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Fundação Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Curso de Graduação em Enfermagem
LIZ ANDRÊA PRETTO
Efetividade da hidroxiureia em pacientes com Anemia Falciforme
Campo Grande, MS
2017
LIZ ANDRÊA PRETTO
Efetividade da hidroxiureia em pacientes com Anemia Falciforme
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de
Graduação em Enfermagem da Universidade de Mato
Grosso do Sul, para obtenção do titulo de Bacharel em
Enfermagem.
Orientadora: Profa. Dra. Olinda Maria Rodrigues de Araujo.
Campo Grande, MS
2017
LIZ ANDRÊA PRETTO
Efetividade da hidroxiureia em pacientes com Anemia Falciforme
Trabalho apresentado ao Curso de Enfermagem da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, como
requisito final à conclusão do Curso de Bacharelado
em Enfermagem, aprovado pela banca examinadora
constituída por:
Resultado: ________________________
___________________________________________
Prof. Dra. Olinda Maria Rodrigues de Araujo
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
___________________________________________
Prof. Dra. Ana Paula de Assis Sales
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
___________________________________________
Prof. Msc. Andreia Insabralde de Queiroz Cardoso
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Campo Grande, MS, ______ de_____________ de 2017.
AGRADECIMENTOS
A Deus, que nos criou e me deu muita saúde e força nessa tarefa. Seu fôlego de vida
em mim foi sustento e me deu coragem para enfrentar as dificuldades e questionar realidades,
propondo sempre um novo mundo de possibilidades.
A professora e orientadora Enf. Dra. Olinda Maria Rodrigues de Araújo pela paciência
na orientação, incentivo, ensinamentos, apoio, convívio e amizade. Sem você, nada seria
possível.
Aos meus pais, por todo apoio, amor, dedicação e principalmente por abdicar de
muitas coisas para que esse sonho se tornasse realidade. Mãe, Mara Inês Ribeiro, teu cuidado
e dedicação foram essenciais, em muitos momentos me deram forças para continuar. Pai,
Antônio Vilson Pretto, mesmo longe sempre presente me apoiando e esbanjando carinho e
amor. Obrigada, eu amo muito vocês.
Aos meus amigos, pelas alegrias e dores compartilhadas. Viviane Almeida, obrigada
por todo apoio e incentivo, materiais compartilhados, cansaço e acima de tudo tua amizade.
Ao curso de Enfermagem e a Universidade que fizeram parte deste sonho e o fizeram
possível. As pessoas que convivi ao longo desses anos. E todos que de alguma forma
estiveram perto de mim, fazendo a vida valer a pena.
Aos meus familiares, que me ajudaram muitas vezes com apoio, amor, incentivo,
carinho e até mesmo financeiramente, obrigada de coração. Ao meu avô Diniz Souza Ribeiro
ou melhor dizendo “ vô caco” que por ironia da vida está ao lado de nosso Deus, obrigada por
me esperar tantas noites acordado com meu prato preferido e por todos os mimos. Sinto
muitas saudades suas.
Jamais considere seus estudos como uma
obrigação, mas como uma oportunidade
invejável para aprender a conhecer a influência
libertadora da beleza do reino do espírito, para
seu próprio prazer pessoal e para proveito da
comunidade à qual seu futuro trabalho pertencer.
Albert Einstein
PRETTO, L. A. EFETIVIDADE DA HIDROXIUREIA EM PACIENTES COM
ANEMIA FALCIFORME. Trabalho de Conclusão de Curso. Curso de Bacharelado em
Enfermagem. Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, 2017.
RESUMO
Introdução: A anemia falciforme é uma doença genética definida pela homozigose da
hemoglobina S (Hb SS) designada por anemia hemolítica crônica, tornando-se vulnerável a
infecções e episódios vaso-oclusivos repetidos, relacionados às lesões orgânicas crônicas e
crises dolorosas agudas. Nos dias atuais, vários estudos demonstram que o uso da hidroxiureia
(HU), fármaco utilizado no tratamento da doença falciforme, apresenta resultados benéficos
com destaque para o aumento da hemoglobina fetal (Hb F) proporcionando uma importante
redução da morbimortalidade da doença e aumento da sobrevida. Objetivo: Avaliar a
efetividade da HU em pacientes com anemia falciforme. Material e Método: Trata-se de um
estudo com abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva, descritivo e analítico de
pacientes com anemia falciforme (Hb SS) internados no Hospital Regional e Hospital
Universitário Maria Aparecida Pedrossian da Universidade Federal de Grosso do Sul, Campo
Grande/MS. A coleta de dados foi realizada em prontuários de pacientes internados no
período de 1980 a 2010. A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, sob protocolo nº 1.822/2010. Resultados: A
amostra foi composta por 32 prontuários de pacientes que fizeram uso de HU. A média de
idade dos pacientes foi de 25,65±11,92; tempo médio de exposição ao fármaco foi de
6,0±2,8anos; a dose média inicial de 17,00±5,3mg/kg/dia e final de 22,10±5,3 mg/kg/dia.
Após o uso de HU a HbF variou de 8,41±0,95 a 14,44±13,7% (p<0,001). Verificou-se
redução significativa dos leucócitos, eventos agudos, internações em geral, internações com
antibióticos, transfusões sanguíneas, infecções e entre estas, as pneumonias. Conclusão:
Os efeitos à exposição de HU sobre os parâmetros hematológicos provocaram um aumento
significativo no nível de Hb F, bem como, redução de leucócitos e eventos agudos. Dentre os
eventos agudos, as infecções totais (outras infecções e pneumonias) apresentaram redução
significativa. Além desses efeitos, observa-se diminuição da média de transfusões e
internações de maneira geral, incluindo aquelas decorrentes ao uso de antibióticos. Os
resultados aqui obtidos podem auxiliar a equipe multiprofissional, especificamente o
enfermeiro, para realização da vigilância em saúde, com enfoque na doença, desde a
orientação no diagnóstico precoce até o monitoramento na administração de medicamentos.
Palavras-chave: Anemia falciforme. Hidroxiureia. Efetividade.
ABSTRACT
Elaboração após revisão da banca avaliadora.
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 - Percentual de hemoglobina fetal (HbF) em pacientes com anemia falciforme antes
e após o uso de hidroxiureia. ................................................................................. 27
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Parâmetros hematológicos em pacientes com anemia falciforme antes e após o uso
de hidroxiureia entre 1980 e 2010. Campo Grande/MS, Brasil, 2016 (n=32). ..... 28
Tabela 2 - Média do número de internações e eventos agudos (normalizado para um período
de 10 anos) observados em pacientes com anemia falciforme antes e após o uso de
hidroxiureia entre 1980 e 2010. Campo Grande/MS, Brasil, 2016 (n=32). .......... 28
LISTA DE ABREVIATURAS
AVC Acidente Vascular Cerebral
CEP/UFMS Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
DF Doença Falciforme
DNA Ácido desoxirribonucleico
GAG Ácido glutâmico
GTG Valina
Hb Hemoglobina
Hb A Hemoglobina Normal
Hb AS Traço Falciforme
Hb E Hemoglobina E
Hb F Hemoglobina Fetal
Hb S Hemoglobina S
Hb SC Hemoglobinopatia SC
Hb SD Hemoglobinopatia SD
Hb SS Anemia Falciforme
HU Hidroxiureia
PHHF Persistência hereditária de hemoglobina fetal
SAME Serviço de Arquivo Médico
SEA Sequestro Esplênico Agudo
STA Síndrome Torácica Aguda
TMO Transplante de Medula Óssea
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.................................................................................................................. 12
2 REVISÃO DE LITERATURA.......................................................................................... 14
2.1 Considerações gerais sobre hemoglobina......................................................................... 14
2.2 Defeitos hereditários da síntese de hemoglobina............................................................. 14
2.3 Doença Falciforme.............................................................................................................. 14
2.4 Anemia Falciforme............................................................................................................. 16
2.5 Manifestações clínicas........................................................................................................ 17
2.5.1 Crises álgicas........................................................................................................................ 18
2.5.2 Crises aplásicas..................................................................................................................... 19
2.5.3 Crises de sequestro esplênico agudo (SEA) ........................................................................ 19
2.5.4 Síndrome torácica aguda (STA) .......................................................................................... 20
2.5.5 Acidente vascular cerebral (AVC)....................................................................................... 20
2.5.6 Priaprismo............................................................................................................................. 21
2.5.7 Colecistite aguda.................................................................................................................. 21
2.5.8 Infecções............................................................................................................................... 21
2.6 Tratamento e profilaxia..................................................................................................... 22
3 OBJETIVOS....................................................................................................................... 24
3.1 Objetivo geral...................................................................................................................... 24
3.2 Objetivos específicos........................................................................................................... 24
4 MATERIAL E MÉTODO............................................................................................... 25
5 RESULTADOS................................................................................................................... 27
6 DISCUSSÃO....................................................................................................................... 29
7 CONCLUSÃO..................................................................................................................... 34
REFERÊNCIAS............................................................................................................................ 35
APÊNDICES.................................................................................................................................. 44
ANÊXOS........................................................................................................................................ 51
12
1 INTRODUÇÃO
A Doença Falciforme (DF) define-se como uma mutação genética por um tipo de
hemoglobina, titulada como hemoglobina S (ou HbS), que por sua vez ocasiona uma
deformidade dos eritrócitos, tomando a forma de ‘foice’ ou ‘meia lua’ (BRASIL, 2013). A Hb
S pode também ser identificada em modo heterozigoto, ou seja, traço falciforme, podendo ser
considerado assintomático, com ausência de doença e em estado homozigoto,
hemoglobinopatia SS ou anemia falciforme (NAOUM; NAOUM, 2004; COSTA, 2004;
BRASIL, 2009 a,b).
