Ensaio controlado duplo-cego prospectivo do uso de dopamina versos epinefrina como

droga vasoativa de primeira linha no Choque Séptico Pediátrico

Crit Care Med. 2015 Nov;43(11):2292-302

Artigo apresentado na UTI PediátricaDo HRAS/HMIB/SES//DF, sob

Coordenação do Dr. Alexandre Serafimwww.paulomargotto.com.br

Brasília, 25 de dezembro de 2015

Introdução• Sepse grave continua a ser um importante problema

de saúde em todo o mundo. A prevalência de sepse em crianças criticamente doentes deve aumentar à medida que mais crianças sobrevivem de doenças que antes eram consideradas letais.

• Em crianças, a taxa de letalidade em países desenvolvidos é de cerca de 10%, e de 18% em países em desenvolvimento.

• Se o choque séptico está presente, a mortalidade pode chegar a mais de 50%.

Introdução• Esforços internacionais para melhorar o diagnóstico e tratamento da sepse em

crianças e RN estão em vigor por mais de uma década. A adesão às diretrizes diminuiu a mortalidade nos países desenvolvidos e em desenvolvimento. No entanto, alguns aspectos das orientações ainda são uma questão de debate.

• Uma delas, graças à escassez de pesquisa, é qual droga vasoativa de primeira linha é a melhor escolha para crianças com choque séptico refratário a fluidos.

• Como a disfunção do miocárdio é bem documentada em adultos e crianças com sepse grave, sabe-se que crianças com choque séptico refratário a fluido se beneficia de um potente inotrópico.

• Para abordar esta hipótese, foi realizado um estudo em um único centro, prospectivo, duplo-cego, randomizado envolvendo crianças com choque séptico refratário a fluidos para determinar se a dopamina ou adrenalina diminui mortalidade em 28 dias.

• Desfechos secundários foram as taxas de infecção associada aos cuidados de saúde, a necessidade de outras drogas vasoativas, e escore de disfunção de múltiplos órgãos.

Métodos• O protocolo do estudo e o processo de consentimento informado foram aprovados pelo

Comitê de Ética do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, Brasil. • Durante um treinamento por período de 3 meses, foi validado o software que foi usado

para alocar pacientes para o grupo A (dopamina) ou grupo B (epinefrina) e para calcular o volume do fármaco vasoativo, o volume de cristalóides utilizados para a diluição e a taxa de fluxo.

• Termo de consentimento informado foi obtido de todos os pacientes. • A randomização foi realizada com a utilização de uma sequência gerada por computador.

A enfermeira era responsável por verificar o código de randomização e acessar o software protegido por senha para a prescrição de drogas.

• A enfermeira preencheu o peso do paciente (em kg), iniciais, número de registro no hospital, e número do caso. Após a preparação dos frascos não identificados, a prescrição impressa foi mantida em envelope opaco selado. As enfermeiras não estavam envolvidas no processo de tomada de decisão para o protocolo ou na reavaliação de pacientes.

• O médico assistente e colegas foram responsáveis para obtenção do consentimento informado, reavaliando pacientes, e no processo de tomada de decisão do protocolo.

Métodos• Posters ilustraram o fluxograma do estudo e a faixa normal dos

sinais vitais foram colocados no departamento de emergência e UTIP.

• O treinamento contínuo para os residentes, enfermeiros e médicos foi fornecido durante todo o período do estudo.

• Crianças que tinham 1 mês a 15 anos e apresentavam os critérios clínicos para choque séptico refratário a fluidos foram inseridos no estudo depois de ser examinado para critérios de inclusão.

• Os pacientes foram excluídos se eles estavam recebendo drogas vasoativas anteriormente a internação, se tinha diagnóstico prévio de cardiopatia, já tivesse participado do estudo durante a mesma internação, se recusou a participar, ou se tinha ordem de não-reanimação.

Métodos• Foram adotadas as Diretrizes do American College of Critical Care Medicine/Pediatric

Advanced Life Support para a definição de sepse grave (sepse com sinais de hipoperfusão).

• Sinais clínicos de hipoperfusão incluem fequência cardíaca (FC) anormal para a idade, nível de consciência alterado, tempo de perfusão capilar alterado (>2 ou rápido), pulsos periféricos diminuídos ou impalpáveis, extremidades frias e débito urinário menor que 1ml/kg/h.

• Choque séptico refratário a fluido foi definido com a perisistência de sinais de hipoperfusão apesar de bolus de expansão de pelo menos 40ml/kg de solução cristalóide ou colóide.

