Farmacocinética

Farmacocinética

Profa. MSc.Eloá Medeiros

02/2010


02/2010

Fonte: MOURA & REYES, 2002

Absorção

Transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central

e a amplitude com que isso ocorre


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Absorção

• Difusão Passiva:

– Segue gradiente de concentração.

Gradiente: Forças responsáveis pelo fluxo de drogas através das membranas biológicas

– Características da moléculas:


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– Características da moléculas:• Apolares;

• Possuir peso molecular compatível com a bicamada lipídica;

• Lipossolubilidade.

– Drogas Hidrossolúveis atravessam canais (aquaporinas) –tamanho pequeno.

Absorção

• Difusão Passiva:– Influência do pH:

• Maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas;

• Apresentam conforme pH do meio na forma ionizada e não ionizada (+ lipossolúvel);

• pKa – é o pH em que 50% da molécula está ionizada.


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• pKa – é o pH em que 50% da molécula está ionizada.

EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCHO grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio.

HA A- + H+ pH = pKa + log [A-]/[HA]

SUCO GÁSTRICO PLASMA

Difusão passiva: pHDifusão passiva: pH

Ka


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SUCO GÁSTRICO PLASMA(pH = 1,4) (pH = 7,4)

pKa = 4,4 [1] HA HA [1]

[0,001] A- A- [1.000]+ +H+ H+

MEMBRANA

Absorção

• Fênomeno sequestro iônico:– Maior é a concentração do ácido fraco no lado básico; – Droga ácida em pH ácido, mais NÃO ionizado e mais

lipossolúvel;

– Maior é a concentração da base fraca no lado ácido;


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– Maior é a concentração da base fraca no lado ácido; – Droga básica em pH básico, mais NÃO ionizado e mais

lipossolúvel;

Absorção

• Consequências importantes do pH:

– Acidificação da urina acelera excreção de bases fracas e retarda de ácidos fracos;

– Alcalinização da urina acelera excreção de ácidos


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– Alcalinização da urina acelera excreção de ácidos fracos e retarda de bases fracas;

– ↑ pH plasma – substâncias fracamente ácida são extraídas do SNC;

– ↓ pH plasma - ↓ [ ] de ácidos fracos e ↑ no SNC.

Absorção

• Difusão Facilitada

– Necessita de transportador sem gasto de energia. Ex. Transportador de glicose (GLUT)

– Saturação dos transportadores (↑[ ] não acelera a


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– Saturação dos transportadores (↑[ ] não acelera a velocidade do transporte);

– Gradiente de [ ] garante transporte

Absorção

• Transporte ativo:– Contra gradiente de [ ];

– Características:• Soluto movimenta-se contra gradiente [ ] ou

eletroquímico;


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eletroquímico;

• Saturação do transporte: disponibilidade de transportador (↑ [ ] não ↑ velocidade);

• Seletividade (molécula específica);

• Inibição competitiva (2 substrado no mesmo transportador);

• Necessidade de energia metabólica.

RESUMINDO


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absorçãodose

fígado

biodisponibilidade

veiaporta

100 %

80 % 60 %

EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

Via oral


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metabolismo metabolismofezes

parede intestinal

5 % 15 % 20 %

Distribuição

• Transporte pelo sangue ou outros fluidos a todos os tecidos do corpo;

• Compartimentos com barreiras (Barreira hematoencefálica, barreira placentária);

• Envolve:


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• Envolve:– Concentração plasmática da droga;

– Permeabilidade ao endotélio;

– Ligação às proteínas;

– Biodisponibilidade;

– Volume de distribuição

Distribuição

• Concentração Plasmática:

– Indica o nível terapêutico, subterapêutico ou escessivamente elevado;

– Esquema posológico visa manter [ ] plasmática no nível terapêutico;


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terapêutico;

– A concentração plasmática está diretamente relacionada com:

• Distribuição;

• Meia vida;

• Metabolização;

• Excreção.

Distribuição

• Concentração máxima plasmática média constante:

– É atingida com a administração de doses repetidas em intervalos que representem a meia vida.


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em intervalos que representem a meia vida.