Contudo, pode também ter associações com outras alterações da hemoglobina S, S β
Talessemia, hemoglobinopatia SC, SD entre outras. No entanto, a forma mais grave da doença
nesse grupo é a anemia falciforme, que por sua vez ocasiona inúmeras complicações clínicas
evidentes que estabelece alto grau de morbimortalidade (NAOUM; NAOUM, 2004; COSTA,
2004; BRASIL, 2009b).
A anemia falciforme é uma doença genética definida pela homozigose da
hemoglobina S (Hb SS) designada por anemia hemolítica crônica, tornando-se vulnerável à
infecções e episódios vaso-oclusivos repetidos, relacionados às lesões orgânicas crônicas e
crises dolorosas agudas. Das diversas doenças falciformes, a mesma apresenta maior
gravidade clínica e hematológica, é a mais prevalente (SILVA; SHIMAUTI, 2006;
BRUNETTA et al., 2010).
O procedimento fisiopatológico que ocorre em virtude da vaso-oclusão, que atinge
mais frequentemente os pequenos vasos, é decisório à ocorrência de eventos agudos e
crônicos, e com isso altera a qualidade de vida, com uma perda significativa da capacidade
laboral e da sobrevida, onde por sua vez desencadeia a principal causa de morte na doença
(NAOUM; NAOUM, 2004).
Apesar das inúmeras particularidades de cada doença falciforme, onde possuem
diversos graus de gravidade, de maneira geral ela leva a sérios danos em órgãos e sistemas,
sendo eles: complicações cardíacas, renais, oculares, pulmonares, neurológicas, endócrinas e
nutricionais (BRASIL, 2008).
As complicações agudas são decorrentes dos fenômenos vaso-oclusivos. Estes
ocorrem por conta do aumento da viscosidade sanguínea que gera falcização, em
consequência da baixa concentração de oxigênio. Diante das complicações agudas podemos
destacar: priaprismo, síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral, crises dolorosas,
13
sequestro esplênico agudo e colecistite aguda. As complicações crônicas levam a úlceras de
perna, microlesões cerebrais levando a déficit cognitivo, a sobrecarga de ferro (das frequentes
transfusões sanguíneas) e necroses assépticas devido às complicações osteoarticulares. Além
das infecções bacterianas causadas por disfunção esplênica secundária as lesões de baço
(BRASIL, 2009b).
No que diz respeito ao tratamento para a doença falciforme, medidas gerais e
preventivas, podem minimizar as crises de falcização e infecções (BRAGA, 2007). Sendo
assim, a rotina de prevenção e profilaxia de infecções deve ser iniciada precocemente,
evitando assim possíveis complicações (RODRIGUES et al., 2010).
Em casos específicos como, por exemplo, a anemia falciforme indica-se a terapêutica
com hidroxiureia (HU), medicamento este que por meio de sua ação, proporciona o aumento
da hemoglobina fetal e reduz complicações clínicas, isto porque ocorre uma proteção contra
os eventos de eritrofalcização e vaso-oclusão (SILVA; SHIMAUTI, 2006).
Com isso, diversos estudos mostram que o uso da HU no tratamento dos pacientes
com doença falciforme, reduziu o número de eventos agudos, de hospitalização e menor
necessidade de transfusão de sangue (CANÇADO, 2007; ARAUJO et al., 2016). Desse modo,
obteve um aumento da sobrevida e da qualidade de vida, possibilitando longevidade para as
pessoas com anemia falciforme (BRASIL, 2009a; ARAUJO et al., 2015).
Diante de tais evidências sobre a eficácia do uso da HU em pacientes falciformes, o
presente estudo propôs avaliar a efetividade da HU no tratamento da Anemia Falciforme em
pacientes internados com episódios da doença.
14
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Considerações gerais sobre hemoglobina
A hemoglobina quando se encontra no estado normal é uma importante proteína no
interior dos eritrócitos, cuja função é promover absorção, transporte e liberação de oxigênio,
para as células de todo o nosso organismo. Seu alicerce é globular, tetramérico e um conjunto
de porção protéica, deliberada com cadeias de globina e fração não protéica, que se denomina
heme (SPENCE, 1991; NAOUM; NAOUM, 2004).
As hemoglobinas são dividas em grupos de genes, que por sua vez localizam-se nos
cromossomos 11 e 16. Estes são considerados uma grande estrutura que compõe milhões de
elementos básicos, principalmente pelas bases nitrogenadas (adenina, citosina, guanina e
timina), açúcares e fosfatos, que, quando se juntam formam uma dupla hélice, cuja estrutura
química denomina-se DNA. No cromossomo 11 em seu braço mais curto estão os genes do
tipo beta: épsilon (ε), gama (γA, γG), delta (δ) e beta (β) e no cromossomo 16 encontra-se os
genes do tipo alfa: (zeta 2, alfa 2 e alfa 1(ζ2, α2, α1)). Os seres humanos sem exceções são
diplóides e possui dois cromossomos do tipo 11 e dois do tipo 16, isto porque herdam um de
cada genitor (NAOUM, 1997; BONINI-DOMINGOS, 2013).
A mutação genética molecular da hemoglobina ocorre no cromossomo 11 onde o
mesmo possui o sexto códon da cadeia beta (β), essa mutação resulta na substituição das bases
nitrogenadas do DNA, trocando a Adenina pela Timina, ocasionando assim a troca do ácido
glutâmico que é rico em fornecimento de energia, e ajuda no metabolismo e funcionamento
do cérebro, pela valina que é um aminoácido essencial. Decorrente dessa troca, a
hemoglobina recém-formada se polimeriza levando à formação de hemácias falciformes
(NOGUEIRA et al., 2013).
A forma mais grave é quando ocorre homozigose S na hemoglobina (HbSS). Porém,
se ocorre apenas a presença de um alelo recessivo, isto é, quando os indivíduos exibem apenas
um gene recessivo para a doença, desenvolve o traço falciforme, que por sua vez, não
desenvolve a doença, mas ainda apresentam características genéticas, sendo capaz de
transmitir aos filhos (DI NUZZO; FONSECA, 2004).