• Resposta ao tratamento inclui: FC normal para idade, nível de consciência adequado, pressão arerial sistólica (PAS) maior que o p5 para idade, tempo de enchimento capilar (TEC) menor que 2 segundos, pulsos periféricos palpáveis , extremidades aquecidas e débito urinário maior que 1ml/kg/h. Quando o cateter central estava bem localizado, foi também considerado a saturação venosa central de O2 (ScvO2) maior que 70% e pressão arterial média (PAM) de acôrdo com a idade.

• O tempo de reanimação foi definido como o período durante o qual a dose de qualquer droga vasoativa (DVA) foi aumentada ou a criança recebeu um bolus de 20ml/kg de cristalóide ou colóide.

Métodos• O software de computador usado para alocação e prescrição de

medicamentos foi desenvolvido por um dos autores com experiência em análise e desenvolvimento de sistemas de computador. O software ajustou o volume de qualquer um dos fármacos, utilizando o peso do paciente em Kg, a dose inicial desejada, que foi de 5 μg/kg/min para dopamina e 0,1 μg/kg/min da epinefrina.

• O volume de cristalóide foi calculado para manter uma concentração máxima de 4 μ/mL para a epinefrina e 1,600 μg/ml para a dopamina.

• Os médicos estavam cientes da vazão. A primeira vazão correspondeu a 5 μg/kg/min para os receptores dopaminérgicos e 0,1 μg/kg/min para a epinefrina (dose X). A segunda vazão correspondeu a 7,5 μg/kg/min para os receptores dopaminérgicos e 0,2 μg/kg/min da epinefrina (Dose Y). A terceira vazão correspondeu a 10 μg/kg/min da dopamina e 0,3 μg/kg/min da epinefrina (dose Z).

• Aumento na vazão ocorreu em intervalos de 20 minutos. As soluções foram trocadas a cada 24 horas para garantir a estabilidade à temperatura ambiente.

Métodos• Aquisição de dados clínicos de todos os pacientes ocorreu após cada bolus

de fluido, e antes da randomização. • Após a randomização, cada paciente foi reavaliado em intervalos de 20

minutos até atingir os critérios acima definidos para a resposta ao tratamento, e em seguida, de hora em hora durante 6 horas, e depois a cada 6 horas até pelo menos 72 horas a partir do início do tratamento ou até a descontinuação da DVA.

• Os dados clínicos incluídos FC, PAS, o índice de choque (SI = FC/PAS), débito urinário, TEC, saturação arterial de oxigênio, PAM-PVC*, e ScvO2 para aqueles com um cateter venoso central.

• Os dados clínicos (FC, PAS, SI, e PAM-PVC) foram comparados na linha de base, antes da randomização, às 6 horas após a randomização, e no final da reanimação.

• *PVC: pressão venosa central

Métodos• O perfil clínico dos pacientes durante a utilização do

fármaco em estudo foi descrito como choque frio ou quente, definido da seguinte forma: choque frio como a presença de extremidades frias, úmidas e / ou cianose, TEC maior que 2 s, pulsos periféricos fracos, taquicardia ou bradicardia de acordo com a idade; e choque quente, como a presença de extremidades quente e/ou rosadas, TEC menos de 2 s, pulsos periféricos amplos, taquicardia de acordo com a idade,.

• Os dados laboratoriais foram coletadas no início e as 6, 12, 24 e 48 horas e no final da reanimação e incluído lactato no (mmol / L), troponina (ng/mL), e d-dímero (ng/ml).

Métodos• Os pacientes randomizados receberam ou dopamina ou adrenalina

através de cateter periférico ou intraosséo se sinais clínicos de hipoperfusão não mostrassem melhora após 40ml/kg de cristalóide.

• Após a randomização, pacientes receberam um terceiro bolus de 20ml/kg de cristalóide ou colóide e começaram a dose de dopamina de 5 μg/kg/min ou adrenalina de 0.1 μg/kg/min (dose X) através de um exclusivo acesso periférico ou intraósseo.

• Se não houvesse resposta à dose inicial, dois aumentos nas DVAs eram feitos por um aumento na vazão (dose Y e Z, respectivamente).

• Com a não resposta ao aumento da possível droga do estudo, a escolha da DVA era deixada a critério médico. Uma droga e dose conhecida era iniciada enquanto a infusão da droga estudada era reduzida gradualmente até ser suspensa.

