal em doentes com

IC. (27)

Os resultados encontrados por Petersson et al documentam que a ativação

simpática renal aumentada representa um factor preditivo independente de mortalidade

nos doentes com IC submetidos a transplante cardíaco. (28)

Estas evidências corroboram o potencial papel da redução da atividade simpática

renal na melhoria dos resultados relativos a morbi-mortalidade em doentes com IC. (17)

Doença Renal Crónica

As primeiras evidências indiretas da existência de ativação simpática excessiva

em doentes com HTA e doença renal em estadio terminal (DRET) datam de 1972,

quando Kim et al mostraram que a HTA na DRET era causada por um aumento da

resistência periférica. Nas suas investigações concluíram que doentes hipertensos

submetidos a nefrectomia, apresentam uma redução significativa da TA e da resistência

periférica. Em contraste, os doentes normotensos com DRET não obtinham benefícios

na TA ou resistência periférica quando submetidos ao mesmo procedimento. (29)


12

Os estudos de Converse et al constituíram a primeira evidência clínica do papel

desempenhado pelo sistema nervoso simpático na doença renal. Estes estudos

demonstravam que a atividade nervosa simpática, medida através da técnica de

microneurografia, encontrava-se aumentada em indivíduos com doença renal crónica

em hemodiálise comparativamente àqueles submetidos a nefrectomia bilateral.

Evidenciavam ainda que estes últimos apresentavam atividade simpática comparável ao

grupo controlo. (30)

Recentemente, em 2011, os estudos de Grassi et al documentaram que a

hiperatividade adrenérgica não está confinada ao estadio terminal da DRC,

encontrando-se presente desde as fases iniciais da doença. Adicionalmente, o estudo

relata que a magnitude da ativação simpática é paralela à severidade da doença,

tornando-se cada vez mais pronunciada à medida que a doença renal progride. (31)

As evidências científicas atuais elucidam o papel fulcral da ativação simpática

na progressão da DRC (32)

, frequentemente causada por HTA de longa duração e

fracamente controlada. A demonstração que indivíduos com função renal

moderadamente disfuncional apresentam uma correlação significativa e inversa entre a

atividade simpática muscular e a taxa de filtração glomerular, constitui uma evidência

disso mesmo. (31)

Nefrectomias realizadas em doentes com rim nativo não-funcional evidenciaram

a existência de redução da atividade simpática a nível muscular, redução da libertação

de NE, diminuição da TA e resistência vascular, elucidando o papel da lesão renal na

estimulação do sistema nervoso simpático e a sua influência no tónus simpático. (33)

Em suma, as evidências resultantes de vários estudos científicos caracterizam a

hiperatividade simpática como estando presente em variadas condições patológicas,

desempenhando um papel de relevo e constituindo um potencial alvo no

desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.


13

O PAPEL DA INERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL

A inervação renal constitui um determinante major da função renal e do controlo

da TA. (8)

A resposta do rim à estimulação simpática consiste no aumento da secreção de

renina (modulada por receptores adrenérgicos β1) (34)

, aumento da reabsorção de sódio e

água (receptores adrenérgicos α2B) (35)

e vasoconstrição renal com consequente redução

do fluxo sanguíneo e taxa de filtração glomerular (receptores adrenérgicos α1A) (figura

1). (8) (36) (37)

Figura 1. Interação entre sistema nervoso simpático e rim. Ativação nervosa aferente

renal por diferentes estímulos, integração central e resposta eferente renal.

CNS, sistema nervoso central; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; Na+, sódio;

RBF, fluxo sanguíneo renal; BNP, péptido natriurético cerebral. (17)

O rim é descrito como um órgão ricamente inervado por fibras simpáticas pós-

ganglionares que se situam ao nível da arteríola aferente e eferente renal, aparelho justa-

glomerular, túbulo renal proximal, ansa de Henle e túbulo distal. (8)

No córtex e pelve

renal foram identificados quimio e barorecetores, sendo tal concordante com a visão do

rim como um órgão sensorial. (8) (38)

Os nervos eferentes renais contribuem para o controlo da resistência vascular


14

renal, produção de renina e regulação da excreção de sódio e água, através do efeito

direto na reabsorção tubular e vasoconstrição arteriolar renal. (8)

Os nervos aferentes

renais constituem uma rede extensa de fibras não mielinizadas que desempenham um

papel essencial na transmissão de informação sensorial para o sistema nervoso central,

especialmente para a região posterior do hipotálamo. (8) (39)

O estímulo desencadeado por processos como isquemia, hipóxia, stress

oxidativo e outras lesões intra-renais resulta no aumento da atividade renal aferente. (40)

(41) (42) (43) O aumento do tónus simpático em resposta a esta estimulação afeta não

apenas para o rim, mas também órgãos ricamente inervados como o coração e os vasos

periféricos. (8)

A supressão da atividade renal aferente demonstrou reduzir a TA, assim

como lesões em órgãos alvo resultantes da atividade simpática cronicamente

aumentada. (44)

Além da relação entre nervos aferentes e eferentes e SNS, foram descritos

reflexos reno-renais envolvidos na modulação da atividade simpática. (44)

Farmacologicamente, as opções disponíveis para reduzir o outup simpático

incluem fármacos simpaticolíticos de ação central, β-bloqueadores, inibidores da

enzima de conversora de angiotensina (IECA), antagonistas dos receptores de

angiotensina (ARA II) e diuréticos. Apesar das inúmeras opções disponíveis para o

tratamento da HTA, ainda existem algumas lacunas como a eficácia limitada, efeitos

adversos e falta de adesão à terapêutica. (38)

É neste cenário que a ablação simpática renal se afigura como uma nova

estratégia para abordar a HTA, focando o seu alvo terapêutico no ciclo vicioso iniciado

e mantido pela ativação simpática renal. O conceito de ablação simpática no tratamento

da HTA não é recente, havendo relatos de procedimentos complexos e não-seletivos

utilizados no tratamento da HTA severa antes do desenvolvimento da terapêutica

farmacológica. (45)