15
2.2 Defeitos hereditários da síntese de hemoglobina.
As modificações dos genes das globinas designam os defeitos hereditários que
ocorrem na síntese da hemoglobina. Essas modificações envolvem a síntese estrutural e
quantitativa dos aminoácidos que fazem parte das cadeias de globinas, e moléculas de
enzimas do grupo heme (NAOUM, 1997). Indivíduos normais possuem um único par de
genes β, quando acontece uma alteração ou defeito desses genes causa uma mudança em
metade da hemoglobina do adulto, isso faz com que essa condição genética se caracterize
heterozigoto, portadores de um gene da Hb S ou da Hb C (ZAGO, 2004a).
Os defeitos hereditários hemoglobínicos classificam-se em: alterações estruturais das
hemoglobinas (onde a condição genética aparece com a estrutura de globina anormal-Hb S,
Hb C, Hb D, Hb E); defeitos de síntese ou talassemias (ocorre um desequilíbrio de síntese de
cadeias α-símile e β-símile); e persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF)
(condição hereditária habitualmente assintomática em que persiste a síntese de quantidades
apreciáveis de Hb F na vida adulta) (ZAGO, 2004a; HOLSBACH et al., 2010).
Entre as diversas anormalidades hereditárias das hemoglobinas, destaque-se a Hb S,
uma das mais frequentes na população brasileira, capaz a produzir doença falciforme em
homozigose (NAOUM, 1997; NAOUM, 2014).
2.3 Doença Falciforme
A doença falciforme (DF) é um termo genérico que compõe um grupo de anemias
hemolíticas hereditárias caracterizadas por uma mutação genética na estrutura da
hemoglobina decorrente da troca de bases nitrogenadas gerando uma anormalidade. Gera
subgrupos que se dividem em: Hb S em homozigose, a anemia falciforme (HbSS), em
heterozigose com outras hemoglobinas variantes (HbSC, HbSD) e ainda interações com
talassemias (OLIVEIRA et al., 2015).
A DF aborda um dos distúrbios genéticos mais frequentes no Brasil e no mundo, é
considerado um grande problema de saúde pública isto porque é uma doença crônica e com
inúmeros episódios agudos, levando a elevadas taxas de morbidade e mortalidade (RAMOS et
al., 2015).
Na DF, as alterações que ocorrem na hemoglobina A (HbA), dão origem a
hemoglobina anormal denominada Hb S (BRASIL, 2002). A Hb S origina-se da substituição
16
do aminoácido na cadeia beta, na posição seis, onde o ácido glutâmico (GAG) é substituído
pela valina (GTG). Com isso a estrutura da hemoglobina é modificada, altera o potencial
iônico e torna-se carregada menos negativamente e com menor mobilidade, quando
comparada a Hb A (NAOUM, 2000; BONINI-DOMINGOS, 2013).
Através das alterações na estrutura da Hb S, a mesma permite que, em casos de
desoxigenação, a Hb se ordene em longos polímeros de filamentos duplos formando feixes de
“cristais” dentro das hemácias, modificando a estrutura da célula, desenvolvendo então as
hemácias em forma de foice ou falcizada. Essa alteração diminui a vida média da hemácia,
onde provocam obstruções nos capilares, fenômeno esse chamado de vaso-oclusão,
juntamente com episódios de dores e lesões isquêmicas, que com o decorrer dos anos, afeta
todo o organismo (BRASIL, 2012).
As pessoas com traço falciforme possuem expectativa de vida igual ao restante da
população, pois apresenta índices hematimétricos e valores hematológicos normais. A ligação
de um gene Hb S com outras hemoglobinas como: Hb C e Hb D, resultando em dupla
heterozigoses (Hb SC e Hb SD), com distúrbios falciformes menos prevalentes na população,
quando comparado com a forma em homozigose (Hb SS) (RAPAPORT, 1990; BONINI-
DOMINGOS, 2013).
Quando se junta Hb SC resulta em uma forma de doença falciforme que produz um
quadro clínico de maior gravidade, semelhante à anemia falciforme (RAPAPORT, 1990;
COSTA, 2004). A dupla heterozigose Hb SD resultante da junção de um gene Hb S com a
hemoglobina Hb D, são menos prevalentes entre doenças falciformes, porém, podem
desenvolver anemia hemolítica de gravidade moderada (PEREA, 1999; BONINI-
DOMINGOS, 2013).
2.4 Anemia Falciforme
A anemia falciforme (Hb SS) é uma anemia hemolítica hereditária, onde as células
vermelhas são apresentadas em formato anormal. As alterações que ocorrem na base celular é
a presença de uma hemoglobina alterada, desoxigenada que se torna insolúvel, formando
agregados que transformam sua forma e impedem o fluxo nos vasos sanguíneos
(FIGUEIREDO et al., 2014). Desenvolve-se através da homozigose do gene da hemoglobina
S. Geralmente os pais são portadores assintomáticos de um gene afetado (heterozigotos), que
produz Hb A (normal) e Hb S (anormal), com isso transmite cada um deles o gene alterado
17
para a criança, que por sua vez recebe os dois genes alterados (homozigoto SS)
desenvolvendo a anemia falciforme (ZAGO, 2002; NOGUEIRA et al., 2013).
A HbSS é uma das doenças hereditárias que mais se destaca no País, tem alta
prevalência e afeta cerca de 0,1% a 0,3% da população negra, decorrente da alta miscigenação
significativa da população caucasiana brasileira. Estima-se que cerca de 5-6% da população
carregam o gene da Hemoglobina S (HbS) e novos casos estão em torno de 700-1000 por ano
(FIGUEIREDO et al., 2014).
As hemácias são responsáveis por transportar o gás oxigênio para os tecidos, é por isso
que se obtém um melhor funcionamento dos demais órgãos, porém, a anemia provoca uma
agregação de diminuição do oxigênio a ser transportado, onde as hemácias provocam um
déficit dos glóbulos vermelhos, com isso são destruídos devido à hemólise da doença. Diante
disto, a anemia falciforme possui características que se definem em: icterícia, crises de dor,
febre, Acidente Vascular Cerebral, sendo este último uma característica grave que ocorre na
faixa etária de 3 a 10 anos de idade (NOGUEIRA et al., 2013).
Em resultado da alteração da HbSS ocorre um fenômeno de falcização que, por sua
vez são alterações moleculares no interior das células, que provocam um aumento juntando os
eritrócitos ao endotélio, resultando em fenômenos inflamatórios que influenciam os
granulócitos e plaquetas; enrijecem a membrana e hemácias, diminuindo sua sobrevida em
circulação; provocam lesões microvasculares; causam diminuição de Óxido Nítrico
contribuindo para vasoconstrição e ativação da inflamação e coagulação (ZAGO; PINTO,
2007; ZORZETTO, 2013).
2.5 Manifestações clínicas/ Eventos Agudos
As manifestações clínicas na doença falciforme são oriundas primariamente da vaso-
oclusão e anemia (COSTA, 2004). Estão diretamente relacionadas à anormalidade molecular
promovida pela presença da hemoglobina S, visto que mesmo em altas concentrações e
situação de desoxigenação, a hemoglobina A e hemoglobina F não formam estruturas
organizadas dentro da hemácia (ZAGO; PINTO, 2007).
Em recém-nascidos, raramente são apresentadas manifestações clínicas, isto por que
nessa fase os níveis de hemoglobina fetal (Hb F) são elevados. Contudo, após os seis meses
de idade ocorrem uma redução desses níveis de Hb F e então começa a aparecer os primeiros
sinais e sintomas da doença (COSTA, 2004).
18
Um dos fenômenos que se inicia após a associação entre as células falcizadas,
endoteliais e componentes do plasma é a vaso-oclusão. Devido a essa interação, desencadeia-
se um desequilíbrio entre os vasodilatadores e vasoconstritores, ocasionando a vasoconstrição.
