Farmacologia da Hemostasia (anotações 13.09)

Farmacologia da Hemostasia – Aula 13/09/10

Definição: Sangue parado.

Na corrente sanguínea tem-se uma balança imaginária: de um lado os fatores anti-hemostáticos que mantém o sangue em fluidez (importante quando o vaso está íntegro); quando há uma rotura no vaso e extravasamento do tecido sanguíneo, entram em “ação” os fatores hemostáticos, aqueles que coíbem o sangramento, a fluidez.

O problema é quando o vaso está íntegro, mas os fatores hemostáticos estão ativos, aí se desenvolvem problemas tromboembólicos; Ou então o vaso tem pequenas lesões e aí não exterioriza o sangue e pode começar a agregação de plaquetas, fazendo trombos. Ou o vaso pode estar ruim e os fatores hemostáticos estar bloqueados, fazendo com que a fluidez predomine e indivíduo sangre até a morte.

A hemostasia faz parte da homeostasia.

A coagulação é uma das fases da hemostasia, mas não é a própria.

Têm-se quatro fases principais, e a quinta é a que provoca a interrupção do processo.

1ª fase: Vasoconstrição

Quando se corta um tecido produzindo dor, as terminações nervosas são ativadas e há indução da vasoconstrição. Em vasos retilíneos e de calibre pequeno, só essa vasoconstrição é suficiente para parar o sangramento. No caso da perfuração da aorta, a pessoa falece já que o vaso é de calibre muito grande e a vasoconstrição não é suficiente para conter o fluxo de sangue subseqüente.

A vasoconstrição é responsável por diminuir o fluxo sanguíneo, mas não é o suficiente para a parada do sangramento. Ela pode só diminuir o sangramento em vasos de grande calibre e nos de pequeno calibre pode cessá-lo.

Alterações nesta fase: 1) se a pessoa tem fragilidade capilar (se a pessoa produz anticorpos contra os vasos sanguíneos, ou seja, vasculites, podendo agredir o próprio corpo e produzir hematomas; pode-se ter deficiência de vitamina C – escorbuto – que é importante por ser responsável pela integridade tecido mesenquimal e sua renovação – ele renova os tecidos dos vasos sanguíneos).

Fármacos que atuam nessa fase: Hemostáticos tópicos: Epinefrina, solução de fibrinogênio, e extratos de estrogênio conjugados de égua, geléia inabsorvível (Gel Foran), substâncias estípticas ou adstringentes.

Mecanismo de ação Hemostáticos tópicos:

Epinefrina: Se há rompimento de vasos de mucosas, usa-se esta com a função de estimulação α (vasoconstrictores), pois as mucosas não têm receptores β. Nariz, gengiva... etc. Gases inabsorvíveis: “sugam” o sangue e fazem compressão, produzindo o fenômeno da vasoconstrição.

Anotações Farmacologia – Tema: Farmacologia da Hemostasia – Aula 13/09/2010 Página 1

Solução de fibrinogênio: quando se encharca o local com fibrinogênio, você fornece substrato para a coagulação, favorecendo o acontecimento desse processo somente naquele ponto de aplicação. Se usar a compressa, terá efeito associado. Extratos de estrogênio conjugados de égua: aumentam o processo de coagulação por acelerar o processo de transformação de fibrinogênio em fibrina. Não serve como uma droga sistêmica, agindo de forma local. Geléia inabsorvível (Gel Foran): serve para cirurgias ortopédicas, nas quais a pessoa opera o osso, ele fica vazio e usa-se esta para preencher este espaço. É utilizada juntamente a materiais odontológicos. Quando há sangramento gengival, nasal ou de outra ordem, e coloca-se essa geléia por cima, “chupa” o sangue, fica adsorvente, fazendo uma compressão melhor que as compressas. O problema é que se o sangue estiver infectado, não dará para visualizar a formação do processo infeccioso. Substâncias estípticas ou adstringentes: precipitam proteínas, fazendo um tampão, bloqueando um sangramento capilar. Se usada de forma muito intensa, começa a destruir o tecido. Pedra ume ou alumen faz essa precipitação e pára o sangramento.

Vitamina K colocada sobre o sangramento coíbe o sangramento? BOATO.