Estes tratamentos constituíam uma opção efetiva no controlo da TA

mas estavam associados a altas taxas de morbi-mortalidade peri-operatória e

complicações a longo prazo. (11)

A ablação simpática renal realizada através de uma técnica minimamente

invasiva representa uma abordagem que destrói os nervos simpáticos aferentes e

eferentes na adventícia da artéria renal, utilizando ondas de radiofrequência de baixa

intensidade, que são aplicadas em áreas precisas. (46)


15

Estudos Pré-Clínicos

As primeiras evidências do potencial dos procedimentos de ablação simpática

renal derivam de modelos animais. Estes corroboram a importância da modulação

aferente e eferente simpática na fisiopatologia da HTA. (41) (47) (48)

Um modelo animal de insuficiência renal crónica, no qual as cobaias (ratos)

foram submetidas a 5/6 de nefrectomia e rizotomia dorsal bilateral, demonstrou que

estes procedimentos preveniam o aumento da TA, resultando ainda na normalização da

atividade adrenérgica no SNS. (47)

Adicionalmente, um estudo experimental relacionando HTA e obesidade

comparou o efeito da ablação simpática renal em dois grupos de cães alimentados com

uma dieta de alto teor em gorduras. Apenas um dos grupos foi sujeito ao procedimento,

servindo o outro como controlo. Em ambos os grupos ocorreu um aumento de 50% no

índice de massa corporal (IMC) durante o período de seguimento. No entanto, no grupo

submetido à simpatectomia renal não foram observadas alterações significativas da TA

e ocorreu uma redução de 50% na retenção de sódio, ao contrário do grupo controlo no

qual a TA aumentou significativamente. (48)

De referir ainda um estudo que consistiu na administração renal unilateral de

fenol, causador de lesão renal, que demonstrou a ocorrência de um aumento da secreção

de norepinefrina e da atividade simpática renal. A ablação nervosa simpática do rim

lesionado demonstrou prevenir o aumento da TA e da resistência vascular. (41)


16

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E HIPERINSULINEMIA

A ativação crónica do SNS tem sido associada a várias componentes da

síndrome metabólica além da hipertensão arterial, nomeadamente, à obesidade,

dislipidemia, anomalias da glicemia em jejum e hiperinsulinemia. (49)

A elevada incidência destas patologias em simultâneo no mesmo doente, como

evidenciado pelas análises epidemiológicas, tem reforçado a hipótese de apresentarem

mecanismos etiológicos similares. (7)

Relativamente ao metabolismo da glicose e resistência à insulina, mais de 50%

dos doentes com HTA essencial apresentam níveis aumentados de insulina,

independentemente de estarem a receber terapêutica farmacológica ou não estarem sob

tratamento. (5)

Face a estas evidências, a Organização Mundial de Saúde e o 6º Relatório do

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Pressure recomenda que seja feito o rastreio de DM2 em todos os doentes com

HTA. (50)

Quer a glicose, quer a insulina representam potentes estimuladores do SNS e

reciprocamente a ativação simpática promove um estado resistência à insulina,

perpetuando um ciclo vicioso. (51) (52)

A hiperinsulinemia euglicémica fisiológica ou farmacológica estimula a

atividade simpática, tendo tal constatação sido estabelecida por doseamentos das

concentrações de catecolaminas plasmáticas, spillover de NE e microneurografia. (52) (53)

Os ensaios clínicos têm também evidenciado a seletividade da estimulação

simpática pela insulina, isto é, a insulina estimula o fluxo nervoso simpático para o

músculo mas não para a pele. (52)

A insulina apresenta múltiplos efeitos nos tecidos-alvo, entre os quais a

capacidade de estimular a entrada de glicose nas células em resposta ao metabolismo de

carbohidratos. (52)

A insulina desempenha ainda um papel importante na estimulação do fluxo

sanguíneo e diminuição da resistência vascular no músculo-esquelético. Em indivíduos

magros a perfusão de insulina, a uma taxa que eleve a sua concentração plasmática duas

a três vezes acima dos níveis de jejum, provoca ativação simpática, o que significa que

mesmo pequenos aumentos na concentração de insulina plasmática são suficientes para


17

causarem resposta simpática. (52)

Um estudo recente comparou as respostas simpáticas no músculo-esquelético

entre indivíduos obesos e indivíduos com índice de massa corporal normal. Os

principais resultados favorecem a hipótese que em jejum os indivíduos obesos

apresentam taxas de ativação nervosa simpática aproximadamente duas vezes

superiores. A infusão de insulina mais do que duplicou a atividade nervosa simpática

nos indivíduos magros, mas exerceu efeitos simpáticos quase não detetáveis nos

indivíduos obesos. (52)

De facto, estima-se que em indivíduos insulino-resistentes a

capacidade de aumentar a perfusão de glicose para as células musculares esteja

diminuída em cerca de 30%. (54)

Um dos primeiros estudos sobre a relação entre obesidade, HTA, insulino-

resistência e SNS foi realizado por Landsberg e colocou a hipótese que a ingestão

energética excessiva estimula a hiperinsulinemia e o SNS, aumentando

consequentemente a TA. Landsberg teorizou que a estimulação do SNS mediada pela

insulina constitui uma resposta compensatória com o propósito de manter o balanço

energético, aumentando para tal a taxa metabólica. (55)

Em 2001, face às evidências encontradas em novos estudos, Landsberg propôs

que a hiperinsulinemia, insulino-resistência, hiperleptinemia, e resistência à leptina

fazem parte de uma resposta fisiológica que visa limitar o ganho de peso, através da

estimulação do SNS e da termogénese. Esta resposta teria como efeito secundário

indesejável o aumento da TA e os seus efeitos prejudiciais nos vasos sanguíneos,

coração e rins. (56)

Julius et al debruçaram-se sobre a hiperatividade do SNS como fator causal

inicial de insulino-resistência, hiperinsulinemia e HTA. A hipótese levantada pelos seus

estudos e que tem vindo a ganhar relevância é que a hiperinsulinemia representa um

fenómeno secundário. A atividade adrenérgica aumentada no músculo-esquelético leva

a vasoconstrição que consequentemente gera redução do fluxo sanguíneo reduzindo a

disponibilidade e entrada de glucose para as células musculares, criando por fim um

estado de resistência à ação da insulina. (10)

De relevante é também a observação que o uso de agentes de ação central como

o moxonidine e rilmenidine, que inibem o fluxo simpático músculo-esquelético,

reduzem a insulino-resistência. Tal acontece provavelmente através do bloqueio do

mecanismo de vasoconstrição mediado centralmente. (57) (58)


18

Os dados obtidos pelos vários estudos comprovam que a relação entre SNS e

insulina é complexa e modulada bidireccionalmente.