A adesão das hemácias falcizadas sobre as células endoteliais diminui o fluxo sanguíneo,
ocorrendo processos de polimerização da Hb S, falcização, e vaso-oclusão, antes que ocorra a
passagem completa do sangue pelos microvasos. Toda essa interação das células e
granulócitos estimulam a liberação de citocinas. As plaquetas que foram ativadas liberam
trombospondina que consequentemente promove a adesão das células falciformes às células
endoteliais (STEINBERG, 1999; ZORZETTO, 2013).
Todo esse processo vaso-oclusivo desencadeia as manifestações clínicas/eventos
agudos, que são apresentados pelos pacientes. Contudo, há momentos em que a doença
apresenta períodos sem manifestações “fase estável”. Porém, ela pode ser interrompida por
episódios agudos decorrentes de crises álgicas, aplásticas, hemolíticas e de sequestro
esplênico; complicações pulmonares, neurológicas, hepatobiliares; e infecções (COSTA,
2004).
2.5.1 Crises álgicas
São consideradas as manifestações mais frequentes resultantes da vaso-oclusão.
Iniciam-se agudo e duram de quatro a seis dias ou até semanas. Hipóxia, febre, desidratação,
acidose, infecção e exposição ao frio desencadeiam episódios de dor. O que por sua vez atinge
mais frequentemente os ossos e articulações (BRASIL, 2006; OMAIS, 2013).
É resultante da dor a obstrução dos capilares sanguíneos devido à forma de “foice” das
hemácias. Quando ocorre a diminuição do fluxo sanguíneo causando hipóxia regional e
acidose, que influencia no processo de falcização aumentando o dano isquêmico e provocando
resposta inflamatória aguda (BRASIL, 2006).
A periodicidade e gravidade das crises variam de paciente para paciente, devido à
frequência e gravidade em períodos da vida. Crises muito dolorosas e graves necessitam de
tratamento hospitalar com analgésicos parenteral. A ocorrência de mais de três episódios em
um ano, caracteriza evolução grave da doença. Quanto ao tratamento das dores é individual de
cada paciente, de acordo com sua escala analógica de dor, podendo ser domiciliar com
analgesia oral e hidratação ou hospitalar como citado acima (REES et al., 2003; LOBO;
MARRA; SILVA, 2007; BRASIL, 2008).
19
A ocorrência de mais de três episódios de dor aguda por ano caracteriza doença
falciforme com evolução clínica grave e está associada com a redução da expectativa de vida
(BALLAS et al., 2012).
2.5.2 Crises aplásticas
São transitórias e decorrem de processos infecciosos, geralmente estão relacionadas
com infecção pelo Parvovírus B19, que acometem principalmente crianças entre quatro e 10
anos, devido ao tropismo pelas células precursoras eritropoiéticas (BRASIL, 2002; BRASIL,
2008).
Seus sintomas variam entre febre, palidez e fraqueza, podendo evoluir para falência
cardíaca devido à anemia. E ainda uma importante queda nos níveis de hemoglobina,
juntamente com níveis de reticulócitos extremamente reduzidos (BRASIL, 2002; COSTA
2004; BALLAS et al., 2012).
O tratamento é sintomático e se caso necessário transfusões de hemácias são
administradas. Geralmente indicam-se a hemotransfusão quando há comprometimento da
função cardíaca ou redução de níveis de Hb (SAAD, 2002a).
2.5.3 Crises de sequestro esplênico agudo (SEA)
A denominação de sequestro esplênico se dar por meio de um acúmulo intraesplênico
de grandes volumes de sangue (BRASIL, 2006). Isto ocorre pelo aumento rápido do baço
acompanhado de uma diminuição nos níveis de hemoglobina de 2g/l ou mais (em relação ao
nível basal do indivíduo) e com respostas medular compensatória (COSTA, 2004).
Atinge crianças dos cinco meses de vida ate os seis anos de idade. É um evento que
pode levar a choque hipovolêmico e é a causa mais frequente de óbito. Contudo, pacientes
falciformes, com esplenomegalia na vida adulta, podem apresentar acúmulo de sangue no
baço, independente da idade (FIGUEIREDO, 2002; BRASIL, 2012).
Os sinais clínicos são: palidez muco-cutânea de instalação súbita, acompanhada de
distensão e dor abdominal pela esplenomegalia. Tais episódios variam de intensidade,
podendo levar a óbito em horas (NAOUM; NAOUM, 2004). O tratamento inclui suporte
volumétrico e transfusões de glóbulos vermelhos até nível entre nove e 10 g/dl de
20
hemoglobina. Assim que o choque é revertido e o sangue sequestrado mobilizado, diminui o
tamanho do baço e aumentam os níveis de hemoglobina (FIGUEIREDO, 2002).
2.5.4 Síndrome torácica aguda (STA)
São complicações pulmonares geradas pelo fenômeno vaso-oclusão e infecções.
Ambas ocorrem simultaneamente. Os episódios agudos de STA em que acometem os pulmões
são acompanhados de tosse, febre, hipóxia, dispnéia e dor torácica. É uma das complicações
mais comuns em pacientes falciforme e seu quadro clínico é muito semelhante à pneumonia,
podendo estar associado à embolia pulmonar (CHARACHE; LUBIN; REID, 1995; VICARI;
FIGUEIREO, 2011).
O tratamento deve ser imediato e agressivo com inicio imediato de antibioticoterapia
empírica (para Chlamydia ou Mycoplasma), oxigenoterapia, reposição de fluídos, observando
a sobrecarga hídrica e edema pulmonar. Para prevenção de atelectasias e controle da dor a
fisioterapia respiratória deve ser instituída. A redução da concentração de Hb S é feita por
meio de hemotransfusão (VICARI; FIGUEIREDO, 2011). Obter cuidados com analgésicos
opióides devem ser usados com atenção, devido o risco de depressão respiratória (BRASIL,
2008).
2.5.5 Acidente vascular cerebral (AVC)
É uma das complicações mais graves da doença falciforme, pois ocorre a obstrução de
grandes vasos como: carótidas e artéria cerebral média. A incidência de acidente
cerebrovascular isquêmico é mais predominante em crianças, enquanto que o acidente
vascular hemorrágico é mais predominante em adultos (BEUTLER, 2001; BRASIL, 2014).
Os sinais clínicos podem ser focais e incluem hemiparesia, hemiplegia, déficit no campo
visual, afasia e paralisia de nervos cranianos (BRASIL, 2002; BRASIL, 2014).
No tratamento em episódios agudos deve se realizar uma avaliação neurológica
imediata com monitoramento cuidadoso do processo e desenvolvimento dos sintomas
neurológicos. Leva em consideração o perfil neurológico e avaliar nível de consciência,
orientação e respostas verbais (IVO, 2007).
21
2.5.6 Priaprismo
Consiste na ereção persistente e dolorosa do pênis, que acomete os homens entre 10 e
62 anos. Cerca de 42% relatam pelo menos um episódio da crise. E em 46% desses pacientes
ocorre disfunção sexual (BRASIL, 2006). Esta ereção pode apresentar-se em três formas:
ereção dolorosa curta, prolongada e persistente (CHARACHE; LUBIN; REID, 1995).
O tratamento é reverter às ereções indesejáveis, aliviar a dor e preservar a função
sexual. São recomendados banhos mornos, hidratação, esvaziamento da bexiga e analgesia.
No caso de priaprismo agudo ou prolongado é indicado hidratação rigorosa, analgésicos
potentes, se necessária sondagem vesical para esvaziar bexiga. E em algumas situações faz se
necessárias medidas anestésico-cirúrgicas como punção dos corpos cavernosos, esvaziamento
cirúrgico e derivações. Esses procedimentos são de alta morbidade podendo levar a
deformidades penianas e impotência definitiva (BRASIL, 2006; OLIVEIRA, ARAÚJO,
2013).