Resultados O desfecho primário foi a morte por qualquer causa em 28 dias após a

inclusão no estudo. Os desfechos secundários foram infecção hospitalar, a necessidade de

outras drogas vasoativas, e disfunção de múltiplos órgãos . • A infecção hospitalar foi definida de acordo com os Centros dos EUA para

Controle e Prevenção de Doenças e incluiu infecção da corrente sanguínea associado a cateter central, infecção do trato urinário associada a cateter, pneumonia associada à ventilação mecânica, infecção de sítio cirúrgico, e pneumonia nosocomial.

• A necessidade de uma outra DVA foi analisado como "sim" ou "não", e foi calculado o montante de drogas vasoativas utilizado pelo cálculo do escore vasopressor inotrópico (VIS) durante as primeiras 48 horas (VIS 24hr e 48hr VIS).

• Foi utilizado o escore Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) para os primeiros cinco dias de internação para analisar diferenças na disfunção de múltiplos órgãos entre os grupos.

Resultados• Eventos adversos graves foram registrados durante a infusão das drogas do

estudo e foram classificados como cardíaca, isquêmica, ou outro.• Os eventos cardíacos foram definidos como distúrbios do ritmo (de

taquiarritmia). Taquiarritmia foi definida como FC elevada de acordo com a idade e pode incluir a fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia supraventricular, ou taquicardia ventricular.

• Foram analisados somente os eventos isquêmicos decorrentes de extravasamento de drogas. Outros eventos monitorados foram intolerância à dieta, a concentração de glicose no sangue, e persistentemente aumento dos níveis séricos de lactato.

• Foi definida intolerância à dieta de acordo com o protocolo da instituição, como aumento de volume do resíduo gástrico (acima de 50% do volume infundido nas 3hr anteriores), distensão abdominal, vômitos, alterações nos padrões de fezes, em jejum durante mais de 72 horas, ou a necessidade de nutrição parenteral exclusiva ou suplementar.

Resultados• Níveis de glicose no sangue foram monitorizados a cada 6

horas durante as primeiras 72 horas de internação na UTIP. A hiperglicemia foi definido como um nível de glicose no sangue acima de 126mg / dL, e hiperglicemia severa foi definida como o nível de glicose no sangue superior a 200 mg / dL, a qualquer momento durante as primeiras 72 horas.

• Lactato foi coletado com o objetivo de controle de eventos adversos, não como um alvo da reanimação. Os valores normais variaram de 0.33 para 1,46 mmo/L, utilizando um método de medição de lactato-oxidase automatizado. Se qualquer valor estivesse acima do limite superior após as primeiras 24 horas de tratamento, foi classificado como um evento adverso se o paciente já foi considerado reanimado.

Análise Estatística• Determinou-se que uma amostra de 152 pacientes proporcionaria

ao estudo com 80% de poder para detectar uma redução de 15% absoluta na mortalidade aos 28 dias, na base de uma linha de base estimada na mortalidade de 25% para o grupo de controle (grupo da dopamina), com um valor α unilateral de menos do que 0,05, indicando estatística significância.

• Para garantir a segurança, aumentou-se a amostra para 180 pacientes com duas ianálises para o desfecho primário após a inscrição de 60 e 120 pacientes.

• A primeira análise identificou um aumento não significativo na mortalidade entre os grupos A e B (22,6% × 6,9%; p = 0,15 respectivamente).

• O protocolo foi suspenso com 120 pacientes, devido a diferença na mortalidade. Houve 17 óbitos (14,2%): 13 (20,6%) no grupo de dopamina e quatro (7%) no epinefrina grupo (p = 0,033).

Análise Estatística• Todas as análises foram realizadas com base na intenção de tratar

realizada por dois estatísticos independentes que não faziam parte do grupo de estudo e antes do código de randomização ser quebrado.

• As variáveis quantitativas foram expressas como média (± dp) e foram comparadas pelo teste t de Student ou teste de Mann-Whitney. As variáveis qualitativas foram expressas em frequências absolutas e relativas e testado com o teste do qui-quadrado, teste exato de Fisher ou o teste da razão de verossimilhança, conforme o caso.

• As medidas de associação com o risco de morte em 28 dias, necessidade de outras drogas vasoativas, e taxa de infecção hospitalar (em percentagem) foram obtidos utilizando o odds ratio e respectivos IC 95% em modelo de regressão logística simples.

• Modelos lineares multivariadas foram estimados para cada resultado, e foi incluído as variáveis que apresentaram níveis de significância menor que 0,20 em testes bivariados.

• Hora de morte foi calculada usando a função de Kaplan-Meier, e as comparações entre os grupos foram realizadas com o teste de log-rank.

Análise Estatística• Por causa da distribuição assimétrica da média PELOD nos

primeiros cinco dias UTIP, foram utilizados modelos lineares generalizados para comparar valores entre categorias de variáveis qualitativas e para calcular o coeficiente de Spearman para variáveis explicativas quantitativas.