2ª etapa: Agregação Plaquetária

Na parede do vaso íntegro tem-se o conjunto de tromboxanos e aparentados, que bloqueiam a adesão da plaqueta. O hormônio trombonopoetina vai até a medula óssea vermelha estimula as células multipotenciais (totipotentes) a se diferenciarem em tromboblastos. As unipotenciais se diferenciam em tromboblastos. Acredita-se que o principal estimulante para tal é a queda das plaquetas no sangue. Se ocorrer uma infecção, a célula multipotencial, prioritariamente, se diferencia em células brancas. Se a infecção demora a se resolver, há uma deficiência nas células vermelhas, sendo assim importante a reserva de unipotenciais.Esses tromboblastos nascem grandes, vão para a periferia e diminuem de tamanho, e quando caem na corrente sanguínea por diapedese, eles estilhaçam e morrem. Recebem, nessa forma, o nome de trombócisto. Na parede do vaso querem aderir-se, mas o tromboxano não permite. Se formar-se uma microlesão na parede do vaso (pode ser por hipertensão, insulina em excesso...) e há exposição do endotélio (aonde há predominância dos fatores de Von Willibrand, que permitem a adesão da plaqueta) e há adesão de plaquetas (trombócistos, sem função). Várias destas plaquetas vão romper, liberando substâncias que vão favorecer essa segunda etapa.Se a vasoconstricção é produzida pela dor na primeira fase, por reflexo local, as plaquetas liberam epinefrina, fazendo a vasoconstrição. Ou seja, se não teve dor, a vasoconstrição começa a aparecer neste momento e se já teve, aquela vasoconstrição será mantida, até porque mesmo que a dor desapareça, a epinefrina presente fará a vasoconstrição.Libera prostaglandinas que cai nas plaquetas aderidas, transformando-as de discos em esferas ou pseudópodos. Se antes já era produzida adesão pelo fator de Von Willebrand, a emissão dos pseudópodos endossa esse processo. Isso é bom porque se o fluxo sanguíneo aumentar muito, elas vão permanecer aderidas. As outras plaquetas que não tem contato direto com o fator de Von Willebrand são aderidas por ação dos pseudópodos. Começando a agregação plaquetária pela adesão e dando origem a um trombo plaquetário, aumentando cada vez mais.


Distúrbios: Doença de Von Willebrand: Origem européia. Doença congênita em que há deficiência deste fator. Ela possui a plaqueta, mas esta não consegue se aderir. Doenças que fazem a diminuição das plaquetas: Doenças auto-imunes: aumentam a hemocaterese do baço. As plaquetas têm vida útil de cinco dias. O baço filtra as plaquetas envelhecidas das outras. A doença ocorre, pois há uma filtragem excessiva dessas plaquetas, até mesmo as jovens (hemocaterese aumentada – situação que ocorre na dengue). A plaqueta consegue aderir e agregar, mas o déficit na quantidade de plaquetas gera a plaquetopenia. As plaquetas em número normal ou aumentado e não aderem nem agregam, chama-se tromboastenia, pois as plaquetas não funcionam bem. A queda dos níveis de plaquetas provoca pequenas hemorragias, disfarçadas pela sua presença, já que em vários processos normais perde-se sangue. A quantidade excessiva de plaquetas pode indicar infecções graves (o normal é 400-450). A queda das plaquetas é significativa a partir de 100 (apesar de já estar baixa aos 200). Em qualquer fase da hemostasia, se além da diminuição das plaquetas houver aumento da fibrinólise, alteração do coágulo, ou seja, se for alterada por medicamento ou por doença e se houve diminuição na quantidade de plaquetas, o indivíduo pode sangrar até a morte.

Medicamentos que atuam nesta fase: Antiagregantes plaquetários. AAS: em doses infantis únicas de 100mg, ele consegue bloquear a agregação plaquetária. Ele entra na plaqueta e inibe irreversivelmente a cicloxigenase (COX). Como a plaqueta está “morta” (lembrar-se que ela está em forma de trombócisto), ela não estará em condições de formar novas cicloxigenases. Os outros antiinflamatórios não são indicados porque fazem inibição reversível. Aí não impede a adesão. A prostaglandina é importante para transformar em pseudópodos, para fortalecer a adesão, para fazer a agregação. Então o fortalecimento da adesão vai ficar prejudicado, mas o que vai ser bloqueado mesmo é a agregação. Não tendo agregação, resolve-se o problema do trombo. É usado quando em suspeita de infarto agudo do miocárdio, não para dissolver os trombos já existentes, mas para prevenir com que outros sejam formados, principalmente porque estes se deslocam. Pode ser administrado por via sublingual. Como medicamento profilático, deve ser usado dias sim, dia não, ou de três em três dias, dependendo do grau de comprometimento do indivíduo já que a plaqueta é duradoura, mas é renovável, com vida em média de cinco dias. Dipiridamol: é usado em associação com o AAS, e atua aumentando a vida útil das plaquetas, possibilitando espaçar mais ainda as doses de AAS, principalmente aos sensíveis (asmáticos; pessoas com problema de estômago) a possíveis transtornos deste último. Fármacos que atuam na adesão e na agregação, sem interferir na COX. O seu uso continuado pode causar aplasias de medula, diminuição das células brancas, entre outros problemas, decorrentes também de sua toxicidade intrínseca. São só usados quando os pacientes não podem usar os outros medicamentos.