2.5.7 Colecistite aguda
A colecistite se destaca entre as complicações agudas, apresentando em seu quadro
clínico, dor aguda no quadrante superior D do abdome, náuseas, vômitos, piora da icterícia e
febre (BRASIL, 2008). Com a excreção elevada de bilirrubinas das hemácias hemolisadas,
resultam em cálculos biliares (COSTA, 2004). A litíase biliar ocorre em 14% das crianças
menores de 10 anos, em 30% dos adolescentes e em 75% dos adultos com anemia falciforme.
Os cálculos biliares são inúmeros e em 60% dos casos são radiopacos (BRASIL, 2002).
Os pacientes devem ser orientados a ingerir dieta hipogordurosa. Episódios de
colecistite aguda devem ser tratados com antibióticos, manutenção do balanço
hidroeletrolítico e cuidados gerais. A colecistectomia quando indicada, deverá ser programada
após a fase aguda do episódio (BRASIL, 2006).
2.5.8 Infecções
São frequentes e geralmente graves, é uma importante causa de morbimortalidade,
principalmente na infância (BRASIL, 2008). Estes pacientes possuem risco aumentado de
22
infecções por Streptococos pneumoniae, Haemophilus infuenzae b, Escherichia coli,
Meningococos e Salmonellas, entre outros, devido asplenia funcional, defeitos de
complemento e de opsonização. (REES et al., 2003; VICARI, FIGUEIREDO, 2011).
O tratamento é indicado nos casos mais graves como pneumonias e ausência do foco
infeccioso a antibioticoterapia venosa. Qualquer paciente com alteração do estado geral e
febre deve receber a mesma abordagem. Qualquer tipo de pneumonia requer hospitalização
para antibioticoterapia e suporte clínico. Os que são acometidos com infecções não graves
devem ser tratados com antibioticoterapia, porém pode ser ambulatorial com reavaliação em
48 horas (BRASIL, 2008; VICARI, FIGUEIREDO, 2011).
Nos dias atuais com os avanços na prevenção de infecções proporcionam uma maior
sobrevida aos pacientes falciformes. O uso de penicilina profilática e imunização precoce são
formas de prevenção de tratamento. Com isso, ocorre uma redução importante do risco de
septicemias por Streptpcoccus pneumoniae e Haemophilus infuenzae, quando iniciadas
precocemente, idealmente antes dos quatro meses de idade (SAAD, 2002b; DI NUZZO,
FONSECA, 2004).
2.6 Tratamento e profilaxia
O que diz respeito ao tratamento para doença falciforme, medidas gerais e de
prevenção devem ser tomadas em consequências da anemia crônica, crises de falcização e
infecções. E isso leva ao tratamento precoce para o diagnóstico, triagem neonatal, treinamento
aos cuidadores e pacientes, para que saibam lidar com a doença e ter um acompanhamento
regular seguido de protocolos padronizados (BRAGA, 2007).
Um dos tratamentos recomendados é a suplementação com ácido fólico (5mg/dia),
profilaxia com penicilina para infecções, boa alimentação e hidratação; tratamento de crises
dolorosas vaso-oclusivas e dos demais eventos agudos (SAAD, 2002a, COSTA, 2004;
MARQUES et al., 2012).
Na abordagem terapêutica do paciente falciforme, em casos indicados podem ser
instituídas ainda, três formas de terapia: transfusão crônica, hidroxiureia (HU) e transplante de
medula óssea (TMO) (COSTA, 2004; SILVA; SHIMAUTI, 2006).
A HU e o TMO são as formas de tratamentos mais eficazes, no entanto a experiência
com a HU é maior do que com a TMO. Por mais que a medida de TMO seja curável dispõe de
doador compatível e apresenta grandes complicações. Já o tratamento com a HU é mais
23
evidente tanto em adultos quanto em crianças (FERSTER et al., 2001; SAAD, 2002a; SILVA;
SHIMAUTI, 2006).
A hidroxiureia, agente quimioterápico sintetizado na Alemanha em 1869 é empregada
no tratamento de doenças neoplásicas desde 1960 (NIH, 2002). Seu uso foi promissor na área
da oncologia, por inibir a ribonucleotídeo-redutase, uma enzima que converte os
ribonucleotídeos para desoxiribonucleotídeos que são necessarios para a síntese de DNA
(PLATT et al. 1984; NAOUN, 2000). Ao inibir a ribonucleotídeo-redutase, bloqueia a síntese
de DNA, retendo as células na fase S (DAVIES; GILMORE, 2003). A partir de 1984, os
primeiros resultados positivos do fármaco no aumento dos níveis de Hb F em pessoas com
anemia falciforme foram registrados (NIH, 2002).
A hidroxiureia consiste em um composto químico que possui biodisponibilidade oral
extraordinária, sendo a droga aprovada pela Food and Drug Administration para uso em
pacientes adultos clinicamente graves com doença falciforme demonstrou eficácia clínica para
a diminuição de crises vaso-oclusivas, incluindo episódios de dor, síndrome torácica aguda,
redução de transfusão (WARE; AYGUN, 2009) e toxicidade com depressões reversíveis
transitórias de parâmetros hematológicos (CHARACHE et al.1996). Seu papel fundamental
está em elevar a hemoglobina fetal (McGANN et al., 2011).
A HU se apresenta na forma de um pó branco, inodoro, higroscópico, sendo um
composto solúvel em água que se espalha igualmente ao longo dos fluidos corporais. É
rapidamente bem absorvida pelo trato gastrointestinal, após administração oral sendo que
níveis plasmáticos máximos são encontrados de 60 a 240 minutos, após a sua ingestão oral, no
entanto, não existem dados científicos disponíveis que assegurem o uso racional desta droga
com alimentos (LUNGHI et al., 2002).
Nos dias atuais, vários estudos demonstram que o uso da HU apresenta resultados
benéficos no tratamento da doença falciforme, os quais se destacam a diminuição dos eventos
agudos, do número de transfusão sanguínea e de hospitalização, e com isso uma grande
melhora clínica e dos parâmetros hematológicos, além do mais, uma importante redução de
mortalidade da doença e aumento da sobrevida (FERSTER et al., 2001; STEINBERG et al.,
2003; THORNBURG et al., 2009; VOSKARIDOU et al., 2010; ARAUJO et al., 2015).
24
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
- Avaliar efetividade da hidroxiureia (HU) em pacientes com Anemia falciforme internados
em dois hospitais públicos.
3.2 Objetivo Específico
- Relacionar antes e após o uso de HU: o percentual de hemoglobina fetal (HbF); parâmetros
hematológicos; frequência de internações gerais e internações com antibióticos; frequência de
transfusões sanguíneas e de infecções.
25
4 MATERIAL E MÉTODO
Trata-se de um estudo com abordagem quantitativa, do tipo coorte retrospectiva,
descritivo e analítico de 32 pacientes com diagnóstico de anemia falciforme (Hb SS)
internados no Hospital Regional e Hospital Universitário Maria Aparecida Pedrossian da
Universidade Federal de Grosso do Sul, município de Campo Grande/MS, no período de 1980
a 2010.
A coleta de dados foi realizada nos Serviços de Arquivo Médico (SAME) dos
referidos hospitais entre os meses de novembro de 2010 a outubro de 2011, por meio de
consulta aos prontuários de pacientes com hemoglobinopatias. Foram incluídos pacientes
internados no mínimo com 24 horas de permanência hospitalar, de todas as idades, com
diagnóstico médico de anemia falciforme, confirmado por eletroforese de hemoglobina, que
obtiveram indicação médica para tratamento com HU. Foram excluídos aqueles que
apresentavam outras hemoglobinopatias e traço falciforme.
As variáveis hematológicas coletadas foram: hemoglobina fetal (HbF); concentração
de hemoglobina total; hematócrito; eritrócito ou hemácias; leucócitos, neutrófilos absolutos e
plaquetas, coletadas antes e após do uso de HU. A avaliação dos parâmetros laboratoriais
neste estudo seguiu os valores preconizados por Failace (FAILACE, 2009).