• Um modelo linear multivariado foi desenvolvido para a média PELOD nos primeiros cinco dias de UTIP usando o modelo linear generalizado com variáveis que, em testes bivariados mostrou níveis de significância menor que 0,20. O nível de significância foi definido como um valor de p inferior a 0,05.

• Todas as análises foram realizadas com o uso do software SPSS, versão 20.0 (SPSS Statistics para Windows, V20; Chicago, IL) e PASS 13 (análise de poder e software tamanho da amostra) (NCSS, Kaysville, UT).

Resultados• Ao longo de 4,5 anos (01 de fevereiro de 2009 a 31 de Julho de 2013), houve 1.648

admissões na UTIP do Hospital Universitário, e 357 pacientes receberam ressuscitação hídrica por causa de sepse com sinais de hipoperfusão (sepse grave = 21,7%).

• Um total de 217 pacientes melhoraram com fluidos; portanto, 140 pacientes foram classificados como tendo choque séptico refratário a fluidos.

• Os critérios de exclusão estavam presentes em 16 pacientes excluídos. Três desvios do protocolo ocorreram, e um paciente retirou o consentimento, de modo que em última análise, a população do estudo consistiu em 120 doentes (Fig. 2).

• No início do estudo, os pacientes foram semelhantes de acordo com a idade (p = 0,145), na porcentagem do sexo masculino (p = 0,516), estado nutricional (p = 0,142), a gravidade da doença (Pediatric Risk of Mortality pontuações [PRISM] II e PELOD: p = 0,527 e 0,582, respectivamente), a presença da doença subjacente (p = 0,955), a fonte de infecção (p = 0,788), e a etiologia (p = 0,735) (Tabela 1).

• Na apresentação e durante o protocolo (uso da droga do estudo), o perfil clínico dos pacientes foi semelhante, com 88,3% e 70,2% nos grupos de dopamina e adrenalina ter apresentado com choque frio, respectivamente (p = 0,818).

Fig.1

Resultados• Intervenções de tratamento também foram semelhantes nos dois grupos

(Tabela 2). • Fluidos usados para reanimação foram principalmente cristalóides

(solução salina normal em todos os pacientes na primeira hora); 5% de albumina foi responsável por 22,4 e 20,5 ml/kg de volume de recebido nas primeiras 6 horas nos grupos de dopamina e epinefrina, respectivamente.

• Hemoconcentrados foram administrados em duas crianças do grupo da dopamina (3,2%) e três crianças no grupo de adrenalina antes da randomização (5,3%) (p = 0,567).

• Todas as crianças receberam antibióticos nas primeiras 6 horas, e a maioria receberam antibióticos na primeira hora de tratamento em ambos os grupos.

• As crianças do grupo dopamina teve um período significativamente mais longo de reanimação (p = 0,024), e uma percentagem mais elevada neste grupo necessitou de terapia de substituição renal em comparação com o grupo adrenalina (p = 0,001).

Resultados• A Tabela 3 fornece uma comparação do uso de drogas vasoativas

de acordo com o grupo de estudo. • Observou-se que a duração do uso de dopamina foi

significativamente mais curto (p = 0,003); metade das crianças do grupo dopamina precisaram de outras drogas vasoativas (não significativo) e tinham significativamente menos dias livres de drogas vasoativas (p = 0,028).

• A categoria de VIS(vasoactive inotropic score) foi semelhante entre os grupos nas primeiras 24 horas e 48 horas.

• Nenhuma das crianças do grupo dopamina receberam dopamina após de ter sido considerada não responsiva à droga do estudo.

• Por outro lado, a epinefrina foi escolhido como o único ou um dos fármacos vasoativos em 36,5% dos pacientes no grupo da dopamina e em 33,3% dos pacientes no grupo epinefrina que foram consideradas não responsiva à droga do estudo.

Resultados• Os doentes no grupo da dopamina tinha uma FC significativamente mais elevada no início do

tratamento e antes da randomização. • Os pacientes no grupo da epinefrina tiveram maior PAS e PAM-PVC 6 horas após a randomização e no

final de reanimação. O shock index (SI = HR/SBP) foi maior no grupo da epinefrina 6 horas após a randomização.

• O ScvO2 foi semelhante entre os grupos em todos os momentos (Tabela 4). • A Tabela 5 apresenta os dados de laboratório. Observou-se que o lactato, troponina e valores d-dímero

foram elevados no início do estudo, com tendência a aumentar durante a ressuscitação. Os grupos não diferem em quaisquer resultados de testes de laboratório.