Quem usa antiagregantes plaquetários pode ser submetido à cirurgia? R: Quem usa AAS, na cirurgia, sangrará mais que o normal, sendo o ideal que não sejam submetidos a este processo. Caso seja realmente necessário, podem ser operados, fazendo uma coagulograma e uso da técnica mais hemostática possível durante o procedimento. Se ele não for anêmico ou não possuir uma anemia


discreta, não tem problema. Se a pessoa tem uma alteração em outra fase da hemostasia (p. ex.: a pessoas fazer uso de AAS e estar com dengue, ou é hemofílica) a cirurgia é contra-indicada. Entretanto, se não houver outro jeito, faz-se o coagulograma, uso de técnica hemostática e reserva-se uma bolsa de sangue fresco (do momento em que foi colhido até a transfusão não passaram-se 24 horas; rico em plaquetas e fatores de coagulação; caso não se tenha sangue fresco, usa-se plasma e papa de hemácias) para dar ao paciente.

3ª fase: Coagulação

Fator XII está correndo no sangue. Se tiver um endotélio exposto, ele é ativado e vira Fator XII ativo (F XIIa). Outra situação que ativa o XII é enfiar uma agulha, aspirar o sangue e colocar em um tubo de ensaio (umedecido a 37ºC). Neste, o F XIIa ativa muito bem, não precisando de exposição à endotélio. Então, dentro do vaso, esse F XIIa ativa o Fator XI que, uma vez ativado, ativa o Fator IX, que ativado, ativa o Fator VIII (Fator que falta nos hemofílicos), que quando ativado ativa o Fator X.Resumindo Via intrínseca: F XIIa -> F XIa -> F IXa -> F VIIIa -> F Xa.Vantagens: É continuada, mesmo que o vaso esteja obliterado; Acontece quando o vaso é lesado sem romper e também acontece in vitro.

Existe uma forma mais rápida de ativar o Fator X. Precisa que o vaso esteja roto e extravase sangue. No interstício tem uma lipoproteína chamada tromboplastina tecidual, que é o Fator III, e entra para a corrente sanguínea. Dentro do sangue ele encontra o Fator VII, juntando-se a ele e ativando o Fator X.Resumindo Via extrínseca: F III + F VII ativam F X.Vantagens: Sendo o vaso roto, a necessidade de tampar o sangue é maior, fazendo com que seja mais rápida, a fim de evitar um sangramento.

Ao se ativa o Fator X, na presença do Fator IV, de Fator V e lipídeos plasmáticos, ele pega a pró-trombina (Fator II), quebra a pró-trombina em trombina e aí a trombina vai atuar no Fator I (fribrinogênio) e vai transformá-lo em uma rede frouxa de fibrina, e nesta vai atuar o Fator XIII que vai virar rede densa de fibrina ou coágulo, que forma em cima um agregado de plaquetas e um tampão.

Distúrbios: Falta dos Fatores gera Coagulopatias: A mais famosa é a por ausência do Fator VIII, a hemofilia, doença ligada ao sexo e hereditária; O Fator IX em déficit de origem ?gênica. A pessoa que rompeu o vaso ela tem a via extrínseca, mas se for uma grande lesão, ela não terá a manutenção do coágulo, pois “tampo” e parou a via extrínseca. Aí tem que sangrar pra voltar de novo;