As variáveis clínicas coletadas foram: hidroxiureia (data de início, idade no momento
do início do tratamento, dose inicial, dose final e tempo médio de exposição) e eventos
agudos decorrentes do fenômeno de vaso-oclusão, antes e depois do uso de HU (crise de dor,
pneumonias, síndrome torácica aguda/Pneumonias (STA/Pneumonias), infecções, sepses,
priaprismos, acidentes vasculares cerebrais (AVCs), colelitíases, sequestro esplênico agudo
(SEA), síndrome aplásticas. Outras variáveis foram referentes ao número de transfusões
sanguíneas, às internações em geral e àquelas com uso de antibióticos (Apêndice A).
Para obter a relação mg/kg individualizada da dosagem de HU foram utilizados os
dados relativos ao peso de cada paciente e a dose prescrita registrados no prontuário, tanto
antes quanto depois do uso.
Na análise dos resultados, a comparação entre os momentos antes e depois do uso de
HU foi realizada por meio do teste de Wilcoxon quando as amostras não passaram no teste de
normalidade, ou por meio do teste t Student pareado quando elas passaram no teste de
normalidade. Os demais resultados das variáveis avaliadas neste estudo foram apresentados
26
na forma de estatística descritiva. O programa estatístico utilizado foi o SigmaStat, versão 3.5
e o nível de significância considerado foi p<0,05.
O estudo foi previamente avaliado e aprovado em seus aspectos éticos e
metodológicos pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul, Campo Grande/MS, Brasil, sob protocolo nº 1.822/2010 (Anexo A).
27
5 RESULTADOS
Os 32 pacientes internados com anemia falciforme, incluídos nesta coorte retrospectiva,
foram analisados em um período de 30 anos, entre os momentos antes e depois do uso de HU.
A média de idade foi de 25,65±11,92, apontando que a maioria dos pacientes eram adultos
jovens. O tempo médio de exposição ao fármaco foi de 6,0±2,8anos, a média de idade no
momento da instituição da HU foi de 19,0±11,0 anos, sendo a dose média inicial de
17,00±5,3mg/kg/dia e final de 22,10±5,3 mg/kg/dia.
A Figura 1 apresenta o percentual do nível de HbF atingida nessa amostra após o
uso de HU. Esse resultado demonstrou a efetividade do fármaco, o qual resultou em um
aumento significativo da HbF (p<0,001).
*Diferença significativa em relação ao momento antes do uso de hidroxiureia (teste t Student, p<0,001).
Na Tabela 1, os leucócitos apresentaram diferença significativa, mostrando uma
redução após o uso de HU. Os demais parâmetros hematológicos não apresentaram diferença
significativa.
Gráfico 1 - Percentual de hemoglobina fetal (HbF) em pacientes com anemia
falciforme antes e após o uso de hidroxiureia.
28
Tabela 1 - Parâmetros hematológicos em pacientes com anemia falciforme antes e após o uso
de hidroxiureia entre 1980 e 2010. Campo Grande/MS, Brasil, 2016 (n=32).
Variável Momento em relação ao uso de hidroxiureia
Valor de p Antes* Depois*
Hemoglobina (g/dL) 8,08±0,22 8,04±0,22 0,973
Hematócrito (%) 25,30±0,64 24,55±0,66 0,465
Eritrócitos (106/μL) 2,7±78544,01 2,5±77034,80 0,119
Leucócitos (103/μL) 15,986±1044,72 13,984±947,32 0,042**
Neutrófilos absolutos (mL) 11157,32±908,64 10070,20±742,32 0,185
Plaquetas (103μL) 277,964,29±21087,34 320,160,00±20842,72 0,278 * Os dados estão apresentados em média±erro padrão da média. **Valor de p com diferença significativa entre os momentos antes e depois do uso de hidroxiureia.
Na Tabela 2 encontram-se os resultados referentes às médias dos números de
internações e eventos agudos, normalizados para um período de 10 anos em pacientes
internados com anemia falciforme antes e após o uso de HU. Após o uso do medicamento
houve uma redução significativa dos eventos agudos, das internações em geral, das
internações para tratamento com antibióticos e das transfusões sanguíneas. Quanto à
ocorrência dos eventos agudos verificou-se uma redução significativa das infecções em geral
e pneumonias.
Tabela 2 - Média do número de internações e eventos agudos (normalizado para um período
de 10 anos) observados em pacientes com anemia falciforme antes e após o uso de
hidroxiureia entre 1980 e 2010. Campo Grande/MS, Brasil, 2016 (n=32).
Variável
(média a cada 10 anos)
Momento em relação ao uso
de hidroxiureia Valor de p
Antes* Depois*
Eventos Agudos 14,16±2,62 7,05±1,48 0,014**
Internações 11,28±1,97 5,91±1,22 0,015**
Internações com antibióticos 7,72±1,52 3,66±0,83 0,002**
Transfusões sanguíneas 20,12±4,56 10,43±2,10 0,037**
Infecções 1,58±0,52 0,35±0,17 0,005**
Pneumonias 2,80±0,79 0,79±0,36 0,012**
Sepses 0,04±0,04 0,00±0,00 1,000 * Os dados estão apresentados em média±erro padrão da média. ** Valores de p com diferença significativa entre os momentos antes e depois do uso de hidroxiureia (Teste de
Wilcoxon).
.
29
6 DISCUSSÃO
Os efeitos de seis anos de exposição à HU sobre os parâmetros hematológicos
provocaram um aumento significativo no nível de Hb F, de 8,41±0,95 para 14,44±1,37%, com
uma dosagem da medicação inicial de 17mg/Kg/dia e final de 22,10mg/Kg/dia. Os resultados
deste estudo demonstraram a efetividade do fármaco para o tratamento de anemia falciforme,
pois, se assemelham aos encontrados em estudo observacional que avaliou a farmacocinética,
toxicidade e produção de HbF com amostra de 32 pacientes HbSS. Em tal estudo a média de
idade variou de 27,60±6,3 anos, mas a dosagem inicial foi de 10mg/Kg/dia e variou até
35mg/Kg/dia, assim como houve um aumento significativo da HbF, 4±2 para 15±6% após o
uso, p<0,001 (CHARACHE et al.,1992).
Para elucidar a efetividade da HU no aumento da HbF, ressalta-se primeiramente que
os danos observados na membrana, na fisiopatologia da anemia falciforme, são
desencadeados pelas células HbS juntamente com outras não falciformes, que além de causar
hemólise leva a depleção de óxido nítrico e aumenta o risco de vaso-oclusão (BOOTH;
INUSA; OBARO, 2010). No entanto, ao fazer uso de HU no tratamento da anemia
falciforme, o fármaco por meio de sua ação tem efeitos múltiplos sobre a linhagem
eritrocitária, aumentando a produção de óxido nítrico que atua diretamente na produção da
HbF. Altos níveis de HbF diminuem a polimerização das hemácias defeituosas e reduzem o
risco de vaso-oclusão (PLATT, 2008).
No presente estudo a leucocitose apresentou uma redução significativa após o uso da
HU. Ao discutir esse achado observa-se que, embora tenha ocorrido redução nos valores
médios dos leucócitos, estes ainda permanecem em uma situação de leucocitose. Esses
achados corroboram com estudo que evidenciou leucócitos com um papel essencial no
processo de stress oxidativo e inflamatório. Nesse sentido, a leucocitose pode ser devido a
níveis aumentados de citocinas mielóides proliferativas e ao retardamento no processo
apoptótico (CONRAN et al., 2007; ZORZETTO, 2013).
Nessa linha de pensamento, compartilha-se ainda com a hipótese que os leucócitos,
possuem um papel central para iniciar eventos vaso-oclusivos, pois a partir dessas células,
ocorre a agregação de outras (hemácias, plaquetas), favorecendo o estreitamento do lúmen do
vaso. Esse fenômeno prejudica a circulação e leva à hipóxia. Em resposta, os leucócitos
produzem citocinas que induzem a expressão de moléculas de adesão ao endotélio vascular
(MADIGAN; MALIK, 2006).