Mais recentemente, Huggett et al desenvolveram um estudo com o intuito de

determinar se a magnitude do output simpático central é superior nos doentes com HTA

+ DM2 relativamente àqueles com HTA isolada e avaliar a contribuição da DM2 na

hiperatividade simpática. Com esse propósito mediram a atividade nervosa simpática

muscular (ASNM) ao nível do nervo peroneal direito em 73 doentes emparelhados por

idade, peso e TA e divididos nos grupos: HTA (n=19), HTA + DM2 (n=18), DM2

(n=18) e grupo controlo (n=18). (59)

Os resultados encontrados mostravam que não existia diferença estatisticamente

significativa entre os grupos relativamente às características base e as medições de

atividade simpática apresentavam correlação significativa com a idade nos 4 grupos. (38)

Todas as medições da atividade simpática foram significativamente superiores

nos doentes com HTA + DM2 comparativamente àqueles com HTA ou DM2 isoladas e

a atividade simpática nestes 3 grupos foi significativamente superior àquela aferida no

grupo controlo. (59)

As concentrações plasmáticas de insulina e glicose foram superiores nos dois

grupos com doentes diabéticos (240% e 104% no grupo HTA +DM2; 202% e 98% no

grupo DM2) relativamente ao grupo controlo, assim como a resistência à insulina

(calculada através do método HOMA-IR) foi superior nos grupos HTA+DM2 e DM2

isolada, como seria expectável. (59)

Neste estudo não foram encontrados fatores confundidores significativos,

podendo considerar-se que a hiperatividade simpática nos doentes com DM2 está

relacionada aos níveis aumentados de insulina, explicando a atividade simpática

excessiva encontrada no grupo DM2+HTA. (59)

Assim sendo, as evidências dos múltiplos ensaios clínicos apontam no sentido de

uma inequívoca associação entre hiperinsulinemia e atividade simpática aumentada;

sendo que no estudo de Huggett et al (59)

a atividade simpática mensurada no grupo

HTA+DM2 foi aproximadamente a adição entre a encontrada no grupo HTA e a do

grupo DM2.


19

OS BENEFÍCIOS DA TERAPÊUTICA DE ABLAÇÃO SIMPÁTICA

RENAL

A aplicação da ablação simpática

na tentativa de controlar a TA não é um

conceito recente, havendo relatos destes

procedimentos desde há mais de 60 anos.

No entanto, face aos efeitos adversos

profundos desta técnica e ao advento da

farmacoterapia anti-hipertensiva estas

cirurgias caíram em desuso. (60)

Nos últimos 3 a 4 anos, no mundo

médico ocorreu um interesse crescente

pelo antigo conceito de ablação

simpática, nomeadamente com o

desenvolvimento da técnica de

desnervação simpática renal

minimamente invasiva. (61)

Ensaios clínicos promissores têm

aumentado o interesse pelas novas técnicas que evidenciam capacidade para reduzir de

forma segura e duradoira a TA na maioria dos doentes. Adicionalmente apresentam

potenciais efeitos benéficos em co-morbilidades frequentes como alterações do

metabolismo da glicose, doença renal e hipertrofia ventricular esquerda. (6) (12) (13) (15)

O primeiro estudo desenhado para averiguar a segurança e eficácia do

procedimento de ablação simpática renal, Symplicity HTN-1, envolveu 45 doentes com

uma média 58±9 anos e TA sistólica ≥160 mmHg sob terapêutica com pelo menos 3

fármacos, sendo a média 4,7 anti-hipertensores. Vários doentes apresentavam co-

morbilidades como DM2, dislipidemia e doença arterial coronária. (11)

Neste procedimento o acesso à artéria renal é obtido através de uma abordagem

minimamente invasiva, via percutânea utilizando a artéria femoral. Uma vez na artéria

renal, é aplicada uma corrente de radiofrequência com 8 watts ou menos de potência,

durante cerca de 2 minutos, criando até 6 pontos de ablação em cada artéria, separados

longitudinal e circunferencialmente (figura 2). O procedimento é realizado

Figura 2. Ilustração esquemática do

procedimento de ablação simpática renal

via catéter. (49)


20

bilateralmente, através de um cateter especificamente desenhado para a ablação

simpática renal (Symplicity®

, Ardian). A duração média da intervenção é de 45

minutos. (11)

A ocorrência de fenómenos dolorosos limitou-se ao procedimento, relacionando-

se com a aplicação da energia de radiofrequência e mostrou-se controlável com

analgesia intravenosa. (11)

Relativamente à segurança pós-procedimento e a longo prazo, o estudo

Symplicity HTN-1 decorreu sem complicações em 43 dos 45 doentes. Para avaliar este

parâmetro foi realizada uma angiografia antes, imediatamente após, aos 14 a 30 dias e

aos 6 meses após a ablação. (11)

A TA foi aferida em ambiente de consultório aos 1,3,6,9 e 12 meses, sendo que

o estudo relatou uma diminuição da TA logo no primeiro mês, tendo o decréscimo

continuado até aos 3 meses e persistido até aos 12 meses. (11)

A redução média da TA foi de –14/–10, –21/–10, –22/–11, –24/–11, e –27/–17

mmHg, aos 1, 3, 6, 9 e 12 meses respetivamente, constituindo diminuições

estatisticamente significativas da TA sistólica e diastólica (p=0,026/p=0,027) (figura 3).