Pode-se ter coagulopatia adquirida: existem algumas toxinas endógenas, doenças que produzem toxinas endógenas ou infecções generalizadas que produzem uma situação chamada “coagulação intravascular disseminada” (CIVD). A toxina, no início, agrega todas as plaquetas sem aderir. Como agrega no corpo inteiro, os macrófagos tiram da corrente sanguínea essas plaquetas agregadas. Há indução da coagulação generalizada. Os fatores são consumidos por essa coagulação generalizada, sendo retirados da corrente sanguínea juntamente com as plaquetas agregadas. O


resultado é que, sem plaquetas e fatores de coagulação, o indivíduo sangrará até a morte. Como o indivíduo começa a ter infecções, processo inflamatório generalizado, e queda nas plaquetas, o tratamento deve ser feito com pequenas doses de anticoagulante e glicocorticóide (para conter a inflamação que, junto com a toxina, também é responsável pela indução da situação), para que o coágulo formado não seja ativado e proporcione a junção de mais plaquetas e fatores de coagulação, e assim, quando ele for retirado da corrente sanguínea, ainda terão fatores de coagulação para atuar no processo. O problema do sangramento é que, depois que acaba a agregação plaquetária, consome todo o coágulo. Então se dá pequenas quantidades de anticoagulante para que o coágulo não seja ativado indiscriminadamente e acabe com os fatores de coagulação, situação na qual o indivíduo sangraria até a morte.

Medicamentos que atuam nessa fase: Anticoagulantes (não dissolvem o coágulo, mas sim bloqueiam a coagulação). São eles a heparina, derivados cumarínicos (Dicumaróis; têm como representante o Varfarin), EDTA e citratos.

Heparina: Não pode ser administrada por via oral, senão é degradada, nem por vi intramuscular, pois vai formar um hematoma e conseqüente abscesso. Pode ser usada por via intravenosa ou subcutânea. Age tal qual a heparina endógena: liga-se a uma proteína chamada anti-trombina, cuja mais importante é a anti-trombina três. A heparina não dissolve o coágulo, mas bloqueia várias partes da coagulação, tanto via intrínseca, quanto da extrínseca, quanto da via comum às duas. É usada para evitar o CIVD, porque ela atua no processo da coagulação (não bloqueia a formação dos fatores de coagulação, mas sim a ativação destes). É também usada em situações de tromboembolismo, acidente vascular cerebral por trombose, etc. Nas situações agudas, é usada por via intravenosa e nas situações de manutenção é administrada por via subcutânea. Não se pode usar uma dose muito grande para não produz hemorragia. Doses intermediárias prolongadas (principalmente no uso de heparina advinda de animais) havia a produção de anticorpos anti-heparina ou reação alérgica, produzindo tolerância à heparina animal, forçando um aumento de dose até que não se possa mais aumentá-la por conta do risco de provocar uma hemorragia.

Antídoto da heparina: pró-tamina. Ela compete com a heparina pela ligação com a anti-trombina 3. Uma vez ligada, não permite a ligação da heparina com a anti-trombina 3 e, nessa situação, há um bloqueio da coagulação. Derivados cumarínicos: competem com a vitamina K e bloqueiam-na, se eles estiverem em maior quantidade. Qual a função da vitamina K? Ela é advinda de produtos vegetais (K2) e da flora intestinal (K1). Ambas são absorvidas com os lipídeos. Essa K1 é lipossolúvel e temos um bom depósito, atua lá no fígado, estimulando a fabricação dos fatores de coagulação hepáticos (2, 7, 9, 10; O fator 1 (fibrinogênio) é uma proteína hepática, mas não é dependente de vitamina K; os outros fatores são fabricados na medula e liberados quando a plaqueta explode). A mais dependente é a 2, que deixa de ser produzida com deficiência de vitamina K. Os outros fatores: A tromboplastina tecidual está fora. Os outros são fabricados na medula e liberados pela plaqueta quando esta explode. Quando a pessoa tem uma deficiência muito grande de plaquetas ou as tem o número ideal, mas estas não fazem adesão destas, começa-se a ter uma deficiência na quantidade dos fatores de coagulação. Esses derivados cumarínicos são chamados de anticoagulantes orais, sendo usados somente por essa via e tendo uma excelente absorção. Agora, eles serviriam para controlar a CIVD? Não, porque não vai ter os fatores de coagulação. E os fatores que estavam na corrente sanguínea não impedem que coagule. A toxina vai forçar a coagulação e todos os fatores vão ser usados na


coagulação, não sobrando nenhum disponível e os derivados cumarínicos vão impedir a fabricação de novos fatores de coagulação, condição ruim para o CIVD, que pode levar o indivíduo à morte. Resumindo: eles não servem para a CIVD porque a toxina acabaria e eles não permitiriam a fabricação de novas. A heparina, ao contrário, não bloqueia a formação dos fatores de coagulação, mas sim impede que eles coagulem, “salvando” das toxinas produzidas pela infecção. Os derivados cumarínicos servem somente para situações não emergenciais ou para a manutenção, como substituto da heparina subcutênea.

