Ano 8 • Edição 2 • 2018

Atualização terapêutica

Asma grave e asma de difícil controle em adultosProf. Dr. Marcelo Fouad Rabahi

Destaque

Tratamento precoce da DPOC: isso muda a progressão da doença?Profa. Dra. Cláudia Henrique da Costa

Especial

O papel da criobiópsia nas doenças pulmonares intersticiais: indicações, passo a passo do procedimento, como processar

o material retirado e complicaçõesDr. Guilherme Montal

Dra. Paula Tannus

SumárioDestaque

5Tratamento precoce da DPOC: isso muda a

progressão da doença?Profa. Dra. Cláudia Henrique da Costa

Atualização terapêutica

9Asma grave e asma de difícil

controle em adultosProf. Dr. Marcelo Fouad Rabahi

Especial

15O papel da criobiópsia nas doenças pulmonares

intersticiais: indicações, passo a passo do procedimento, como processar o material retirado e complicaçõesDr. Guilherme MontalDra. Paula Tannus

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Editor Científico: Dr. Marcelo Fouad Rabahi - CRM-GO: 5.959.Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade do anunciante. O conteúdo desta publicação reflete exclusivamente a opinião dos autores e não necessariamente a opinião da Planmark Editora Ltda. ou do laboratório Boehringer Ingelheim.

Buscar o diagnóstico preciso e de preferência precoce é uma das principais metas que devemos ter em nossos atendimentos; existe uma grande expectativa pelo paciente em ter o seu problema identificado e tratado de forma personalizada. Os três artigos desta edição discorrem com muita clareza sobre essa primícia funda-mental da arte de ser médico: o diagnóstico.

A Profa. Cláudia Costa traz à realidade dos dias atuais a importância do diagnós-tico precoce da DPOC, uma doença que evolui com queda progressiva do VEF1 e na qual estudos têm demonstrado que a intervenção precoce atenua sua progressão. Entretanto, medidas não farmacológicas, como abandono do tabagismo e estímulo às atividades físicas, devem ser sistematicamente implementadas na abordagem dos pacientes com DPOC em qualquer grau da doença.

A avaliação crítica do excelente artigo de revisão sobre asma grave escrito por Elliot Israel e Helen K. Reddel traz a oportunidade de revisitar as definições de asma grave e asma de difícil controle. As representações gráficas da imbricada imunopa-tologia da asma deixam mais claro o entendimento dos possíveis alvos de novos medicamentos e a análise traz também uma didática classificação dos fenótipos e através dessa orientação diagnóstica a proposta do uso de imunobiológicos para asma, com um alerta importante para o uso de anticolinérgico antes de ofertar no-vas drogas com custos mais elevados.

E a equipe de broncoscopia do Hospital São Rafael de Salvador, capitaneada pelo Dr. Guilherme Montal, traz de forma pioneira em nosso país a exitosa expe-riência na busca dos misteriosos diagnósticos das doenças pulmonares intersticiais difusas, com a utilização da criobiópsia.

Desejo a todos que após a leitura façam bons diagnósticos!

Marcelo Fouad Rabahi,

Editor.

Editorial

Revista PneumoNews® 5

Destaque Profa. Dra. Cláudia Henrique da CostaCRM-RJ 497.527.Professora Associada de Pneumologia e Tisiologia; Coordenadora da Disciplina de Pneumologia; Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (FCM-UERJ).

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) se caracteriza por ser progressiva e prevenível, saben-do-se que o principal fator etioló-gico relacionado é o tabagismo.1 Nesse sentido, é lógico afirmar que o diagnóstico precoce poderia auxi-liar na suspensão do fumo e no con-vencimento de que o paciente deva adotar estilo de vida mais saudável, fatores estes que estariam relacio-nados com a redução da progres-são da doença. Alguns trabalhos já

apontaram que a cessação do taba-gismo isoladamente estaria relacio-nada com a redução da progressão da DPOC.1,2

É claro que o hábito de fumar tam-bém tem forte relação com as doen-ças cardiovasculares, frequentemente presentes em pacientes com DPOC.2 Preconiza-se que mecanismos de estresse oxidativo e processo infla-matório sistêmico contribuam para a frequente associação de DPOC e doenças cardiovasculares.2 Logo,

a suspensão do fumo implicaria a redução de várias doenças crônicas, o que pode explicar os ganhos obtidos com a suspensão do hábito.

Diagnóstico precoce ou doença leve

Devemos entender como doen-ça precoce aquela que ocorre nas primeiras fases da DPOC.2 Esse conceito não deve ser confundido com o de doença leve, que estaria

Tratamento precoce da DPOC: isso muda a progressão

da doença?

6 Ano 8 • Edição 2 • 2018

mais relacionada com pobreza de sintomas.2 Embora se considere que os pacientes com doença precoce apresentem poucas queixas, alguns deles podem permanecer pouco sin-tomáticos até fases tardias da doen-ça. A DPOC pode ser silenciosa nas fases iniciais, contribuindo para que o paciente não procure o médico. Os sintomas, quando aparecem, não costumam preocupar o indivíduo fu-mante, que relaciona esses achados com o hábito tabágico.

O estudo Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) determi-nou uma prevalência de 8,1% de pacientes com DPOC leve (mui-tas vezes também recentemen-te diagnosticada).3 Mesmo pou-co sintomáticos, estes pacientes apresentam risco cardiovascular aumentado,4,5 mais dispneia ao executar tarefas da vida diária6 e menor condicionamento físico,7 quando comparados com indiví-duos sadios. Pacientes com DPOC leve apresentam importante varia-bilidade da resistência das vias aé-reas, aprisionamento aéreo e hipe-rinsuflação pulmonar.8

Alguns autores sugerem que é nas fases iniciais da doença que ocorre o principal declínio da fun-ção pulmonar.9,10 Tantucci e cola-boradores avaliaram a perda de VEF1 em pacientes com DPOC alocados no braço placebo de al-guns estudos clínicos e verificaram que aqueles no estágio espiromé-trico II do GOLD apresentam perda entre 47 e 79 mL/ano, en-quanto aqueles em estágio IV têm queda de menos de 35 mL/ano.11

Devemos tratar os pacientes com doença leve?