Em 13% dos doentes não foram registados efeitos benéficos do procedimento. (11)

Figura 3. Alterações na tensão arterial aos 1,3,6,9 e 12 meses. (11)


21

Em dez destes doentes foi mensurada também a libertação de noradrenalina

pelos nervos simpáticos renais antes e 15 a 30 dias após o procedimento, através do

método de diluição da noradrenalina marcada com um isótopo radioativo, para avaliar a

eficácia do procedimento na ablação nervosa eferente renal. A redução média na

libertação de noradrenalina foi de 47%. A taxa de filtração glomerular antes do

procedimento e aos 6 meses foi de 79 e 83 mL/min/1,73m2, respetivamente.

(11)

Este estudo constitui um dos pilares da abordagem por catéter para a ablação

simpática renal, demonstrando que este procedimento apresenta um excelente perfil de

segurança quando utilizado em doentes com HTA resistente. Não foram identificados

no decorrer do estudo efeitos adversos a longo prazo, nomeadamente não foram

relatados casos de aneurisma da artéria renal ou estenose. Adicionalmente, a função

renal também não demonstrou ter sido adversamente afetada, o que é corroborado pela

taxa de filtração glomerular. (11)

O período de follow-up do estudo também revelou a ausência de crescimento de

novo/recuperação das fibras simpáticas ou desenvolvimento de mecanismos de contra-

regulação, visto que não ocorreu atenuação da redução atingida na TA. (11)

Adicionalmente, Krum et al investigaram a durabilidade da ablação simpática

renal na redução da TA em doentes com HTA resistente durante um período de 24

meses. Também este estudo demonstrou a ausência de efeitos adversos do procedimento

a longo prazo. (12)

Neste ensaio clínico, em 92% dos doentes observou-se a sustentabilidade da

redução da TA sistólica no período de follow-up, sugerindo que os mecanismos de

contra-regulação ou re-inervação não são clinicamente relevantes durante este período

de tempo. (12)

A magnitude da redução da TA não parece ser inferior no período de 24 meses

comparativamente ao período de 12 meses, havendo evidência que pode ser

numericamente superior. A TA sistólica/diastólica foi reduzida em 20/10, 24/11, 25/11,

23/11, 26/14, e 32/14 mm Hg aos 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses, respectivamente. (12)

Um outro estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado, Symplicity HTN-2,

envolveu 106 doentes com TA ≥160 mmHg (TA≥150 mmHg para diabéticos tipo 2)

resistente ao tratamento farmacológico. Os doentes foram alocados em 2 grupos, um

submetido a desnervação simpática renal e o outro apenas sob tratamento

farmacológico, constituindo o grupo controlo. (13)


22

Ambos os grupos foram submetidos a controlo da TA aos 6 meses de

seguimento tendo-se encontrado uma redução de 32/12 mmHg no grupo submetido a

ablação renal (TA base: 178/96 mm Hg) e ausência de alterações significativas nos

controlos (TA base: 178/97 mm Hg). Aos 6 meses, 84% dos doentes submetidos a

ablação simpática apresentaram uma redução da TA sistólica ≥10 mmHg. (13)

Não foram relatadas complicações importantes associadas ao procedimento e a

ocorrência de efeitos adversos não diferiu entre os grupos. Nomeadamente, os exames

de imagiologia renal realizados durante o follow-up de 6 meses não evidenciaram

desenvolvimento de dilatações aneurismáticas ou estenoses, assim como não ocorreram

alterações na função renal, validando a ausência de efeitos hemodinâmicos adversos

associados a esta técnica. (13)

Este estudo suportou as evidências das investigações não controladas anteriores,

demonstrando significativa redução da TA via procedimento de ablação simpática renal

em doentes com HTA resistente. Estas conclusões foram ainda suportadas pela

concordância encontrada no estudo Symplicity HTN-2 entre as medições da TA em

ambiente de consulta e a monitorização em ambulatório, com quedas da TA de 11/7 e

20/12 mmHg, respetivamente, aos 6 meses (figura 4). (13)

Figura 4. Alterações na tensão arterial sistólica e diastólica no grupo submetido a ablação

simpática renal e no grupo controlo aos 1,3 e 6 meses. SBP, tensão arterial sistólica; DBP,

tensão arterial diastólica. (13)


23

O follow-up destes doentes aos 12 meses pós-intervenção demonstrou a

manutenção da diminuição da TA. (14)

No entanto, quer no estudo Symplicity HTN-1, quer no Symplicity HTN-2 (figura

5), alguns doentes não obtiveram diminuições da TA, correspondendo a 13% (n = 6) e

10% (n = 5) respetivamente. (11) (13)

Não foi encontrado em nenhum dos estudos nenhum

fator preditivo para a não ocorrência de resposta ao tratamento, tendo sido proposto que

poderá ser causada por ablação simpática insatisfatória do ponto de vista técnico ou a

explicação poderá residir na complexa patofisiologia da HTA, na qual a hiperatividade

simpática é apenas um componente da complexa rede multifatorial. (62)

Figura 5. Proporção de doentes no grupo controlo e grupo submetido à ablação simpática

renal que aos 6 meses: não obtiveram alteração da tensão arterial sistólica; obtiveram uma

diminuição igual ou superior a 10 mmHg; apresentaram valores inferiores a 140 mmHg. SBP, Tensão Arterial Sistólica.

(13)


24

ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL E METABOLISMO DA GLICOSE

Os resultados encorajadores proporcionados pelos vários estudos relativamente à

segurança e eficácia da técnica de ablação simpática renal no tratamento da hipertensão

resistente podem não ser os únicos efeitos benéficos desta técnica. (6) (15) (63)

A hipertensão está frequentemente associada a excesso de peso, obesidade,

anomalias da glicemia em jejum, anomalia da tolerância à glicose e resistência à

insulina. (49)

A identificação de uma base comum a todas estas condições, que assenta na

hiperatividade simpática, constitui uma possível janela de oportunidade para a utilização

da ablação simpática renal para além da hipertensão.