• As variáveis associadas de forma independente com os resultados estão descritos na Tabela 6. A chance de morte aumentou 22% com cada aumento de unidade na pontuação PELOD (p <0,001).

• Os pacientes que receberam dopamina tinha um 6,51 vezes maior mortalidade em comparação com pacientes que receberam epinefrina (p = 0,037).

• Terapia de substituição renal aumentou a mortalidade em todos os pacientes (p <0,001). • As variáveis associadas com o desenvolvimento de infecção hospitalar foram uso de dopamina (p =

0,001), terapia de substituição renal (p = 0,004) e tempo de permanência na UTI. Para cada dia em que o paciente permaneceu na UTI, houve um aumento da chance de 13% de aquisição de infecção hospitalar(p = 0,001). Infecção hospitalar ocorreu em 18 de 63 pacientes no grupo dopamina (28,5%) e quatro de 57 pacientes no grupo epinefrina (2,3%).

• Pneumonia associada à ventilação era o principal foco da infecção e foi diagnosticada em 11 de 18 pacientes no grupo dopamina e dois dos quatro pacientes do grupo epinefrina .

Resultados• O uso de hidrocortisona no choque refratário (p <0,001) foi um preditor

independente da necessidade de outras drogas vasoativas. Cada aumento de horas na duração de ressuscitação foi associado com um aumento de 10% no risco de necessitar de outras drogas vasoativas (p = 0,004).

• A necessidade de outras drogas vasoativas foi associada com um aumento de 60% na pontuação PELOD. Além disso, para cada 1% no valor do risco PRISM, houve um aumento de 0,6% na pontuação média PELOD, e para cada hora de reanimação, houve um aumento de 0,2% no valor PELOD.

• Crianças que receberam epinefrina tiveram uma razão de chances de sobrevivência de 6,49 versus a dos que foram tratados com a dopamina como droga vasoativa de primeira linha.

• Os pacientes no grupo dopamina morreram significativamente mais cedo durante o curso da doença do que os do grupo epinefrina (p = 0,047) (Figura 3).

Resultados

• A frequência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos (Tabela 7). Uma excepção foi a hiperglicemia, o que foi significativamente mais elevada nos pacientes do grupo de epinefrina (p = 0,017).

• No entanto, a prevalência de hiperglicemia moderada e grave foi semelhante em ambos os grupos (p = 0,07 e p = 0,26, respectivamente). Não há eventos isquêmicos relacionados à infusão de drogas observadas nesta população.

Discussão• Este é o primeiro estudo prospectivo, controlado, ensaio clínico

randomizado para comparar o efeito de duas drogas vasoativas de primeira linha em crianças com choque séptico.

• Nesta população, observou-se que o uso de epinefrina em comparação com a dopamina foi independentemente associada com melhor sobrevida e menor taxa de infecção hospitalar.

• Estes resultados podem ser importantes para o tratamento de crianças em contextos de recursos limitados onde as taxas de mortalidade são mais elevadas.

Houve uma melhoria na mortalidade com o início precoce da infusão de adrenalina via IV periférica ou intra-óssea.

• Um atraso no início das drogas vasoativas foi associada ao aumento da mortalidade em sepse meningocócica em pediatria no Reino Unido.

Discussão• As crianças e os adultos com choque séptico apresentam disfunção

miocárdica, e as crianças com choque séptico parecem apresentar predominantemente um estado de baixo débito cardíaco nas primeiras horas de tratamento, que pode persistir por mais tempo em alguns pacientes.

• Lactentes e crianças diferem dos adultos na resposta hemodinâmica à sepse, assim como a resposta a drogas.

• Algumas dessas diferenças incluem elevada FC, diminuição da massa ventricular esquerda, em comparação com o miocárdio adulto, um aumento da proporção de colágeno tipo I (diminuição da elasticidade) ao colágeno tipo III (maior elasticidade).

• Portanto, nesta população, é razoável considerar um inotrópico como DVA de primeira linha até que um acesso venoso central fosse obtido.

Discussão• A dopamina e adrenalina são drogas vasoativas

complexas que exercem os seus efeitos através do aumento do monofosfato de adenosina cíclica, com ações simpaticomiméticas dose-dependente juntamente com efeitos metabólicos, endócrinos, e imunomoduladores.

• Infusão de adrenalina tem sido associada com melhora no desempenho cardíaco em modelos experimentais e em recém-nascidos e adultos com choque séptico.

• Aumento transitório nos níveis de lactato no sangue e diminuição do pH arterial sem comprometimento na oxigenação tecidual foram descritos em adultos criticamente doentes e em animais modelos.