30
Os neutrófilos absolutos apresentaram uma pequena redução em seus valores médios
após o uso da HU. Para discutir esses achados apoiou-se no estudo, que após dois anos de
terapia com HU, metade dos pacientes apresentou aumentos triviais em Hb F, mas houve
melhora da doença no grupo de tratamento. No entanto, pacientes com reticulócitos basais
aumentados (≥300 x10 μl) ou neutrófilos (≥7500 μl) tiveram um aumento de HbF e melhora
das manifestações clínicas da doença (DAVIES; GILMORE, 2003).
Os eventos agudos apresentaram uma redução significativa das médias neste estudo,
após o uso de HU. O efeito deste fármaco diminui a incidência da crise vaso-oclusiva
supostamente pela elevação da Hb F, melhorando os sintomas dos pacientes, antes mesmo de
ocorrer à elevação significativa dos níveis de Hb F (HOFSTRA et al., 1996). Evidências
sobre o efeito da HU são mostradas com a explosão de células F jovens dentro de 72 horas
após o uso da terapia (PLATT et al.,1984). Em um estudo para avaliar a efetividade da HU,
obteve-se como resultados a elevação da HbF e a redução da frequência de crises álgicas,
evento agudo mais frequente no quadro clínico de pacientes com anemia falciforme
(ARAUJO et al., 2016).
Além da diminuiçao dos eventos agudos no tratamento com HU, o presente estudo
também encontrou uma significativa redução nas internações hospitalares e das transfusões
sanguíneas em usuários do fármaco. Esses achados corroboram com a pesquisa realizada em
um Hospital de referência com crianças na cidade de Memphis nos Estados Unidos, na
comparação entre pacientes que tiverem e que não tiveram exposição á HU, constatou então
que, o uso da HU diminuiu a média anual de internações, enquanto a não exposição manteve a
mesma média.
O mesmo estudo também apontou que houve redução de transfusões sanguíneas nos
doentes expostos à HU, pois estes receberam uma transfusão a menos anualmente ao final do
período de observação do que no primeiro ano, enquanto o número de transfusões recebidas
por cada paciente no grupo não exposto permaneceu igual (NOTTAGE et al., 2013).
Outro estudo envolvendo crianças e adultos jovens na avaliação da eficácia e
toxicidade da HU em cinco anos verificou-se uma diferença significativa na diminuição do
número e dos dias de hospitalizações ao longo do tratamento, quando comparados com
período anterior ao uso da terapia com HU (FERSTER et al., 2001).
As principais causas de hospitalização apontadas por Salman e Hassan (2015) em
crianças e adolescentes em Bascaz, Iraque, foram as crises agudas dolorosas (73,84%),
infecções (9,28%), síndrome torácica aguda (8,02%) e crise aguda de sequestro esplênico
31
(6,32%). O estudo de Ferster et al. (2001), também demonstra que com o uso de HU a
probabilidade de não sofrer qualquer evento ou crise vaso-oclusiva com a necessidade de
hospitalização e tratamento foi de 47%, quando comparada com o período anterior ao
tratamento (55%).
O acompanhamento de dois anos de 144 crianças em Nagpur, Índia, demonstrou que
após o uso de HU, houve uma queda na frequência de crises vaso-oclusivas, transfusões de
sangue, crises de sequestro esplênico, acidente vascular cerebral, síndromes torácicas agudas
e hospitalizações ao final do período, sendo a transfusão de sangue reduzida em 79,3% e as
hospitalizações em 93,5% (JAIN et al., 2013).
Dados semelhantes também foram encontrados em Ahvaz, Irã, entre 48 pacientes que
após um ano de utilização da medicação diminuíram em 61,7% o número de internações, bem
como a quantidade de transfusões, sendo que ao final da pesquisa, nenhum paciente realizava
transfusão (KEIKHAEI; YOUSEFI; BAHADORAM, 2015).
A elevação dos níveis de HbF pela HU estão associados à diminuição da morbidade e
mortalidade na anemia falciforme e concentrações suficientemente elevadas de HbF
uniformemente distribuídas entre os eritrócitos falciformes podem anular totalmente a
fisiopatologia da doença (STEINBERG et al., 2010). Assim, ao longo do tempo, faz se cada
vez menos necessária a realização das transfusões em pacientes em uso de HU.
Além disso, as hospitalizações frequentes e as transfusões de sangue são penosas e
dispendiosas para as instituições e para as famílias de pacientes com anemia falciforme,
assim, o uso da HU é um meio de reduzir esses eventos e as despesas resultantes incorridas
(NOTTAGE, 2013).
Outro aspecto a ser considerado neste estudo é a redução significativa das infecções,
que antes do uso de HU apresentou uma frequência de 1,58±0,52 para 0,35±0,17, dentre estas,
houve redução dos casos de pneumonias de 2,80±0,79 para 0,79±0,36. Um estudo realizado
por Silva-Pinto et al. (2013), em Ribeirão Preto, com 37 pacientes acompanhados no período
de um ano, apresentou uma redução significativa na frequência de episódios infecciosos de
1,03±1,13 para a 0,5± 0,78, após o uso do fármaco.
Em uma investigação retrospectiva, buscando conhecer a incidência de infecções
bacterianas graves em crianças com anemia falciforme, reportou que a pneumonia apresentou
maior incidência entre as infecções bacterianas em pacientes sem registro de uso de HU
(BANSIL, et al., 2013).
32
Outro estudo de coorte retrospectiva de 30 anos para estimar a sobrevida, mortalidade
e causa de morte em usuários e não usuários de hidroxiureia com doença falciforme apontou
que entre 10 óbitos ocorridos neste período, 40% teve como causa a pneumonia (ARAUJO et
al., 2015). Já outro estudo prospectivo de 17 anos, na Grécia em que foi feita a comparação
entre 131 pacientes tratados com hidroxiureia com 199 não tratados, apresentou como
resultados dois óbitos causado por sepse: um em um paciente exposto à HU e o outro em um
paciente sem tratamento com o fármaco, evidenciando então, a mortalidade decorrente de um
quadro infeccioso (VOSKARIDOU et al., 2010).
Em um estudo experimental envolvendo camundongos demonstrou que a hidroxiureia
reduz a inflamação pulmonar e confere proteção contra a pneumonia pneumocóccica. A
hidroxiureia afeta as interacções leucócito-endotelial na doença falcifome, resultando em uma
proteção contra a sepse pneumocócica letal (LEBENSBURGER et al., 2012).
Qualquer infecção bacteriana no paciente com anemia falciforme possui grande
potencial de evolução para sepse com quadro toxêmico associado, muitas vezes letal, se não
identificado e tratado precocemente (DI NUZZO, FONSECA, 2004). Destaca-se neste estudo,
que a sepse, complicação que poderá ocorrer após processo infeccioso grave, não teve
diminuição significativa após o uso de HU.
A suscetibilidade aumentada às infecções na anemia falciforme é decorrente do
comprometimento da função esplênica, diminuição da capacidade de fagocitose e da hipóxia
tecidual. O baço tem a função comprometida por um processo com início na primeira infância
devido a vaso-oclusão que gera trombose e enfarto, evoluindo para a atrofia e fibrose desse
órgão. As alterações ultrapassam a estrutura ocasionando a diminuição da opsonização devido
a diminuição na síntese de opsoninas e alteração das vias do sistema complemento, tornando a
fagocitose e morte intracelular ineficazes, principalmente para bactérias encapsuladas
(BRUNETTA et al., 2010; FERRAZ, 2012).
Neste estudo, o tratamento com HU em pacientes com anemia falciforme, induziu uma
diminuição dos episódios infecciosos, resultando, portanto, na redução significativa de
internações com prescrições com antibióticos. Esses achados apontam uma diminuição no
número de internações, baixos gastos hospitalares, considerando que os antimicrobianos são
fármacos de uso mais prevalentes em hospitais. Além de que, o uso inadequado,
desnecessário e prolongado, poderá trazer como consequência, prejuízo biológico e
resistência microbiana (OLIVEIRA; BRANCO, 2007).