Um ensaio clínico conduzido por Mafhoud, et al realizado em 2011, envolveu

50 doentes com HTA refratária, 37 dos quais foram submetidos à terapêutica de ablação

simpática renal e os restantes 13 constituíram o grupo de controlo. Vinte pacientes

tinham sido diagnosticados com DM2 há pelo menos doze meses, sendo que 16

recebiam tratamento com antidiabéticos orais, nomeadamente metformina (n=15),

gliclazida (n=5) ou ambas e nenhum estava sob insulino-terapia. (6)

Os doentes apresentavam uma média de idades de 59,7±1,4 anos, sendo 74% do

sexo masculino (n=37). A média da TA sistólica (TAs) antes do procedimento era de

178±2,7 mmHg e a diastólica (TAd) de 96±2,2 mmHg, sendo que em média os doentes

estavam medicados com 5,6 fármacos anti-hipertensores. (6)

Todos os indivíduos envolvidos foram sujeitos à realização de uma história

clínica e exame físico completo, aferidos os sinais vitais, medicação e bioquímica geral

(incluindo glicemia, insulina plasmática, péptido C e HbA1c) antes procedimento, aos 1

e 3 meses. Realizaram ainda um teste de tolerância oral à glicose (TTOG) antes da

intervenção e aos 3 meses de seguimento. Os doentes foram aconselhados a manterem a

sua medicação habitual, relativamente aos fármacos e doses que anteriormente

utilizavam e os médicos instruídos a não realizar alterações da medicação, exceto se

medicamente necessário. (6)

Este estudo obteve reduções médias da pressão arterial aferida em ambiente de

consulta de -28±2 mmHg para a TAs e -10±2 mmHg para a TAd no final do primeiro

mês de seguimento. Aos 3 meses, as reduções da TAs e TAd continuavam presentes e

tinham o valor -32/-12±4/2 mmHg, respetivamente. Três dos doentes submetidos ao

procedimento foram considerados como não responsivos, uma vez que obtiveram


25

reduções da TAs inferiores a 10 mmHg. (6)

O grupo controlo não apresentou alterações estatisticamente significativas aos 1

e 3 meses de seguimento. (6)

Além destas evidências concordantes com os estudos anteriores sobre eficácia e

segurança da técnica de ablação simpática renal, este estudo demonstrou que existiam

alterações no perfil glicémico dos doentes durante o período de seguimento. (6)

Assim, aos 3 meses, no grupo da ablação simpática renal foram observadas

reduções da glicemia em jejum de 118±3,4 para 108±3,8 mg/dL (P=0,039) (figura 6). (6)

Os níveis de insulina diminuíram de 20,8±3,0 para 9,3±2,5 µIU/mL (P=0,006) e

os níveis de péptido-C caíram de 5,3±0,6 para 3,0±0,9 ng/mL (P=0,002) (figura 6). (6)

Segundo o índice de resistência à insulina “homeostasis model assessment-

insulin resistance - HOMA-IR”, esta resistência apresentou uma diminuição

significativa do seu valor inicial de 6,0±0,9 para 2,4±0,8 (P=0,001). Este índice de

resistência foi calculado a partir da equação: HOMA-IR = (Glicemia em jejum x

Insulina plasmática em jejum)/405 (figura 6). (6)

Figura 6. Alterações na glicemia em jejum (A), insulinemia em jejum (B), péptido C (C) e

insulino-resistência aferida pelo modelo HOMA-IR (D) aos 1 e 3 meses. (6)


26

O ensaio clínico utilizou ainda um outro modelo para aferir a sensibilidade à insulina,

“Quantitative Insulin Sensitivity Check Index - ISQUICKI” cujo valor é obtido pela

aplicação da fórmula 1/[log(insulina plasmática em jejum)+log(glicemia em jejum)]. Os

resultados da aplicação deste índice foram concordantes com os obtidos pelo HOMA-IR

enfatizando a diminuição do estado de insulino-resistência entre os doentes submetidos

ao procedimento. A sensibilidade à insulina medida pelo ISQUICKI aumentou de

0.32±0.01 para 0.36±0.01 (P=0,001). (6)

Da análise do perfil metabólico relativo à glicose constou ainda o TTOG no qual

se observou uma significativa redução dos níveis de glicemia aos 120 minutos, na

ordem de 27mg/dL (P=0,0012). (6)

Dos 50 doentes do estudo, 34 (25 no grupo de tratamento e 9 no grupo controlo)

apresentavam um TTOG alterado, nomeadamente 8 preenchiam os critérios para a

classificação de “anomalia da glicose em jejum”, 18 para “anomalia da tolerância à

glicose” e 8 apresentavam DM2. (6)

Após o procedimento, 4 doentes classificados anteriormente como tendo

anomalia da glicose em jejum ou anomalia da tolerância à glicose foram reclassificados

no teste como “tolerância normal à glicose” e 3 deixaram de cumprir os critérios para

diagnóstico de DM2 (figura 7). (6)

Figura 7. Proporção de doentes com diabetes mellitus (DM), anomalia da glicemia em

jejum, anomalia da tolerância à glicose ou ambas (IGT, IFG, or both) e tolerância normal

à glicose (NGT) no início do estudo e após 3 meses. (6)


27

No grupo controlo um doente passou da classificação “tolerância normal à

glicose” para “anomalia da glicose em jejum, anomalia da tolerância à glicose ou

ambas” e 2 doentes foram reclassificados como diabéticos (figura 7). (6)

De grande importância para a análise destes dados e das potencialidades desta

técnica é o conhecimento que inicialmente os parâmetros base, isto é, idade, género,

presença de DM2, IMC, TA, metabolismo da glicose e função renal não apresentavam

diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos. A terapêutica com

antidiabéticos orais não sofreu quaisquer alterações durante o período de seguimento,

assim como o peso e IMC. (6)

Um outro ensaio clínico não randomizado, realizado por Witkowski et al (2011)

foi desenvolvido com o propósito de avaliar os efeitos da ablação simpática renal na TA

e na síndrome de apneia obstrutiva de sono (SAOS) em doentes com as duas patologias.