Discussão• Os efeitos metabólicos da epinefrina são descritos em todas as

gamas de doses. Observa-se um aumento transitório em níveis de lactato em crianças tratadas com adrenalina, embora não seja sustentado por mais de 24 horas, e hiperglicemia leve.

• A epinefrina pode ter um efeito deletério sobre o uso de oxigênio (aumento no consumo de oxigênio e diminuição do fluxo de sangue na circulação esplâncnica), possivelmente causando má distribuição do fluxo sanguíneo e piora da hipóxia tecidual.

• Observou-se uma elevada taxa de intolerância alimentar, mas as crianças tratadas com adrenalina não apresentavam mais eventos de intolerância alimentardo que os tratados com dopamina.

• Notou-se que os efeitos da epinefrina sobre o fluxo de sangue na circulação esplâncnica foi descrito em doses que eram muito superiores do que a utilizada na população deste estudo.

Discussão• Não se pode confirmar que as doses de cada DVA neste estudo

eram comparáveis. A hipoxia, as diferenças potenciais no metabolismo dos fármacos, o número, afinidade, e maturação dos receptores adrenérgicos, e reflexos cardiovasculares durante a sepse podem modificar o perfil de ação da droga.

• Alguns dos pacientes poderiam ter se beneficiado de um efeito α agonista precoce se a vasodilatação foi o principal problema relacionado ao choque.

• Dopamina geralmente exerce um efeito vasopressor em doses mais elevadas (acima de 15 ug/kg/min).

• Observou-se que a maioria dos pacientes apresentava choque frio, o que pode ter influenciado o resultado negativo observado com o uso de dopamina.

Discussão• Antes da randomização, os pacientes no grupo da dopamina tinha uma FC

significativamente maior para aqueles com choque quente. Taquicardia poderia ter sido devido a vários fatores (anemia e dor), mas também pós reanimação, embora os pacientes tenham recebido quantidades semelhantes de líquidos durante a primeira e a sexta hora.

• De acordo com outros sinais vitais, podemos inferir que a reanimação com epinefrina foi mais eficaz: A duração do uso de dopamina era provavelmente menor, porque os pacientes foram considerados não responsivos; a maioria das crianças que recebeu dopamina necessitou de outras drogas vasoativas; e PA foram maiores no grupo de adrenalina às 6 horas após a randomização.

• Pode-se inferir que os médicos não tinham conhecimento das drogas em estudo porque continuaram a escolher como a epinefrina como única ou uma das DVA em 36,5% dos pacientes no grupo dopamina e em 33,3% dos pacientes no grupo epinefrina após um paciente ser considerado não responsivo à droga do estudo. Além disso, porque uma vez que um paciente foi considerado sem resposta, dopamina não era a droga de escolha nesta população tratada por este grupo específico de médicos.

Discussão• O foco do estudo foi de início precoce de um inotrópico potente;

assim não podemos extrapolar os resultados para pacientes que recebem uma droga vasoativa mais tarde no decurso da doença.

• A decisão para iniciar a droga, juntamente com o terceiro bolus de fluido, isto é, antes de 60 mL / kg, foi feita porque as crianças frequentemente chegam ao hospital muito depois do início do processo como um resultado do reconhecimento parental atrasado, o tratamento é retardado por causa de uma falta de reconhecimento da sepse e sua gravidade, e a gestão em uma emergência lotada é difícil.

• Crianças no grupo dopamina receberam a droga cerca de uma hora mais tarde do que aqueles no grupo adrenalina.

• Embora esta defasagem no tempo não ser estatisticamente significativo, pode ter influenciado o resultado para um paciente individual.

Discussão• Uso de dopamina foi associado a taxas mais elevadas de infecção. Embora não

haja uma explicação fisiopatológica plausível, não se pode investigar o estado imunológico da população para confirmar esta associação.

• Limitações do estudo devem ser considerados na análise dos resultados. Sua natureza unicêntrica limita a sua validade externa, e a população consistia principalmente de lactentes previamente saudáveis.

• Resultados de estudos de centro único são raramente reproduzidos, e a escolha do pacientes, tratamento de ponta, cumprimento do protocolo, e potencial de antagonismo ou sinergismo com um ou mais procedimentos de tratamento exclusivo para uma determinada UTI poderia explicar essas diferenças.

• A avaliação inicial do paciente e decisão de iniciar, parar ou aumentar o fármaco em estudo basearam-se exclusivamente nas variáveis clínicas, que são altamente sensíveis mas carecem de especificidade.