33
Segundo Vicari e Figueiredo (2011) antibióticos de amplo espectro devem ser
utilizados em pacientes falciformes com febre ou outras razões suspeitas de infecção. A
escolha depende das padronizações locais determinadas pelos serviços de Infecção Hospitalar,
no entanto, devem prever cobertura para os patógenos mais prováveis.
34
7 CONCLUSÃO
Os efeitos de seis anos de exposição à HU sobre os parâmetros hematológicos de
pacientes falciformes provocaram um aumento significativo no nível de Hb F, bem como,
redução de leucócitos e de eventos agudos. Dentre os eventos, as infecções totais (outras
infecções e pneumonias) apresentam redução significativa. Além desses efeitos, observa-se
diminuição da média de transfusões e internações de maneira geral, incluindo aquelas
decorrentes ao uso de antibióticos.
A relevância social deste estudo foi trazer subsídios para fortalecer a saúde nos
diferentes níveis de atenção às pessoas com doença falciforme. Os resultados aqui obtidos
podem auxiliar a equipe multiprofissional, especificamente o enfermeiro, para realização da
vigilância em saúde, com enfoque na doença, desde a orientação no diagnóstico precoce até o
monitoramento na administração de medicamentos. Neste sentido, o enfermeiro deverá
incorporar avanços terapêuticos da hidroxiureia nas suas ações assistenciais, para melhorar a
qualidade do atendimento, visando, portanto, a prevenção e promoção à saúde do paciente
com anemia falciforme.
35
REFERÊNCIAS
ARAUJO, O.M.R.; IVO, M.L.; SOUZA, A.S.; GUERRERO, A.T.G.; CARVALHO, A.M.A.;
MIRANDA, F.R.; MARCHETI, M.A.; SANTOS NETO, A.T.S.; MELO, E.S.P.; AZEVEDO,
I.C.; SILVA, M. M.B.; SILVA, R.O.; FERREIRA JÚNIOR, M.A. Acute Events in
Hospitalized Patients with Sickle Cell Anemia before and after the Use of Hydroxyurea.
International Archives of Medicine, v. 9, n.349, p. e1-e7, dez. 2016. Disponível em: <
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ARAUJO, O.M.R.de; IVO, M.L.; FERREIRA JUNIOR, M. A.; PONTES, E.R.J.C.; BISPO,
I.M.G.P.; OLIVEIRA, E.C.L. Survival and mortality among users and non-users of
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WARE, R. E.; AYGUN, B. Advances in the use of hydroxyurea. Hematology Am Soc
Hematol Educ Prog., p.62-9, jan. 2009. Disponível em:< http://asheducationbook.hema
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ZAGO, M.A. Considerações Gerais. In: ANVISA. Manual de diagnóstico e tratamento da
doença falciforme. Brasília: ANVISA, 2002, cap.I,10-12.
ZAGO, M.A. Defeitos hereditários das hemoglobinas. In ZAGO, M.A.; FALCÃO, R.P.;
PASQUINI, R. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2004a, cap.29,
279-287.
ZAGO, M.A. Estrutura, síntese e genética das hemoglobinas. In: ZAGO, M.A.; FALCÃO,
R.P.; PASQUINI, R. Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2004b,
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ZAGO, M.A.; PINTO, A.C.S. Fisiopatologia das doenças falciformes: da mutação genética à
insuficiência de múltiplos órgãos. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São José do Rio Preto, v.
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http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v29n3/v29n3a03.pdf>. Acesso em: 26 nov. 2016.
ZORZETTO, N.A.C. Fisiopatologia de doença falciforme e o processo vaso-oclusivo. In:
IVO, M. L.(Org.). Hematologia: um olhar sobre a doença falciforme. Campo Grande: Ed.
UFMS, 2013, pag 91-108.
44
APÊNDICES
APÊNDICE A- Instrumento de coleta de dados das internações dos pacientes com
anemia falciforme
1- NÚMERO DE ORDEM
IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE
2- NÚMERO DO PRONTUÁRIO
3- Fenótipo
HbSS HbSC S beta Outros
COLETA:________/________/________
45
NÚMERO DE ORDEM
DADOS DEMOGRÁFICOS 4- DATA DE NASCIMENTO_____/______/_____
5- SEXO
Fem Masc SI
6- IDADE NO MOMENTO DO DIAGNÓSTICO:________
7- COR DA PELE
Branca Não branca SI
8- MUNICÍPIO DE NASCIMENTO
SI
9- MUNICÍPIO DE RESIDÊNCIA
Na identificação SI
10- ESCOLARIDADE
Na identificação SI
11- PROFISSÃO/OCUPAÇÃO
Na identificação SI
12- EMPREGADO
SIM NÃO SI
13- RENDA:_____________________________________________
46
ANTES DO USO DA HU
Data do diagnóstico médico:_______________
Data do resultado da hemoglobina fetal (HbF):______________________
INTERNAÇÃO (ÕES)
DATAS (S) DA (S) INTERNAÇÃO (ÕES):___/____/____ ____/____/____
____/____/________/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
___/____/____ ____/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
___/____/____ ____/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
MOTIVOS/ EVENTOS DA (S) INTERNAÇÃO (ÕES)
MOTIVOS/ EVENTOS SIM NÃO
Crise Vaso-oclusiva/crise de dor (CVO)
Síndrome Torácica Aguda/pneumonia (STA/pneumonia)
Priapismo
SEA
Septicemia
Osteomielite
Infecção do Trato Urinário (ITU)
Acidente Vascular Encefálico Isquêmico (AVEi)
Acidente Vascular Encefálico Hemorrágico (AVEh)
Pneumonia
Otite média
Sinusite
Meningite bacteriana
Celulite
Colelitíase Complicada
Infecções
Crise Aplástica
RX de tórax infiltrado
Transfusão Sanguínea
16- Outros motivos:
47
DEPOIS DO USO DA HU
Data do diagnóstico médico:_______________
Data do resultado da hemoglobina fetal (HbF):______________________
Data do início do tratamento na Instituição:_____________________________
Idade:______________________________________________________
Dose inicial: ___________Dose final:_____________________________
INTERNAÇÃO (ÕES)
DATAS (S) DA (S) INTERNAÇÃO (ÕES):___/____/____ ____/____/____
____/____/________/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
___/____/____ ____/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
___/____/____ ____/____/____ ____/____/________/____/____ ____/____
MOTIVOS/ EVENTOS DA (S) INTERNAÇÃO (ÕES)
MOTIVOS/ EVENTOS SIM NÃO
Crise Vaso-oclusiva/crise de dor (CVO)
Síndrome Torácica Aguda/pneumonia (STA/pneumonia)
Priapismo
SEA
Septicemia
Osteomielite
Infecção do Trato Urinário (ITU)
Acidente Vascular Encefálico Isquêmico (AVEi)
Acidente Vascular Encefálico Hemorrágico (AVEh)
Pneumonia
Otite média
Sinusite
Meningite bacteriana
Celulite
Colelitíase Complicada
Infecções
Crise Aplástica
RX de tórax infiltrado
Transfusão Sanguínea
16- Outros motivos:
48
ANTES DO USO DA HU
Laboratório Não ( ) Sim ( )
Data Hb Ht Leuc PMN
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
_/___/_____
Outros:
49
DEPOIS DO USO DA HU
Laboratório Não ( ) Sim ( )
Data Hb Ht Leuc PMN
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
___/___/___
_/___/_____
Outros:
50
MEDICAMENTOS NA (S) INTERNAÇÃO (ÕES)
ANTES DO USO DA HU
Antibióticos
NOME PERÍODO EFEITOS ADVERSOS
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
DEPOIS DO USO DA HU
Antibióticos
NOME PERÍODO EFEITOS ADVERSOS
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
___/___/___a ___/___/___
51
ANEXOS
ANEXO A – Carta de aprovação do CEP/UFMS