– 4 a 6 meias vidas:

• Se mantida a administração é atingida a [ ] máx;

• Se suspenso não encontra-se mais o medicamento no organismo.

Distribuição

• Ligação a Proteínas Plasmáticas:

– Tipos de Proteínas: Albumina, Globulina, Glicoproteína ácida.

• Albumina – moléculas ácidas;


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• Albumina – moléculas ácidas;

• Glicoproteína ácida α1 – moléculas básicas;

– Associação Fármaco → Complexo reversível

– Somente parte livre pode ser distribuída , atravessar endotélio e atingir local de ação.


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Ligação plasmática de drogas

1000 moléculas

% ligada

moléculas livres

99.9 90.0

1001


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moléculas livres 1001Aumento de 100 vezes na concentração de droga

livre no sítio de ação

Efetiva TÓXICA

Distribuição

• Volume de Distribuição:

– Volume no qual a droga teria que dissolver, a fim de atingir a mesma [ ] que se encontra no plasma;

– Volume real – distribuição por todos os líquidos


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– Volume real – distribuição por todos os líquidos do organismo;

– Volume aparente – relação da [ ] dos tecidos e a [ ] sanguínea.

• Drogas lipossolúveis: ↑ volume aparente

• Drogas ligadas: ↓ volume aparente

Metabolização ou Biotransformação

• Principal local – fígado.

• Características lipofílicas – dificultam excreção (são reabsorvidos nos túbulos renais);

• Biotransformação - + hidrofílicos e + polares;


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• Biotransformação - + hidrofílicos e + polares;

• Podem produzir metabólitos ativos

Fase I

• Reduções

• Oxidações

• Hidrólises

Alteração química do fármaco no organismo sobre a ação de

enzimas inespecíficas, principalmente pela família de enzimas

do citocromo P450.


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• Hidrólises

Fase II

• Formação de

glicuronídios

• Acetilação

• Sulfatação

Excreção

• Complexo CYP (Citocromo P450):

– Superfamília de enzimas (contém uma molécula Heme ligada não covalente à cadeia polipeptídica);



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polipeptídica);

– Heme – Ligar o oxigênio nos locais ativos.

– Produz - Substrato oxidado + H2O;

– CYP podem se ligar a vários fármacos (Interação medicamentosa).

• CYP(+ ativas no metabolismo de fármacos):

– CYP2C, CYP2D e CYP3A (+ abundante);

– CYP3A4 é responsável pelo metabolismo de 50 a 60% de todos os fármacos prescritos



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60% de todos os fármacos prescritos

– Inibição ou ativação das CYP geram alteração na taxa de metabolização:

• Inibidor: Cetoconazol e toranja

• Ativador: Erva de Saõ João


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Metabolização

• Fase 2

– Produzem metabólitos + hidrossolúveis;

• Conjugação com Glutationa:

– Enzima: Glutationa-S-transferase (GST);


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– Enzima: Glutationa-S-transferase (GST);

– Glutationa reduzida (GSH) – Paracetamol pode esgotar GSH.

– Proteção contra danos


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Excreção

• Excreção de compostos polares;

• Rim órgão + importante;

• Fezes – não absorvidos via oral ou


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• Fezes – não absorvidos via oral ou excretados bile;

• Leite materno – Risco de intoxicação lactente;

• Pulmonar – Anestésicos.


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Excreção

• Filtração glomerular: 20%

– Filtram mólecula com peso ↓ 20.000

– Albumina não é filtrada

• Reabsorção tubular:


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• Reabsorção tubular:

– Drogas ↑ lipossolúveis – excreção lenta;

– Ionização:• AAS – sangue encontra-se ionizada e hidrossolúvel

• AAS – urina ácida (↑ parte não ionizada e reabsorção)

• AAS – urina básica (↑ ionizada e excreção)

Excreção

• Secreção tubular:

– Substâncias que não sofreram filtração;

– Mecanismos de transporte ativo (diferente para substâncias ácidas e básicas) – Interação


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substâncias ácidas e básicas) – Interação medicamentosa;

– Excreta fármaco ligado a proteínas.

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