(15) Epidemiologicamente sabe-se que a SAOS afeta até 80% dos doentes com HTA

refratária. (64)

Este estudo que foi pioneiro na investigação da relação entre ablação simpática e

SAOS incluiu dez doentes com uma média de 49,5 anos. Todos apresentavam uma TAs

aferida em ambiente de consulta >160 mmHg, apesar do tratamento com 3 ou mais anti-

hipertensores (média 5,0 fármacos). Todos os doentes envolvidos estavam sob

terapêutica com um diurético, um β-bloqueador e um IECA ou ARA II. Os regimes

terapêuticos não sofreram alterações durante o período de follow-up de 6 meses. (15)

Três meses após a ablação, a TA sistólica diminuiu em todos os doentes, exceto

um, e aos seis meses encontrava-se reduzida em todos. A redução média apresentada foi

de 22 mmHg e 34 mmHg aos 3 e 6 meses, respetivamente. (15)

O estudo relatou também um decréscimo estatisticamente significativo

relativamente à frequência cardíaca, que passou de uma média de 86 batimentos por

minuto (bpm) para 68 bpm. (15)

Oito dos dez doentes registaram melhorias no índice de apneia/hipopneia aos 6

meses, sendo que naqueles que apresentaram melhorias foi registada uma diminuição

significativa da TA medida em ambulatório durante 24 horas. A TA sistólica/diastólica

de 24 horas em ambulatório diminuiu em média 8/4 mmHg, no período diurno 12/5

mmHg e durante a noite 10/8 mmHg (P<0,05). (15)

Apesar de não fazer parte dos objetivos inicialmente propostos, o estudo


28

elucidou novos dados relativamente à sensibilidade à insulina. A glicemia às 2 horas no

TTOG realizado aos 6 meses demonstrou um decréscimo significativo, passando de 7,0

para 6,4 mmol/dL. A hemoglobina A1C aos 3 e 6 meses diminui da média de 6,1% para

5,4%, não tendo sido encontradas diferenças relativamente à glicemia em jejum.

Durante o período de follow-up não ocorreram alterações no peso ou IMC dos doentes.

(15)

A redução da severidade da SAOS no ensaio clínico de Witkowski et al sugere

que a terapêutica de ablação renal tem potencial para melhorar simultaneamente a HTA

e SAOS. A explicação para este efeito pode estar relacionada com a diminuição da

retenção de fluidos pelo rim, conduzindo à redução de fluido peri-faríngeo (65)

. O

acúmulo de volume nesta região anatómica poderá estar na base dos episódios

obstrutivos das vias aéreas superiores. (15)

Finalmente, Schlaich et al (2011) examinaram o efeito da ablação renal nos

parâmetros metabólicos, hemodinâmicos e renais de duas doentes hipertensas e com

síndrome de ovário poliquístico (SOP). (16)

Esta síndrome está reconhecidamente associada ao excesso de peso, obesidade,

hiperatividade do SNS, insulino-resistência e HTA. (60) (66)

Antes do procedimento,

ambas as doentes apresentavam níveis de NE e ANSM elevados. (16)

Após o procedimento, as doentes foram reavaliadas aos 3 meses apresentando

uma queda nos valores de NE e ANSM e adicionalmente ocorreu uma redução da TA e

um aumento substancial da sensibilidade à insulina na ordem de 17,5% (medida pela

técnica de clamp euglicémico hiperinsulinémico). Também neste ensaio clínico relata-se

a ausência de alterações do peso corporal, terapêutica farmacológica ou estilo de vida.

(16)

Adicionalmente a estas alterações, uma das doentes voltou a ter menstruações

irregulares, após 3 anos de amenorreia. (16)

Em suma, este estudo revelou a existência de um potencial benéfico da aplicação

desta técnica na SOP e corroborou os dados encontrados pelos estudos anteriores,

relativos à possibilidade da modulação do metabolismo de glicose através da

simpatectomia renal.

Os mecanismos através dos quais este procedimento afeta o metabolismo da

glicose não se encontram totalmente estabelecidos. Podem colocar-se inúmeras

hipóteses não mutuamente exclusivas, nomeadamente poderá tratar-se de uma


29

diminuição do tónus vascular α-adrenérgico que potencia a vasodilatação do músculo-

esquelético, resultar da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da

melhoria do transporte de glicose para o interior das células musculares, aumento da

sensibilidade aos ácidos-gordos não esterificados e/ou alterações no transporte de

glicose e secreção de glucagon. (60)


30

SERVIÇO DE CARDIOLOGIA DO HOSPITAL DE SANTO

ANTÓNIO

Entre Setembro de 2011 e Março de 2013 foram realizados pelo serviço de

Cardiologia do Hospital de Santo António 32 procedimentos de ablação simpática renal

via percutânea.

O primeiro passo para preencher critérios de elegibilidade para desnervação

simpática é a exclusão de HTA pseudo-resistente. Para tal são repetidas as medições de

TA em ambiente de consulta, monitorizada a TA em ambulatório e adicionalmente é

realizado o rastreio de causas secundárias de HTA, confirmada a otimização da

terapêutica e cumprimento desta pelo doente.

Os critérios de inclusão utilizados pelo serviço incluem TAs ≥160 mmHg (>150

mmHg para doentes com DM2) apesar da terapêutica com três ou mais anti-

hipertensores, incluindo um diurético, nas doses máximas toleradas.