Apesar do exposto, a DPOC é uma doença frequentemente sub-diagnosticada e, consequentemente, não tratada. Assim, muitos pacien-tes se mantêm sem diagnóstico até fases avançadas da doença. Embora a maioria dos pacientes seja compos-ta por indivíduos com doença leve a moderada, os estudos clínicos cos-tumam priorizar os pacientes com mais sintomas, deixando uma lacuna no conhecimento sobre intervenção farmacológica nos estágios iniciais da doença, fazendo com que não este-ja totalmente claro se a intervenção precoce com broncodilatadores pode prevenir a progressão da DPOC.2

Uma das dificuldades do diagnós-tico da DPOC é exatamente o parâ-metro funcional espirográfico usado, a relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) sobre a capacidade vital forçada (CVF). Por definição, consideramos diagnóstico quando esta relação está abaixo de 0,7. No entanto, sabe-se que o VEF1 declina mais rapidamente do que a CVF conforme o paciente envelhece. Assim, esta relação fixa em 0,7 reduz o diagnóstico de DPOC em pessoas mais jovens e superestima nos mais idosos.2 Isso reforça a necessidade de levarmos em consideração os sinto-mas e os fatores predisponentes dos pacientes em risco.

O documento GOLD recomenda a identificação e redução dos fatores de risco, especialmente o tabagismo, a manutenção de estilo de vida sau-dável e ativo, além de estimular a atualização das vacinas para influen-za e pneumococo.12 No estudo Lung

Health Study, a cessação do tabagis-mo esteve relacionada com redução pela metade do declínio do VEF1, quando comparada com os pacien-tes que não pararam de fumar.13

Como já comentamos, existem poucos dados relativos aos pacientes com VEF1 > 80% do predito ou com pacientes tabagistas sintomáticos que apresentam espirometria normal. Os primeiros estudos que investiga-ram o efeito do tratamento farmaco-lógico em pacientes com DPOC leve utilizaram a budesonida e não encon-traram resultados animadores.14,15

No entanto, análises secundárias de estudos clínicos sugerem que o uso precoce de broncodilatadores de longa duração pode contribuir para a redução do declínio da função pulmonar, evitando exacerbações, melhorando a qualidade de vida e, consequentemente, reduzindo a mor-talidade dos pacientes com DPOC.16

O uso de tiotrópio ou placebo em 1.010 pacientes com DPOC moderada verificou aumento do tempo até a primeira exacerbação entre os pacientes do braço ativo.17 Os possíveis benefícios do uso de broncodilatadores de longa du-ração para pacientes com doença moderada já vem desde o estudo TORCH. Uma análise post hoc desse trabalho, que incluiu 2.156 pacientes com doença moderada, constatou aumento de 101 mL de VEF1 no grupo de pacientes que usaram salmeterol e fluticasona, quando comparado ao placebo.18

Em um estudo recente, no qual foram avaliados 841 pacientes com DPOC leve e moderada, randomi-zados para receber tiotrópio ou pla-cebo, ao final de 24 semanas o grupo

Revista PneumoNews® 7

Intervenção precoce

Desfechos

de pacientes que receberam tiotró-pio apresentou um VEF1 maior que o grupo placebo (127-169 mL vs. 71-133 mL, p < 0,001). Além disso, a taxa de declínio anual do VEF1 foi menor no grupo com tiotrópio (29 ± 5 mL por ano vs. 51 ± 6 mL por ano, diferença de 22 mL por ano [IC 95%, 6 a 37]; p = 0,006).19

Não houve melhora significati-va do declínio anual médio (± DP, desvio padrão) no VEF1 antes do uso de broncodilatadores: o declínio

foi de 38 ± 6 mL por ano no gru-po tiotrópio e de 53 ± 6 mL por ano no grupo placebo (diferença 15 mL por ano, intervalo de confiança de 95% [IC] -1 a 31; p = 0,06). Em contraste, o declínio anual do VEF1 após o uso de broncodilatadores foi significativamente menor no grupo de tiotrópio grupo do que no grupo placebo. A incidência de eventos adversos foi geralmente semelhante nos dois grupos.19

Concluindo, este estudo de-monstrou que o tiotrópico é eficaz na melhora da função pulmonar e da qualidade de vida, e se associa com menor frequência de exacer-bações agudas do DPOC, em com-paração ao placebo, em pacientes com doença estágio GOLD 1 ou 2.

Os principais objetivos do trata-mento da DPOC são a redução dos sintomas e do risco de o paciente apresentar exacerbações no futuro, garantindo uma melhora da qualidade de vida e da tolerância ao exercício. O uso de broncodilatadores deve se constituir como base do tratamento.20

As análises obtidas de pacientes com DPOC moderada sugerem que o uso de broncodilatadores de lon-ga duração também pode resultar em benefícios de longo prazo, cau-sando impacto na função pulmonar e na qualidade de vida de pacientes com doença leve ou precoce.

Pacientes com poucos sinto-mas podem iniciar com apenas um

broncodilatador inalatório de longa duração, não havendo preferência na escolha (LABA ou LAMA). Os broncodilatadores de longa du-ração são mais eficazes do que os de curta e devem ser priorizados no tratamento de manutenção dos pacientes com sintomas perma-nentes.21 No entanto, o papel dos broncodilatadores de longa dura-ção em pacientes com VEF1 acima de 80% ou naqueles sem critérios espirográficos para serem definidos como DPOC (VEF1/CVF pós-BD > 0,7), mas que apresentam sinto-mas respiratórios, ainda precisa ser estabelecido.

Reforçando uma medida impor-tante presente em todos os docu-mentos sobre manejo de pacientes com DPOC que o treinamento muscular é capaz de diminuir a an-siedade e depressão, aumentar a au-toestima e melhorar a intolerância ao exercício. Mesmo os pacientes com doença leve se beneficiam de reabilitação respiratória.22

Concluindo, o tratamento integral irá reduzir os sintomas respiratórios do paciente, possibilitando o aumen-to de atividades físicas, melhora da qualidade de vida, redução das hos-pitalizações e, consequentemente, da mortalidade. Importante lembrar que além do tratamento farmacológico e cessação do tabagismo, a mudança comportamental englobando ativida-des físicas é fundamental (Figura 1).

