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Eixo
Hipotálamo – Hipófise -
Adrenal
(Suprarrenal/Interrenal)
Fisiologia Endócrina e Metabólica PG em Zootecnia (Produção
Animal) / FCAV / UNESP / Jaboticabal
Adrenal (mamíferos)
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Componentes do eixo
Adrenais nos vertebrados
Adrenal (aves)
Componentes do eixo
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Componentes do eixo
AVP
Eixo
Hipotálamo
hipófise
Adrenal
Tipos de
estressores
CRH + AVP - Sinergismo
Resposta da hipófise a ação do CRH / outros fatores
Principais produtos derivados
do processamento da POMC
na HIPÓFISE INTERMÉDIA
Principais produtos derivados
do processamento da POMC
na HIPÓFISE ANTERIOR
Receptor de ACTH
Quinase A
Ações do ACTH
Fonte:
andrógeno feminino
Estrógeno - menopausa
Angiotensina, ACTH
ACTH
ACTH
Impulsos nervosos
simpáticos
Mamíferos
80%
20%
Adrenal - estrutura
Mamíferos
Esteroidogênese
Estimulação da síntese da aldosterona
pela angiotensina II (mamíferos)
Regulação da secreção de
aldosterona em mamíferos
ECA
Síntese do cortisol
Não há estoques celulares
Zona fasciculada
ACTH
Padrão circadiano de secreção do cortisol (humanos)
Homem –
Às 8 h
13 ng/ml
Entre 7 e 9
horas: 5,4 a 25,0
ng/mL
Entre 16 e 17
horas: 2,4 a 13,6
ng/mL
Mecanismo de ação do cortisol
Efeitos metabólicos do
cortisol
Hormônio catabólico ou anti-anabólico
(efeito push-pull)
Mobilização de combustível
Ação direta ou permissiva
Ação
proteolítica e
gliconeogênica
do cortisol
Lipólise (efeito agudo) e lipogênese (efeito crônico)
Cortisol estimula a diferenciação de adipócitos, aumenta atividade da
lipase lipoproteína, glicerol 3P desidrogenase e síntese de leptina –
obesidade visceral.
Metabolismo lipídico
Metabolismo de carboidratos
Gliconeogênese e glicogênese
Cortisol estimula a gliconeogênese hepática e aumenta a mobilização
de substratos periféricos (ativação da PEPCK e glicose 6Pase).
Diminui a utilização periférica da glicose.
Estimula a glicogênese para estocar fonte de glicose.
Defesa contra hipoglicemia induzida por insulina (diabetogênico)
e vasos
humor, memória
Eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal X
Sistema imune
(Transplantes)
Cortisol e respostas imune e anti-inflamatória
1
2
4 5
3
1
3
2
Transporte
transcortina (80%)
albumina (15%)
Livre (10%)
Meia-vida – 70 min
Metabolização
Excreção
Urina e fezes
Saliva, suor
Metabolização
Meia – vida – poucos minutos
Síntese de adrenalina
Celulas cromafins
Ações metabólicas da adrenalina (mamíferos)
Hormônio catabólico ou anti-anabólico
Mobilização de combustível
Redirecionamento de
prioridades
Reação de luta ou fuga
Significado e importância do estresse
Estímulo Reação (Processo biológico)
Noção intuitiva do conceito de estresse – O que é normalidade?
1) Resposta de estresse
Como distinguir?
2) Resposta adaptativa normal Indicadores específicos
Animal
Estressores ambientais
Não detecção Detecção
Não evitação ou atração Evitação
Exposição Exposição reduzida Não exposição
Efeitos letais Efeitos sub-letais Sem efeitos letais
Morte Sobrevivência inicial
Longevidade reduzida
por distúrbio fisiológico
ou comportamental
Longevidade reduzida
por comportamento
não adaptativo
Sobrevivência
crônica
Ex.: Evitação
predador/presa
Alimentação
Busca de abrigo
Agressão
Importância da
resposta de estresse
Quantificação do estresse
Dificuldade para abordagens quantitativas (intensidade do estressor,
tempo de exposição) – uma medida mais precisa deve considerar vários
indicadores (fisiológicos, comportamentais).