Os doentes realizam um estudo pré-intervenção que inclui uma angio-tomografia

(angio-TC) (figura 8) de forma a garantir que a anatomia das artérias renais é favorável

à realização do procedimento, sendo excluídos doentes com artérias renais cujo

diâmetro seja inferior a 4mm, comprimento inferior a 20mm ou presença de artérias

renais acessórias. Uma taxa de filtração glomerular inferior a 45 mL/min/1.73m2

constitui um outro critério de exclusão.

Figura 8. Angio-tomografia mostrando artérias renais normais em doente com HTA

resistente. (62)


31

Face à casuística ainda relativamente pequena e sobretudo aos achados de

alterações no metabolismo da glicose encontrados por este serviço serem incidentais,

havendo portanto algumas lacunas nos dados obtidos (por inexistência de um protocolo

inicial que o contemplasse), está a decorrer um novo estudo relativo ao impacto

metabólico desta técnica.

O novo estudo de colaboração entre cardiologia e endocrinologia propõe-se a

avaliar de forma prospetiva os doentes submetidos a este procedimento, sendo realizado

uma avaliação pormenorizada do metabolismo da glicose pré e pós-procedimento que

inclui doseamentos de glicemia, HbA1c, insulina e péptido C para que possam ser

retiradas conclusões sólidas dos resultados obtidos.

À data de término desta revisão já tinham sido realizados 8 procedimentos sob o

novo protocolo deste estudo, não havendo ainda dados de follow-up.

A exemplificar o protocolo inicialmente utilizado e os achados obtidos descreve-

se o seguinte caso:

Doente do sexo masculino, 63 anos de idade, raça caucasiana, HTA resistente,

DM2 sob antidiabético oral e dislipidemia seguido na consulta de Cardiologia, tendo

sido previamente excluídas causas secundárias de HTA.

Estava medicado com amlodipina 10mg/dia, valsartan + hidroclorotiazida 160 +

25 mg/dia, carvedilol 37,5mg/dia, rilmenidina, metformina 2000 mg/dia, rosuvastatina

20mg/dia. A função renal era normal.

Na última consulta prévia ao procedimento a tensão arterial era de 170/80

mmHg, apesar de estar sob a terapêutica habitual.

O ecocardiograma documentou função sistólica global normal, sem alterações

valvulares significativas. A angio-TC das artérias renais prévia ao procedimento excluiu

a presença de estenoses e confirmou que a anatomia era favorável à realização da

desnervação.

Na monitorização ambulatória da tensão arterial (MAPA) apresentou valores

médios da tensão sistólica e diastólica no período diurno de 180 mmHg e 84 mmHg,

respetivamente. Os valores médios no período noturno foram, respetivamente, de

191/82 mmHg e nas 24 horas 183/83 mmHg. Os valores máximos foram de 226 e 134

mmHg para a TAs e TAd respetivamente (figura 9).


32

Figura 9. MAPA pré-intervenção.

À data do internamento apresentava uma glicemia de 116mg/dL e HbA1c 6,1%.

O procedimento de desnervação simpática foi realizado com apoio anestésico

(propofol e fentanil) para controlo da dor. Após obtenção de acesso vascular (artéria

femoral direita) foi realizada uma aortografia abdominal e angiografia seletiva das

artérias renais (figura 10). A cateterização foi seguida pela introdução do cateter

Symplicity® (Medtronic, USA) nas artérias renais.

Figura 10. Angiografia da artéria renal esquerda mostrado o catéter no interior da

artéria. (62)


33

Realizaram-se 6 aplicações de radiofrequência (8 watts) com 120 segundos de

duração, na artéria renal direita e esquerda. O tempo de fluoroscopia foi de 6 min e o

tempo total do procedimento foi de 45 min. Não ocorreu qualquer complicação

relacionada com a intervenção.

No final do procedimento foi feito o encerramento do local de acesso com

dispositivo starclose®. Não houve complicações após o procedimento e o doente teve

alta no dia seguinte, mantendo vigilância na consulta de hipertensão arterial.

A MAPA aos 3 meses de seguimento apresentou valores médios de tensão

sistólica e diastólica no período diurno de 169 mmHg e 78 mmHg (redução de 11 e 6

mmHg), no período noturno 156 e 67 mmHg (redução de 35/15 mmHg) e nas 24 horas

164 e 74 mmHg (redução 19/9 mmHg), respetivamente (figura 11).

Adicionalmente, o doente apresentava uma glicemia de 106mg/dL e HbA1c

5,9%. Não ocorreram alterações do peso ou tratamento farmacológico neste período.

Figura 11. MAPA pós-intervenção.


34

DISCUSSÃO

Os vários estudos aqui relatados têm elucidado as potencialidades do

procedimento de ablação da inervação aferente e eferente renal na modulação de

inúmeras patologias com um mecanismo etiopatológico comum – a hiperatividade do

sistema nervoso simpático. (6) (11) (12) (13) (14) (16) (49)

As evidências atuais claramente favorecem a hipótese de que a simpatectomia

renal via percutânea tem aplicabilidade no tratamento da HTA resistente a múltiplos

fármacos, assim como nos estados de metabolismo alterado da glicose. (6) (11) (12) (13) (14)

(16) (49)

A consistência dos resultados obtidos pelos diversos ensaios clínicos torna

pouco provável que futuros estudos em larga escala e controlados apresentem resultados

inversos.

No entanto, a análise dos resultados obtidos pelos ensaios clínicos supracitados

deve ser prudente e crítica, uma vez que estes apresentam várias limitações, impedindo

que sejam tiradas conclusões definitivas.

Os estudos iniciais sobre o efeito na HTA, Symplicity HTN-1, não apresentavam

grupo controlo com o qual pudesse ser feita a comparação da TA e função renal durante

o período de seguimento. Desta forma não pode ser excluído o enviesamento dos

resultados pela presença do efeito de Hawthorne. O número de doentes seguidos em

follow-up pelo estudo também foi relativamente pequeno. No entanto, parte destas

limitações foram ultrapassadas pelo subsequente estudo Symplicity HTN-2 que foi

delineado como um estudo clínico randomizado, prospetivo e controlado.