"No entanto, análises secundárias de estudos clínicos sugerem que o uso precoce de broncodilatadores de longa duração pode contribuir para a redução do declínio da função pulmonar, evitando exacerbações, melhorando a qualidade de vida e, consequentemente, reduzindo a mortalidade dos pacientes com DPOC16"

9 Cessação do tabagismo 9 Controle dos sintomas 9 Incentivo às atividades físicas 9 Tratar e prevenir as exacerbações

9 Redução dos sintomas 9 Aumento da tolerância aos exercícios 9 Melhora da qualidade de vida 9 Redução das exacerbações

Adaptada de GOLD, 2017.12 Figura 1. Importância da intervenção precoce nos pacientes com DPOC.12

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22. Nici L, ZuWallack R. Chronic obstructive pulmonary disease-evolving concepts in treatment: advances in pulmonary rehabilitation. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36:567-74.

Revista PneumoNews® 9

Prof. Dr. Marcelo Fouad RabahiCRM-GO 5.959.Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás (UFG).

Pacientes com asma grave consti-tuem entre 3% a 10% da população de adultos com asma, porém os cus-tos relacionados com essa categoria alcançam incríveis 60% de todos os custos com asma. Comparativamen-te, o custo por paciente com asma grave é maior do que o de pacientes com diabetes mellitus tipo 2, AVC ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A asma grave onera tam-

bém a qualidade de vida, o estado emocional, relacionamentos e até a carreira profissional dos pacientes.

No passar dos últimos cinco anos, definições, guidelines e inúmeras evi-dências de fenótipos e biomarca-dores sobre a asma grave foram le-vantados, tornando assim possível o diagnóstico e uma perspectiva para um tratamento personalizado.

Nesta revisão, os autores primei-ramente analisam aspectos sobre a avaliação e o manejo dos pacientes com asma grave; num segundo mo-mento, como estabelecer um diag-nóstico correto e qual o benefício do atual plano de tratamento dispo-nível. Também são descritos os me-canismos fisiopatológicos de forma detalhada, os quais são a base para os novos agentes terapêuticos.

Asma grave e asma de difícil

controle em adultos

Artigo comentado1

Artigo original: Severe and difficult-to-treat asthma in adults. Elliot Israel (Harvard Medical School) e Helen K. Reddel (University of Sydney),

New England Journal of Medicine (NEJM). 2017;377:965-76.

Atualização terapêutica

Abordagem multidisciplinar da avaliação e do manejo

Aproximadamente 50% dos pa-cientes dos quais se pensa terem asma grave, na verdade são pacien-tes que não aderiram ao tratamen-to, têm técnicas inadequadas ou são portadores de comorbidades/fatores desencadeantes associados ao quadro asmático. Problemas com medicação incluem uso demasiado de beta-agonista de curta duração (SABA), os quais podem tornar as vias aéreas hiper-reativas.

Os principais fatores desenca-deantes a serem identificados como vieses para diagnosticar uma asma grave constituem exposição ocupa-cional e tabagismo. E em relação às comorbidades, pacientes com rinossinusites, por exemplo, devem ter seu tratamento otimizado e só então avaliar a severidade da asma;

problemas psicossociais, como an-

siedade e depressão, são comuns

em pacientes com asma grave e es-

tão associados com altos índices de

exacerbações e visitas emergenciais,

que são cinco vezes maiores que de

pacientes asmáticos sem problemas

psicossociais.

Os autores fazem um desta-

que importante para a utilização

do brometo de tiotrópio, que tem

se mostrado uma opção segura e

efetiva antes do início de qual-

quer terapia biológica, sugerindo

inclusive o uso do tiotrópio antes

do step up nas etapas 4 e 5, inde-

pendente do fenótipo, reforçando

que ele tem um custo mais baixo

e acessível comparado aos imu-

nobiológicos.

Mecanismos imunológicos e fenótipos

Para pacientes com asma persis-tentemente não controlada, além de avaliações e tratamentos multi-disciplinares, uma terapia-alvo espe-cífica pode ser uma boa alternativa. Tratamentos direcionados pelos me-canismos fisiopatológicos e fenótipos criam uma expectativa de um con-trole mais efetivo da doença. Quase todos os fenótipos estão associados à inflamação celular nas vias aéreas.

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DefiniçõesEm 2014, foi publicado um con-

senso sobre asma grave que dis-tinguia asma grave (AG) de asma de difícil controle (ADC). O diag-nóstico de asma grave é inerente à

exclusão dos pacientes com ADC, os quais melhoram após a otimiza-ção de técnicas inalatórias ou tra-tamento de comorbidades associa-das. Nos pacientes em que a asma se mantém não controlada apesar do tratamento com dose mode-

rada/alta de corticoide inalatório (CI) combinado com beta-agonista de longa ação (LABA) mais outro fármaco ou mesmo que esteja con-trolada, mas não seja possível a re-dução das doses, fica confirmado o diagnóstico de AG.

"O brometo de tiotrópio, tem se mostrado uma opção segura e efetiva antes do início de qualquer terapia biológica"

Asma grave:Caracterizada pela necessidade de tratamento nas etapas 4-5 da GINA (CI dose moderada/alta + LABA +

3º medicamento - antileucotrieno/teofilina/tiotrópio/imunobiológico) ou uso de corticoide sistêmico em metade dos dias no ano anterior.

Asma grave mal controlada é definida como pelo menos uma das seguintes:1) Sintomas persistentes, avaliados por questionários (ACQ > 1,5 ou ACT < 20 OU GINA = mal controlado).

2) Exacerbações frequentes: duas ou mais utilizaçõoes de corticoide sistêmico (3 dias cada) no ano anterior.3) Exacerbações graves: pelo menos uma hospitalização, permanência na UTI ou ventilação mecânica no ano anterior.