• Outras limitações possíveis incluem um efeito prejudicial de outras catecolaminas utilizadas em doentes que inicialmente receberam dopamina e não responderam ou antagonismo ou potencial sinergismo com um ou mais tratamentos que não foi incluído na análise (por exemplo, o equilíbrio de fluidos).

Discussão• Mais estudos multicêntricos ou estudos unicêntricos são necessários para

verificar a reprodutibilidade dos resultados. • O melhor cenário de pesquisa seria a controlar a inicial, bem como o• catecolaminas subsequentes, com prioridade para aqueles que não

aumentam cAMP. • Os resultados da nossa investigação poderia ser útil para os países com

taxas de mortalidade semelhantes, mas se os resultados locais já são superiores aos observados nesse estudo, os resultados observados podem não se aplicar.

• O uso de dopamina nesta população foi associada com aumento da mortalidade e infecção hospitalar.

• A administração precoce de epinefrina periférica ou intra-óssea foi seguro e associada com melhores taxas de sobrevida em comparação com a dopamina.

• Limitações devem ser observadas ao interpretar esses resultados.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também!Aqui e Agora!

No tocante ao uso de drogas vasoativas, houve homogeneidade quanto à escolha do tipo de droga vasoativa, diante do quadro

clínico do paciente, sendo iniciada a epinefrina pela grande maioria dos médicos.

Monografia-2015 (Pediatria HRAS/HMIB):Análise do conhecimento dos Staffs e Residentes do Pronto-

socorro e Unidade terapia intensiva pediátricos do HMIB sobre o manejo do paciente com sepse e choque

séptico (Apresentação).Autor(es): Henrique Yuji Watanabe Silva

      

• O guideline do SSC (Surviving Sepsis Campaign) sugere:• a utilização da dopamina como a primeira escolha

para o suporte pediátrico de paciente com hipotensão refratária a ressuscitação volêmica (grau de recomendação 2C) e

• dobutamina nos pacientes com baixo débito cardíaco e resistência vascular sistêmica aumentada (grau de recomendação 2C).

• Norepinefrina e epinefrina são indicadas para pacientes com choque refratários à dopamina, dependendo do estado fisiológico vascular naquele momento!

• Na literatura tem poucos estudos randomizados conduzidos em prematuros que avaliem os efeitos dinâmicos e não dinâmicos das catecolaminas usadas para o apoio do sistema cardiovascular. Os estudos variam muito de metodologia (cego, não cego, doses variáveis, diferentes critérios de entrada). Quase a maioria dos estudos compara dopamina com dobutamina, com exceção do nosso estudo, em que comparamos dopamina com epinefrina (Cardiovascular support for low birth weight infants and cerebral hemodynamics: a randomized, blinded, clinical trial. Pellicer A, Valverde E, Elorza MD, Madero R, Gayá F, Quero J, Cabañas F. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):1501-12) .Artigo Integral

Tratamento do choque neonatalAutor(es): Adelina Pellicer (Espanha). Realizado

por Paulo R. Margotto       

• Para tratar a pressão arterial, é claro que a dopamina é superior a dobutamina, mas a dopamina e a epinefrina, usadas no nosso protocolo produzem um efeito equivalente sobre a pressão arterial. Com relação ao desempenho do miocárdico, como a insuficiência, devemos favorecer a dobutamina e não a dopamina , porque a dopamina em doses acima de 10 micro/kg/minuto pode ser contraproducente, devido a redução da pós-carga que é produzida com relação ao desempenho cardiológico. Pelo contrário, o desfecho cardíaco e o fluxo sistêmico são aumentados pela dobutamina mas sempre quando usamos em doses relativamente alta, como 10ug/kg/minuto. Com relação a hipertensão no fluxo dos órgãos, esta ocorre tanto com a dopamina como a epinefrina, nas doses de 2,5 e 10ug/kg/minuto de dopamina e 0,1-0,5 ug/kg/minuto de epinefrina. Ambos aumentam o fluxo sanguíneo cerebral.

A epinefrina pode aumentar a pressão arterial (PA) sem diminuir o débito cardíaco, o que ocorreu com a dopamina (aumento a PA com diminuição do débito cardíaco).

• A dopamina é um potente neuromodulador. Na verdade exerce um efeito muito importante no eixo pituitário e expressa a liberação de prolactina, hormônio do crescimento e diminui a produção do hormônio da tireóide. Estimula o corpo carotídeo e reduz a a função dos leucócitos, além de efeitos sobre os hormônios da tireóide.