Este último ocorreu sem ocultação, ou seja, os clínicos tinha conhecimento de

qual o grupo a que pertencia o doente aquando das aferições da TA. Apesar da

existência de um grupo controlo, este não foi submetido a nenhum procedimento,

“sham”, o que impede a interpretação do potencial do efeito placebo.

Além disto, os estudos apresentados descrevem uma casuística relativamente

pequena e o período de seguimento dos doentes após o procedimento é ainda curto.

Com intuito de superar estas limitações está a ser desenvolvido um novo estudo

Symplicity – HTN-3 (67),

que é classificado como prospetivo, randomizado, com

ocultação e participação de 530 doentes, no sentido de verificar a eficácia e segurança

da técnica de ablação simpática renal.


35

Apesar de todos os ensaios clínicos aqui apresentados terem em comum a

advertência aos clínicos e doentes para que não alterassem a medicação habitual, tal

facto deve ser considerado quando são analisados os resultados. A alteração não

sinalizada da medicação anti-hipertensiva pode constituir um fator importante para

alterações no metabolismo da glicose e estados de hiperinsulinemia. A redução da dose

de determinados fármacos, como os β-bloqueadores, IECA ou diuréticos, que

sabidamente influenciam a sensibilidade à insulina, pode alterar a interpretação dos

dados. (68)

No estudo de Mafhoud et al (6)

os autores identificam algumas variáveis passíveis

de influenciar a interpretação dos resultados, nomeadamente a possibilidade acima

mencionada. Um dos critérios de inclusão no estudo foi a adesão à terapêutica prescrita

e esta foi monitorizada antes e após o procedimento de desnervação, tornando este viés

pouco provável. (6)

Adicionalmente é colocada a hipótese do efeito psicológico do procedimento, no

sentido em que se teoriza que os doentes podem ter-se tornado mais conscientes das

suas patologias, acarretando com isso a alteração dos seus padrões de estilo de vida. (6)

Contudo, não foram encontradas alterações significativas no peso ou IMC que

pudessem sugerir tal modificação e assim influenciar o metabolismo da glicose e

resistência à insulina.

Os autores justificam ainda a inexistência de alterações na HbA1c no decorrer do

seguimento, pelo facto dos doentes (incluindo aqueles com DM2) apresentarem-se

corretamente controlados pela terapêutica farmacológica (HbA1c aproximadamente

6,0%). (6)

Relativamente ao ensaio clínico não randomizado realizado por Witkowski et al

salienta-se que face ao desenho do estudo não é possível excluir totalmente que a

significativa melhoria no metabolismo da glicose não possa estar relacionada às

melhorias da TA e SAOS, através da atenuação da ativação simpática ou outros

mecanismos. (15)

Resumidamente pode concluir-se que a técnica de ablação simpática renal

apresenta indubitavelmente potencial para constituir uma nova abordagem em doentes

com HTA refratária, apresentado um perfil seguro e durável ao longo do tempo.

A aplicação desta técnica às alterações do metabolismo da glicose, síndrome de

apneia obstrutiva do sono, síndrome do ovário poliquístico, entre outras patologias,


36

parece apresentar potencial para constituir uma opção terapêutica credível.

No entanto são necessários mais ensaios clínicos, randomizados e controlados,

comtemplando maior número de doentes para que possam ser retiradas conclusões

definitivas.


37

CONCLUSÃO

As evidências geradas por inúmeros estudos têm elucidado o papel fulcral da

inervação simpática na patofisiologia da HTA e hiperinsulinemia. (11) (13) (14) (54) (56)

O recente interesse da comunidade médica pelo procedimento de ablação

simpática renal via cateter tem constatado tratar-se uma abordagem relativamente

simples, rápida e segura, que resulta na diminuição persistente da TA. (11) (12) (13) (14)

No entanto, o número de doentes abordados nos estudos realizados até aqui e a

ausência de grandes estudos randomizados impede que estas conclusões sejam tidas

como definitivas.

A resposta a algumas destas limitações poderá ser encontrada pelo novo ensaio

clínico randomizado com 530 doentes, Symplicity HTN-3, do qual ainda não existem

dados definitivos publicados. (67)

Aproximadamente 50% dos doentes hipertensos apresentam simultaneamente

um estado de insulino-resistência, sendo que esta condição está intrinsecamente

relacionada à evolução para anomalias da glicemia em jejum, intolerância à glicose e

finalmente, desenvolvimento DM2. (6)

A relação bidirecional e complexa entre o SNS e o metabolismo da glicose,

assim como os resultados encorajadores obtidos nos recentes estudos apontam também

no sentido da necessidade de novos ensaios que confirmem os dados atuais.

Adicionalmente períodos alargados de follow-up permitirão verificar a durabilidade dos

efeitos benéficos e assegurar a inexistência de complicações a longo prazo.

A técnica de ablação simpática renal afigura-se portanto, como promissora no

tratamento da HTA resistente, mas também na insulino-resistência, SAOS e SOP. (6) (15)

(16) (49)

De relevante também, poderá ser o estudo da aplicação desta técnica a formas

menos severas de HTA, doentes intolerantes à medicação e outras patologias

caracterizadas por ativação simpática renal excessiva, estando já em desenvolvimento

ensaios clínicos sobre o impacto da desnervação na insuficiência cardíaca. (69) (70) (71)

O importante encargo que a HTA e DM2 representam em termos de morbi-

mortalidade por doença cardiovascular e os pesados custos inerentes ao tratamento

tornam esta abordagem bastante atraente do ponto de vista médico, alargando a janela

de possibilidades terapêuticas efetivas passíveis de serem oferecidas aos doentes.


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ANEXOS

Aprovação pela Comissão de Ética para a Saúde, Gabinete Coordenador de

Investigação do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP e

Direção Clínica.


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Documents

EFEITO DA ABLAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NO METABOLISMO … · adicionalmente melhorar o metabolismo da glicose, diminuindo a incidência de anomalias da tolerância à glicose, hiperglicemia