4) Limitação do fluxo de ar: VEF1 após o broncodilatador < 80% previsto (com relação VEF1/CVF< LIN)

Asma grave controlada, mas que piora na redução das doses de CI ou corticoide oral.

Revista PneumoNews® 11

Fenótipos inflamatóriosInflamação persistente do tipo 2 (asma eosinofílica alérgica e não alérgica)

Inflamação do tipo 2 nas vias aéreas é caracterizada pela presença de cito-cinas (IL-4, IL-5 e IL-13), as quais são produzidas por linfócitos T helper tipo 2 (Th2). Essas citocinas são também produzidas inatamente por células linfoides na resposta a agentes infec-ciosos, poluentes e outros estímulos “não alérgicos”. Já que a IL-4 e a IL-5 promovem a produção de IgE e eo-sinófilos, respectivamente, essa infla-mação é caracterizada por eosinofílica e pode acompanhar atopia. Na asma leve para moderada, a inflamação do tipo 2 é comum e geralmente é resol-vida após tratamento com corticoi-des. Porém, no contexto da asma gra-ve, esse fenótipo é caracterizado por persistência de atividade inflamatória tipo 2, apesar do uso de altas doses de CI. Eosinofilia no escarro, defini-da como 2% ou mais numa amostra, esteve presente em mais da metade dos pacientes com asma severa, sendo esta rotulada como asma resistente a corticoide.

Múltiplos processos podem contribuir para essa persistência da inflamação tipo 2 na asma gra-ve, incluindo aqueles que possuem mecanismos homólogos, como as-pergilose broncopulmonar alérgica e exacerbação pela aspirina. Outra causa alérgica é a exposição domi-ciliar e no trabalho. Além disso, es-tímulos não alérgicos podem ativar vias e células além de Th2 a produ-zir citocinas do tipo 2 (Figura 1).

Isso explica por que análises por clusters identificam altos níveis eosi-nofílicos não associados com asma severa e atopia. Pacientes adultos sem evidências de alergia tendem a ter quadros mais severos de limitação ao fluxo aéreo e hiper-responsividade.

Inflamação neutrofílicaCom uma caracterização mais di-

fícil, são pacientes com asma grave e inflamação neutrofílica – variante de-finida quando se excede mais de 40% a 60% de neutrófilos em amostras de escarro induzido. Apesar da neutrofi-lia no escarro poder estar relaciona-da com o uso de glicocorticoides, as características clínicas dos pacientes com predominância neutrofílica dife-rem daqueles com inflamação tipo 2, sugerindo diferentes vias fisiopatoló-gicas. Pacientes com asma leve tipo neutrofílica, especialmente os que possuem índices nulos de inflamação eosinofílica, são menos propensos a responder em curto prazo ao corti-coide do que aqueles que possuem inflamação tipo 2; apesar disso, estu-dos ainda não demonstraram essa re-lação em pacientes com asma grave. O uso de macrolídeos foi proposto para asma moderada-grave, porém as evidências ainda não são satisfatórias.

Inflamação mistaAlguns pacientes com asma grave

têm evidências de inflamação mista: neutrofílica e eosinofílica. Essa sobre-posição de fenótipos aparenta acen-tuar o quadro de limitação aérea e é o que envolve o maior custo em recur-sos em saúde. A IL-6 e IL-17 pare-cem promover resposta dupla – Th2 e Th17 – a qual promove ambos os tipos de inflamação. Essas citocinas, portanto, são alvos interessantes para tratamento desse grupo de pacientes, apesar de poucos testes terem sido feitos para comprovar tal relação.

Fenótipo paucigranulocíticoAlguns pacientes não possuem

inflamação celular nas vias aéreas; a limitação do fluxo aéreo é prova-velmente causada por outros me-canismos. Contudo, em geral, esse fenótipo não é tão comum como os

outros, então a sua evidência deve levantar a hipótese de reconsiderar o diagnóstico de asma.

Mecanismos fisiopatológicos adicionais

Na asma grave, mudanças estru-turais nas vias áreas, como remodela-mento brônquico, podem estar sobre-postas pelos fenótipos acima citados, contribuindo ainda mais para a obs-trução ao fluxo aéreo. Essas mudanças estruturais são caracterizadas pela de-posição de colágeno, proliferação de musculatura lisa e o excesso de produ-ção de muco. Métodos não invasivos para quantificar esse remodelamento, incluindo tomografia computadoriza-da de alta resolução, podem ser utili-zados. Ademais, todas essas mudan-ças podem ocorrer no contexto de hiper-responsividade persistente das vias aéreas devido a estímulos exter-nos. Os mecanismos de hiper-respon-sividade são pouco entendidos, porém sabe-se que eles podem incluir a anor-malidade da musculatura lisa, como também influências neuro-hormonais. Tais fatores são alvos de investigações em busca de novos tratamentos.

Novos tratamentosDesde 2003, vários alvos terapêu-

ticos para asma grave foram desco-bertos. O desafio para o clínico é identificar quais pacientes irão res-ponder melhor a tais intervenções, que são de alto custo. Pacientes que mesmo após o manejo multidiscipli-nar da asma não obtiverem resposta satisfatória devem ser considerados candidatos à terapia biológica; além disso, dados clínicos e biomarca-dores (eosinofilia no sangue, FeNO [fração exalada do óxido nítrico] e níveis de IgE [imunoglobulina E]) ajudam a aumentar a acurácia da-

12 Ano 8 • Edição 1 • 2018

queles que realmente precisam des-ses fármacos. O exame de escarro pode ser solicitado, caso seja ne-cessário. A tabela 1 mostra opções adicionais para esses pacientes com pouca resposta apesar do uso do tra-tamento baseado no fenótipo.