Hipotensão permissiva Keith Barrington (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

           

• É interessante que quando fazemos o seguimento dos nossos estudos nos primeiros dias após o nascimento, o comportamento da pressão arterial e frequência diferem entre os grupos de estudo. Como vemos, o perfil de pressão arterial permaneceu praticamente o mesmo. Podemos dizer que os lactentes que usaram epinefrina sofreram aumento da frequência cardíaca relacionada a 18 horas logo após o início do tratamento. O achado interessante é que a maioria, próximo a 50% da população estudada, teve pressão arterial normalizada com uma dose relativamente baixa de epinefrina (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics. 2006 Jun;117(6):e1213-22). Artigo Integral

EPINEFRINA• A epinefrina em relação à dobutamina tem vantagem. A epinefrina

provocaria uma resposta similar em doses baixas ou moderadas, com efeito sobre a frequência cardíaca um pouco maior em relação à dopamina, mas transitória nas primeiras horas. A epinefrina apresenta maiores efeitos colaterais quando comparada à dopamina em relação ao lactato, glicose e bicarbonato, mas estes efeitos parecem estar presentes somente nas primeiras horas. Estudo como este de 2006, usando doses baixas e moderadas de epinefrina demonstrou efeito é comparável ao da dopamina no tratamento da hipotensão do RN prematuros, embora seja associada a efeitos transitórios (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics. 2006 Jun;117(6):e1213-22). Artigo Integral. Veja Figuras a seguir.

Abordagem terapêutica do choque no recém-nascido (XXI Congresso Brasileiro de Perinatologia, 14 a 17 de

novembro de 2012, Curitiba, Paraná)Autor(es): Jaques Belik (Canadá). Realizado por Paulo R.

Margotto

      

• É interessante que quando fazemos o seguimento dos nossos estudos nos primeiros dias após o nascimento, o comportamento da pressão arterial e frequência diferem entre os grupos de estudo. Como vemos, o perfil de pressão arterial permaneceu praticamente o mesmo. Podemos dizer que os lactentes que usaram epinefrina sofreram aumento da frequência cardíaca relacionada a 18 horas logo após o início do tratamento. O achado interessante é que a maioria, próximo a 50% da população estudada, teve pressão arterial normalizada com uma dose relativamente baixa de epinefrina (Dopamine versus epinephrine for cardiovascular support in low birth weight infants: analysis of systemic effects and neonatal clinical outcomes. Valverde E, Pellicer A, Madero R, Elorza D, Quero J, Cabañas F. Pediatrics. 2006 Jun;117(6):e1213-22). Artigo Integral

• Diferenças na resposta hemodinâmica– Transição da circulação fetal para a neonatal (diminuição da pressão

pulmonar, fechamento do canal arterial (CA) e foramen oval(FO)– Sepse induz acidemia e hipoxemia aumenta a resistência vascular

pulmonar persistência do padrão fetal– Choque séptico neonatal com hipertensão pulmonar (HP): aumento da

pós carga do ventrículo direito (VD),insuficiência cardíaca (IC), regurgitação tricúspide e hepatomegalia

– Objetivo do tratamento: diminuir pressão pulmonar• NO, oxigênio, inibidores da fosfodiesterase III

– No adulto o choque está associado a aumento do óxido nítrico (NO), levando a hipotensão e falência de múltiplos órgãos

Diferenças entre choque séptico do adulto e da criança

Autor(es): Aneja RJK, Carcillo JK. Apresentação: Isabel Cristina Leal, Alexandre Serafim

      

• Diferenças na resposta hemodinâmica– 90% dos pacientes adultos apresentam síndrome do choque

hiperdinâmico ou choque quente diminuição da resistência vascular sistêmica (RVS), hipotensão, taquicardia e aumento da concentração de O2 na artéria pulmonar

– Apesar do estado hiperdinâmico há depressão miocárdica diminuição da fração de ejeção, dilatação ventricular e achatamento da curva de Frank Starling após administração de fluidos

– Taquicardia e diminuição da RVS como mecanismos compensatórios

– Recomendação de uso de vasopressores

• Diferenças na resposta hemodinâmica– A hipovolemia é a marca do choque séptico pediátrico –

reposição volêmica agressiva– 50% apresentam choque frio: extremidades frias, elevação

da RVS– Baixa reserva cardíaca: não conseguem dobrar a frequência

cardíaca FC) vasoconstricção periférica dificultando a função cardíaca

– Requerem inotrópicos, vasodilatadores e as vezes ECMO para dar suporte a função cardíaca

– Usar adrenalina mesmo que seja em acesso periféricoNo entanto, há semelhanças também... (consultem o artigo)

OBRIGADO!