Influências na resposta de estresse (fatores ambientais, época do ano,
idade, sexo, condição fisiológica/nutricional, fatores sociais, características
herdadas ou adquiridas, espécie, linhagem)
Conceito de estresse tem evoluído nos últimos anos.
Pontos que estão claros:
1) Vários estressores – mesmas respostas (Selye – 1930)
2) Respostas imediatas / Respostas crônicas
3) Respostas variam na sua intensidade de acordo com características do
estressor e do animal
Estressor – estímulo suficiente para desencadear respostas de estresse
Estresse – resposta do animal (conjunto de respostas, de diferentes tipos)
Indicadores das respostas de estresse (tempo de aparecimento)
Primários (segundos, minutos e horas)
• Neuro-hormonais – Sistema nervoso simpático/medular da adrenal
(catecolaminas)
• Hormonais – Eixo hipotálamo-hipófise (ACTH, cortisol)
Secundários (minutos, horas, dias)
• Metabólicos (glicose sangüínea, glicogênio hepático, lactato sanguíneo,
proteína muscular, células sanguíneas vermelhas)
• Iônicos e osmóticos (amônia, sódio, potássio, cloreto)
• Imunológicos (células sanguíneas da série branca)
Terciários (horas, dias, tempos mais longos)
• Comportamento (aquisição da comida, fuga do predador, seleção de habitat,
relações sociais)
• Desempenho biológico (taxa de crescimento, sucesso reprodutivo,
suscetibilidade a doenças)
Resposta 2ária
Uso de indicador molecular de estresse – nível celular
HSPs – heat shock proteins (chaperones)
v
Benavides, 2013
Cortisol x HSP 70
pacu
Resposta celular molecular
2ária
Estresse oxidativo
Uso de indicador celular de estresse – nível celular
Resposta 2ária
Fosforilação oxidativa
Cadeia respiratória mitocondrial
Cadeia de transporte de elétrons
• Toda energia liberada da oxidação de carboidratos, lipídeos e
proteínas está disponível nas mitocôndrias como equivalentes
redutores (-H ou e-). Eles são direcionados para a cadeia respiratória,
onde se envolvem num gradiente redox de carregadores para sua
reação final com o oxigênio para formar H2O.
• Os carregadores redox estão agrupados nos complexos presentes na membrana interna da
mitocôndria. Eles usam a energia liberada no gradiente redox para bombear prótons para o
lado externo da membrana, criando um potencial eletroquímico através da membrana.
• Inseridos na membrana estão complexos ATP sintetase que usam a energia potencial do
gradiente de prótons para sintetizar ATP a partir de ADP e Pi.
• Assim, a oxidação é acoplada à fosforilação para atender a demanda de energia das células.
Estresse oxidativo – formação de espécies reativas de O2
A fonte mais significativa de espécies reativas de oxigênio, em condições normais,
em organismos aeróbios, é o oxigénio ativado das mitocôndrias, durante
a respiração oxidativa normal.
Algumas enzimas capazes de produzir superóxido são a xantina oxidase, NADPH
oxidases e citocromo P450 oxidase. O peróxido de hidrogênio é produzido por diversas
enzimas, que incluem monooxigenases e oxidases. As espécies reativas de oxigênio
têm um papel relevante na sinalização celular. Assim, para manter a homeostase
celular, a célula necessita equilibrar a produção de EROs com seu consumo.
Os antioxidantes enzimáticos mais estudados são as enzimas superóxido
dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase. Outras proteínas menos
estudadas incluem as peroxiredoxinas e enzimas cujo papel principal não é a
desintoxicação de EROs, mas que possuem atividade antioxidante, como as
glutationa-S-transferases e aldeído desidrogenases.
O estresse oxidativo causa danos em tecidos biológicos e hiperóxia. Evidências
apontam para um papel importante em doenças neurodegenerativas, a doença de
Lou Gehrig (esclerose lateral amiotrófica), doença de Parkinson, doença de
Alzheimer e doença de Huntington.
Existe correlação entre estresse oxidativo e algumas doenças cardiovasculares. A
oxidação de LDL no endotélio vascular leva à formação de ateromas. O estresse
oxidativo também participa na cascata isquêmica nos danos causados por reperfusão
de tecidos após hipóxia, que ocorre em AVC e enfartes do miocárdio.