Anti-IgEO omalizumabe (Tabela 2) é um

anticorpo monoclonal que se liga à

IgE livre, prevenindo ativação celu-lar – como de mastócitos, basófilos e células dendríticas, além de reduzir a afinidade do receptor da região Fc da IgE. O omalizumabe está disponí-vel para uso clínico desde 2003, nos Estados Unidos. Foi testado mais especificamente em pacientes com asma alérgica, definida com níveis de IgE > 30 UI por mL, além de pelo menos um teste aeroalérgeno de pele

ou níveis altos de IgE aeroalérgeno específico. Adicionado ao glicocorti-coide (na maioria dos estudos, sem o uso de LABAs), o omalizumabe reduz exacerbações severas em 45% e hospi-talizações em 85%, além de permitir a redução das doses de corticoide. Em pacientes com asma alérgica severa não controlada usando altas doses de corticoide, o omalizumabe reduziu em 25% a 35% as exacerbações

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos da asma.1

Tabela 1. Fatores associados com as características da fisiopatologia da asma severa, de acordo com o fenótipo

Característica Inflamação eosinofílica

Inflamação neutrofílica

Inflamação mista

Asma paucigranulocítica

Hiper- -responsividade e obstrução variável

Obstrução fixa

Frequência Muito comum Comum Não é comum Variável

Marcadores em pacientes

recebendo altas doses de CI

Eosinófilos sangue ≥ 300,

FeNO maior que 20, eosinófilo

no escarro mais que 2%

Mais que 40-60% de PMN neutrófilos no

escarro

Marcadores de neutrófilos

e de inflamação

tipo 2

Ausência de marcadores para tipo 2 e PMN neutrofílico

≤ 40-60%

Prova broncoprovocativa

positiva

Teste de reversibilidade

da função pulmonar

mínimo ou nulo

Causas e fatores contribuintes

Exposição alérgica,

idiopática, ocupacional,

aspergilose, AAS

Infecções, sinusites, fumaças e poluentes,

exposição a tratamento com glicocorticoide

Fatores contribuintes

para inflamação

tipo eosinofílica e neutrofílica

Hipertrofia de músculo liso,

remodelamento aéreo e hiperplasia,

fatores neuro-humorais,

tratamento com glicocorticoide

Inflamação tipo 2 pode ocorrer,

porém qualquer outro padrão inflamatório é

possível, efeito pós-viral, ocupacional e fatores neuro-

humorais e hormonais

Causas especulativas

incluem tabagismo,

asma severa na infância,

hipersecreção de muco,

bronquiectasias

Características clínicas

Precoce: alérgica; Tardia:

obesidade, sexo feminino,

sinusites, pólipos nasais

Baixa função pulmonar, pobre

resposta à BD, produção de

muco purulento, bronquiectasias

Combinação do quadro da eosinofílica e neutrofílica

Obstrução fixa ou variável

Obstrução variável e hiper-responsividade

brônquica, exacerbações

com baixos níveis de exposição,

dispneia e sibilos em repouso

Obstrução fixa, dispneia aos mínimos

esforços, exacerbação

Revista PneumoNews® 13

Anti-interleucina-5A IL-5 tem um papel importante

na inflamação eosinofílica (Figura 1). Anticorpos monoclonais anti-inter-leucina-5 estão agora disponíveis para tratamento de pacientes com asma eosinofílica severa e de exacerbações recorrentes (Tabela 2). Mepolizumabe e reslizumabe (ligam-se direto na IL-5) foram aprovados por várias agências reguladoras dos EUA e da Europa. Benralizube, que se liga no receptor de IL-5, produzindo apoptose eosinofíli-ca, está próximo de ser aprovado pelo Food And Drug Administration (FDA). A maioria dos estudos envolvendo

anti-interleucina-5 foi conduzida com mepolizumabe. Em pacientes com duas ou mais exacerbações no ano anterior e eosinofilia no sangue me-nor que 300 mcL, o mepolizumabe reduziu as crises asmáticas em 40% a 60%. Comparado com placebo, o me-polizumabe também foi eficaz a ponto de se reduzir em 50% as doses de cor-ticoide dos pacientes com asma seve-ra. Quanto mais exacerbações e mais eosinofilia, maior foi o poder da droga, alcançando maiores porcentagens de melhora. Na análise post hoc, em dois estudos de mepolizumabe envolven-do pacientes que recebiam altas doses

de CI e LABA, o efeito do biológico não foi significativo nas exacerbações daqueles indivíduos com níveis basais de eosinófilos menores que 300 mcL. Após o início do tratamento, a conta-gem de eosinófilo no sangue diminuiu em 75% e a falha em obter esse decrés-cimo levanta questionamentos sobre a eficácia do biológico. Reslizumabe foi testado majoritariamente em pacientes com eosinofilia no sangue no míni-mo de 400 mcL. Não existem estudos comparativos entre as várias drogas anti-IL-5, e o cutoff para inclusão de acordo com a eosinofilia varia de estu-do para estudo.

Tabela 2. Novas drogas para asma severa no adulto

Droga e dosagem

Mecanismos de ação

População clínica sugerida Efeitos clínicos Efeitos nos

biomarcadoresEfeitos adversos

e precauções

Omalizumabe SC 2 a 4

semanas dependendo

da dose de IgE

Anti-IgE; liga-se ao receptor da IgE livre

(também reduz a produção de IgE)

Pessoas com IgE ≥ 30 UI/mL (o limite

superior de IgE varia de acordo com o peso e

agências reguladoras), teste cutâneo positivo ou elevado nível específico de IgE em resposta ao aeroalérgeno perene;

melhor resposta naqueles com FeNO ≥ 20 ppb

Exacerbações reduzidas, pequena

redução em sintomas

de mínimos efeitos na FEV1

Pequena redução no FeNO, sem redução

na circulação IgE total (medida por ensaios

disponíveis)

Anafilaxia (em uma estimativa 0,2% dos

pacientes); monitorar para infecção

helmíntica

Mepolizumabe 100 mg SC

Anti-IL-5; Liga-se a IL–5 circulante

Melhor resposta naqueles com duas ou mais

exacerbações no passado/ano e ≥ 300 eosinófilos/μl

Exacerbações reduzidas, reduzidos sintomas e pequeno ou moderado efeito

sobre FEV1

Redução na circulação de eosinófilos e

nenhuma mudança em FeNO

Caso de zóster (raros); evite pessoas com

atividade helmíntica ativa infecção

Reslizumabe 3 mg/kg IV

Anti-IL-5; Liga-se a IL-5 circulante;

Testado principalmente em pacientes com mais

de uma exacerbação no ano anterior e ≥ 400

eosinófilos/μl

Exacerbações reduzidas, reduzidos sintomas e pequeno ou moderado efeito

sobre FEV1

Redução na circulação de eosinófilos e

nenhuma mudança em FeNO

Orofaringite ligeiramente maior

do que com placebo, anafilaxia (rara); evite

pessoas com atividade helmíntica ativa

infecção

Benralizuma be, SC

Anti IL-5; liga-se ao receptor IL-5 com lise resultante de

eosinófilos

Eficácia principalmente naqueles com duas ou mais exacerbações no ano passado e ≥ 300

eosinófilos/μl

Exacerbações reduzidas, reduzido

sintomas e moderado efeito

sobre FEV1

Redução na circulação de eosinófilos e

nenhuma mudança em FeNo

Não disponível ainda

Dupilumabe, SC

Anti-IL-4 IL-13; liga-se ao receptor

comum das subunidades IL-4 e

IL-13

Testado principalmente em pacientes com mais

de uma exacerbação nos últimos 1 ou 2 anos e ≥ 300 eosinófilos/μl

Exacerbações reduzidas, FEV1

melhorado

Aumento temporário de eosinófilos,

redução em FeNO em aproximadamente

30%

Relatórios de contagens de eosinófilos

> 5000, podem afetar o metabolismo de

substratos do CYP450; evite vacinas vivas, a

maioria provavelmente deve evitar pessoas

com helmíntico ativo infecção

Fevipiprant, VOAnti-CRTH2; bloqueia sinalização da CRTH2

(o receptor PDG2)A ser definida;

provavelmente tipo 2Provavelmente

melhorou o FEV1 e sintomas reduzidos

Redução em eosinófilos de escarro, nenhum efeiro visto em sangue periférico

ou FeNO

Não disponível ainda

14 Ano 8 • Edição 1 • 2018

Inibidores da sinalização da interleucina-4 e interleucina-13

Os inibidores da sinalização da IL-4 e da IL-13 têm potencial de alterar a in-flamação e a atividade da musculatura lisa, porém, entre os dois, o anti-IL-13, lebriquizumabe, falhou em diminuir a inflamação tipo 2. O outro, traloquinu-mabe, ainda está em desenvolvimento. Vale lembrar que tais drogas reduzem a FeNO, porém aumentam o número circulante de eosinófilos.

Dupilumabe é outra droga testada em pacientes com asma severa, porém ain-da não foi aprovada pelo FDA para asma (Tabela 2). Dupilumabe é um anticorpo monoclonal para a subunidade alfa do receptor da IL-4 que bloqueia a sina-lização tanto da IL-4 quanto da IL-13. Um estudo recente mostrou uma redu-ção em exacerbações de 60% a 80% e uma melhora clínica importante com o aumento de VEF1 em paciente com asma severa no uso de dupilumabe. Evidencia-se que a contagem de eosi-nófilo no sangue não afetou a respos-ta ao tratamento. Os pacientes nesse estudo tinham níveis mais altos de IgE do que pacientes em estudo da anti--IL-5, levantando a questão se dupilu-mabe seria particularmente mais eficaz em pacientes com altos níveis de IgE. Se uma dose mínima de eosinófilo é necessária para produzir eficácia da droga, isso ainda não foi elucidado. O dupilumabe reduziu níveis de FeNO e IgE, porém, como anti-IL-13, aumen-tou a contagem de eosinófilos no san-gue, temporariamente.

Outras terapias anti-inflamatórias

Outras terapias que miram vias es-tão sendo testadas em pacientes com asma severa ou têm mostrado eficácia nas barreiras que a asma cria para o indivíduo, porém ainda não mostra-ram eficácia clínica para asma severa. Incluído isso estão os anti-CRTH2 (chemoattractant receptor homologue expressed by type 2 helper cells), anti-TSLP (thymic stromal lymphopoietin), e a enzima

DNA específica-GATA3; além de tera-pias mirando ambas as vias adaptativa e inata da inflamação tipo 2, como an-ti-IL-23 e anticorpo receptor de IL-33.

Alvos primários das vias neutrofíli-ca possuem sucesso limitado, porém somente um desses estudos teve com alvo o fenótipo neutrofílico – o que te-ria mais benefício desse tipo de terapia.

Um estudo recente sugere que ter mastócitos como alvo pode modificar positivamente a biologia das vias aé-reas em pacientes com asma grave que possuem pouca evidência de fenótipo inflamatório tipo 2. Agentes imunossu-pressores foram usados em pacientes com asma grave, porém sem qualquer evidência conclusiva de sua eficácia, não se recomendando tal terapêutica.

Termoplastia brônquicaA termoplastia brônquica, apro-

vada pelo FDA em 2010, envolve ablação da musculatura lisa das vias aéreas por radiofrequência, adminis-trada durante três sessões. O único estudo realizado mostra que houve aumento nas exacerbações no perío-do de tratamento, porém com redu-ção das exacerbações e sintomas nos anos subsequentes. Tal ensaio clínico excluiu pacientes que tinham três ou mais exacerbações por ano, VEF1 < 60%, ou que tinham rinossinusite crônica. Ainda não se tem o acompa-nhamento em longo prazo desses pa-cientes comparados com os placebos, e também qual seria o paciente que mais se beneficiaria desse método. Di-retrizes sugerem que a utilização deve ser restrita aos centros de pesquisa.

ConclusõesOs autores concluem o trabalho

com uma mensagem importante: “Pa-cientes que apresentam asma não controlada apesar do uso de altas doses de medicamentos possuem ín-dices altos de morbidade. Em inúme-ros casos, a doença pode ser contro-lada após a otimização do tratamento atual, incluindo o reforço na técnica e na adesão ao tratamento, além de tratar comorbidades coexistentes”.

É preciso atenção com o avanço da tecnologia em identificar os fenótipos e seus vários mecanismos fisiopatoló-gicos, pois isso abre oportunidade para novos alvos terapêuticos; resta saber se o tratamento particularizado terá um real benefício no cuidado integral ao paciente. Uma faceta heterogênea da doença está sendo exposta e novos alvos terapêuticos já estão disponíveis para uma parcela significativa dos pa-cientes que possuem realmente uma asma grave apesar de altas doses de CI.

Após a leitura detalhada desta revi-são fica claro que esforços não devem ser medidos para ações de educação em asma, garantindo o uso apropriado de CI e broncodilatadores e em função dos altos custos das terapias imunobiológi-cas, pesquisas devem ser realizadas para identificar pacientes mais propensos e respondedores a esses novos tratamen-tos. Outro grande desafio é identificar as causas da asma sem inflamação tipo 2 ou com obstrução permanente/pro-gressiva das vias aéreas.

Referência1. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-

to-treat asthma in adults. New England Journal of Medicine. 2017;377:965-76.

"Pacientes que apresentam asma não controlada apesar do uso de altas doses de medicamentos possuem índices altos de morbidade. Em inúmeros casos, a doença pode ser controlada após a otimização do tratamento atual, incluindo o reforço na técnica e na adesão ao tratamento, além de tratar comorbidades coexistentes"

Revista PneumoNews® 15

As doenças pulmonares intersti-ciais (DPI) compreendem um grupo heterogêneo de patologias, carac-terizadas pela deposição de matriz extracelular e/ou pela presença de infiltrados celulares nos espaços aéreos distais aos bronquíolos ter-minais. Elas podem apresentar ca-racterísticas clínicas, radiológicas e

funcionais semelhantes, o que torna seu diagnóstico complexo.

Nos últimos anos, o incremento tecnológico das tomografias de tó-rax, os fóruns de discussões multi-disciplinares sobre as DPI e a crio-biópsia pulmonar transbrônquica (CBPT) têm tornado o diagnóstico menos invasivo.

Indicações e contraindicações

A CBPT é uma ferramenta útil para a investigação das DPI, nos casos em que os dados clínicos, radiológicos e laboratoriais não foram suficien-tes para uma definição diagnóstica. Ela precede a biópsia cirúrgica e tem permitido um diagnóstico conclusivo

O papel da criobiópsia nas doenças pulmonares intersticiais: indicações, passo a passo do procedimento, como processar o material retirado e complicações

Dr. Guilherme Montal Dra. Paula TannusCRM-BA 7.615.Chefe do Departamento de Pneumologia e Broncosco-pia – Hospital São Rafael/Salvador (BA); Broncoscopista do Hospital Universitário Prof. Edgar Santos da Universi-dade Federal da Bahia (HUPES - UFBA).

CRM-BA 20.227.Pneumologia Pediátrica e Broncoscopia, Hospital São Rafael/Salvador (BA).

Especial

16 Ano 8 • Edição 1 • 2018

na maioria dos casos, com um ren-dimento médio diagnóstico atingin-do 81%. Ainda não é considerado o padrão ouro, mas já existem séries de estudos mostrando suas vantagens em comparação com a biópsia pulmonar cirúrgica (BPC) convencional.1

Os fragmentos obtidos chegam a ser três a quatro vezes maiores do que os da biópsia pulmonar trans-brônquica convencional (BPTC).2 A arquitetura dos tecidos se mostrou preservada, sem artefatos, em todos os fragmentos, com bronquíolos ter-minais e vasos sanguíneos intactos em 88% das amostras.3

As contraindicações são as mesmas referidas para as biópsias com pinças convencionais. Da mesma forma, os cuidados pré-criobiópsias para evitar complicações são os mesmos quan-do da realização de BPTC. Assim, os cuidados com pacientes urêmicos, pacientes em uso de anticoagulantes, aspirina, clopidogrel, Ginkgo biloba, pacientes com hipertensão pulmo-nar e com pacientes hepatopatas são idênticos ao se realizar a BPTC. 2

ProcedimentoO procedimento é realizado em

centro cirúrgico e envolve uma equipe multidisciplinar, incluindo o pneumologista broncoscopista, o anestesista, a enfermeira e técnicas de enfermagem.

O paciente é submetido a anestesia geral venosa e intubação orotraqueal. Utilizamos o broncoscópio flexível para inicialmente fazer uma inspeção

no paciente. Caso não haja alterações (como por exemplo, lesão endobrôn-quica ou sangramento ativo), damos prosseguimento ao exame.

Inicialmente é feita a coleta do lavado broncoalveolar (LBA). Nes-ta etapa, acoplamos o broncoscó-pio no subsegmento escolhido para retirada das amostras e, através do canal de trabalho do aparelho, ins-tilamos alíquotas de 20 mL de soro fisiológico (NaCl 0,9%), num total de 100 a 150 mL em temperatura ambiente. O líquido percorre cerca de 5 a 10 cm até atingir os alvéolos.4

Após cada instilação procedemos à aspiração do fluido com pressão adequada para evitar colapsar as paredes brônquicas, e o mesmo é armazenado em frasco estéril e en-viado para estudo. Na nossa rotina incluímos na avaliação do LBA o Ziehl, a cultura para bacilo de Koch (BK), a pesquisa direta e cultura para fungos, Gram e cultura aeróbia, cito-logia diferencial e citologia oncótica.

Em seguida procedemos a crio-biópsia transbrônquica. O criopro-be flexível da Erbe® (Erbecryo 2 – 1,9 mm ou 2,4 mm) é introduzido pelo canal de trabalho do broncos-cópio, direcionado para o subseg-mento escolhido previamente na tomografia de tórax, e então deslo-cado até que se identifique resistên-cia à progressão (proximidade com a pleura), sendo então recuado em 1 a 2 cm. Acionamos então o con-gelamento por cinco segundos. O broncoscópio e o crioprobe são en-tão retirados em bloco e de forma brusca (Figura 1).

A criofixação ocorre entre a ponta do crioprobe (que atinge temperatura

"CBPT precede a biópsia cirúrgica e tem permitido um diagnóstico conclusivo na maioria dos casos, com um rendimento médio diagnóstico atingindo 81%"

Arquivo pessoal dos autores.Figura 1. Crioprobe no canal de trabalho do broncoscópio flexível.

Cryoprobe 2,4 mmDivulgação/Erbe-med.com

Revista PneumoNews® 17

inferior a -40ºC) e o tecido pulmonar, devido à passagem do gás CO2 de um ambiente de alta pressão (cilindro) para outro de baixa pressão (ponta do crioprobe), preservando a morfologia do tecido e evitando artefatos comuns às preparações habituais.2

Em nossa experiência, temos traba-lhado com dois broncoscópios. Assim que o bloco broncoscópio/criopro-be/tecido é retirado e fica aguardan-do o descongelamento para retirada do fragmento, o segundo broncosco-pista introduz um segundo aparelho, direcionando-o para o local da biópsia para fazer inspeção e controlar algum sangramento que ocorra.

Na ausência do segundo aparelho, pode ser também utilizado o balão de Fogarty, previamente colocado no brônquio do segmento que será abor-dado. O balão é insuflado assim que o bloco broncoscópio/crioprobe/te-cido é retirado, para fazer o controle de um possível sangramento.

Em média são retirados de três a cinco fragmentos. O procedimento tem duração média de uma hora, in-cluindo indução anestésica.

A média de hospitalização é de 2,6 dias,1 com estudos indicando menor custo anual por paciente quando comparado ao paciente sub-metido a BPC, gerando economia para o sistema de saúde.5

Alguns serviços utilizam a ra-dioscopia, tornando possível vi-sualizar a região a ser biopsiada, evitando a pleura, o que diminui o risco de pneumotórax.1

Processamento do materialOs fragmentos de criobiópsia

são imediatamente armazenados em frasco coletor com solução de formaldeído 10% tamponado e en-caminhados, o mais rápido possível, para o laboratório de anatomia pa-tológica, onde serão impregnados por parafina e corados habitualmen-te com hematoxilina e eosina. Em alguns casos específicos encaminha-mos também um fragmento em SF 0,9% para culturas. O ideal é que as amostras sejam analisadas por pato-logista especialista em DIP (Figura 2).

ComplicaçõesCom o LBA, o paciente pode

apresentar hipoxemia durante e após o procedimento devido à pre-sença de fluido residual nos alvéolos e pode ocorrer resposta febril tardia de resolução espontânea.4

A taxa de complicações descri-tas após a criobiópsia transbrônquica varia na literatura, podendo ocorrer principalmente sangramento e/ou pneumotórax.6 Uma meta-análise com 944 pacientes mostrou que o pneumo-tórax aconteceu em 6% dos casos.3 Já o sangramento moderado foi descrito em até 21% dos casos,5 sendo que uma comparação de três estudos revelou que em apenas um deles o sangramen-to foi maior do que na biópsia trans-brônquica convencional.7

Nossa experiênciaEm nosso serviço temos realizado

o procedimento em regime de Day

Hospital, com o paciente ficando al-gumas horas em observação após o exame, sendo então liberado, após realização de radiografia de tórax, sem necessidade de internamento, caso não haja complicações. Até o momento temos 17 casos docu-mentados, sendo o centro pioneiro no Brasil. A idade dos pacientes va-riou entre 42 e 86 anos (média 68,7 anos), sendo dez pacientes do sexo feminino e sete do sexo masculino.

Utilizamos o probe 1,9 mm em 11 casos, e o probe 2,4 mm em 6 casos. O número de fragmentos re-tirados ficou entre 2 e 5 (média de 4 fragmentos), com registro de ape-nas um sangramento de modera-da intensidade, que foi controlado endoscopicamente com aspiração contínua (6,6%). Não tivemos ne-nhum pneumotórax nem qualquer outra complicação.

O diagnóstico foi conclusivo em 12 casos, 4 foram inconclusivos (2 aguardam revisão de lâmina por pa-tologista especialista em DPI) e um aguarda o laudo final do patologista.

Arquivo pessoal dos autores.Figura 2. Fragmentos de criobiópsia.

18 Ano 8 • Edição 2 • 2018

ConclusõesAcreditamos que a criobiópsia

pulmonar transbrônquica tem po-

tencial para num futuro próximo

ser considerada como primeira

opção no diagnóstico invasivo das

DPIs, precedendo a BPC devido a

menor morbimortalidade, menor

custo e menor tempo de interna-

ção, com resultados muito próxi-

mos dos encontrados com as BPC.

Assim, a BPC ficaria reservada para

os casos onde a CBPT não definis-

se o diagnóstico.

Investir na divulgação da técnica e de seus bons resultados poderá ampliar a quantidade de pacientes beneficiados por ela e, quem sabe, o desenvolvimento de terapêuticas personalizadas para as doenças pul-monares intersticiais, como já acon-tece nas doenças neoplásicas.

Referências1. Ravaglia C, Bonifazi M, Wells AU,

Tomassetti S, Gurioli C, Piciucchi S, et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases: a comparative study versus video-assisted thoracoscopic lung biopsy and a systematic review of the literature. Respiration. 2016;91(3):215-27.

2. Colt H. Bronchoscopic cryotechniques in adult. Uptodate, review 2017.

3. Ing M, Oliver RA, Oliver BG, Walsh WR, Williamson JP. Evaluation of

transbronchial lung cryobiopsy size and freezing time: a prognostic animal study. Respiration. 2016;92(1):34-9.

4. Catarino MC. Lavado broncoalveolar: análise de perfis celulares em doenças do interstício pulmonar. Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia. Dissertação de Mestrado em Análises Clínicas. Lisboa, 2013.

5. Sharp C, McCabe M, Adamali H, Medford AR. Use of transbronchial cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung disease - a

systematic review and cost analysis. QJM. 2017;110(4):207-14.

6. King T, Raj R. Role of lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Uptodate, review 2017.

7. Ganganah O, Guo SL, Chiniah M, Li YS. Efficacy and safety of cryobiopsy versus forceps biopsy for interstitial lung diseases and lung tumours: A systematic review and meta-analysis. Respirology. 2016;21(5):834-41.

Revista PneumoNews® 19