Antídoto dos derivados cumarínicos: vitamina K. A vitamina K3 é hidrossolúvel, administrada por via intramuscular e intravenosa. Se a pessoa tomou dose excessiva de cumarínicos, deve-se administrar vitamina K3 por via intravenosa (não se usa via intramuscular em pessoas que estejam na iminência de sangrar), também para poder não gastar tempo com a absorção. A dose tem que ser maior (estimativa) que os derivados cumarínicos para estarem em maior quantidade e terem chance de reverter o quadro. Feita a reversão, vai começar a produção de fatores de coagulação e, mesmo assim, o paciente vai sangrar. Para fazer a correção efetiva e rápida deve-se dar, junto com a vitamina K3, sangue fresco, ou cria-se um concentrado de coagulação com os fatores que estão faltando (2, 7, 9, 10) para acelerar o processo. Na prevenção pode-se administrar por via intramuscular.

O neném não tem flora intestinal plenamente formada e toda vitamina K que passa pela placenta e pelo leite não é suficiente para suprir a necessidade, fazendo com que todos tenham uma deficiência de vitamina K ao nascer. A “sorte” é que os fatores que mantém o sangue fluido também estão em pouca quantidade, assim, há um equilíbrio. Agora, se esta sofrer uma lesão, haverá sangramento, justamente pela deficiência de vitamina K. Assim, para prevenção, o neném deve receber, ao nascer, vitamina K, com injeção na lateral da coxa. Se estiver sangrando, deve ser administrado por via intravenosa para não se perder tempo com absorção, e também porque não se pode fazer injeção intramuscular em quem está sangrando, pois há formação de hematomas. A pró-trombina só está presente em quantidade semelhante a um indivíduo adulto ao fim de um mês de vida.

Qual o problema da vitamina K3 (nome comercial Kanakion)? Ele reduz a conjugação hepática, ou seja, se a criança apresentar icterícia é porque a bilirrubina é conjugada e tem, por conta desse medicamento, tem sua ação reduzida. A cópia da vitamina K1, produzida pela indústria, é lipossolúvel e administrada somente em quem não pode ter sua conjugação hepática afetada.

Para um indivíduo sangrar por falta de vitamina K, o indivíduo tem que ter/ser: recém nascido, intoxicação por anticoagulantes orais, pessoa com não absorção crônica de lipídios (médio e longo prazo), com insuficiência hepática. O excesso de vitamina K pode provocar sangramento e hemorragia, com produção em excesso de fatores de coagulação, que são posteriormente retirados pelos macrófagos ao removerem-se os agregados de plaquetas, e se isso for um processo contínuo, o indivíduo não terá mais substrato para formação dos fatores de coagulação e produzirá hemólise (não entendi o que ele falou!!).

4ª fase: Retração do Coágulo

Estão as plaquetas e a formação de coágulo. As plaquetas liberam uma enzima chamada tromboasteína e ADP. Essa tromboasteína utiliza esse ADP para se infiltrar no coágulo formado e aproximar o coágulo e formar o soro (plasma rico em serotonina e pobre em fator de coagulação).


Ao tornar ainda mais densa a rede já densa do coágulo, ela aproxima as bordas da ferida, favorecendo a infiltração de fibroblastos para a reparação do vaso, além de potencializar a hemostasia.

Quando se tem deficiência da plaqueta ou esta não adere (lembrar que não afeta a agregação das plaquetas!), tem-se um coágulo que não retrai (falta tromboasteína e ADP). A retração de coágulo afetado pode se dar em duas situações: falta de plaqueta ou não adesão destas (não rompendo para liberar ADP e tromboasteína); ou quando se tem uma deficiência de fibrinogênio.

5ª fase – Fibrinólise

O plasminogênio, peptídeo que também é ativado pelo endotélio exposto, é ativado pelos mesmos fatores que ativam o Fator XII de coagulação, só que de forma mais lenta. Nesta etapa transforma o plasminogênio em plasmina. Quando o nível de plasmina está alto, há o bloqueio do processo de coagulação, para evitar que a coagulação continue, caso o qual haverá obliteração do vaso (deve-se obliterar a parede rompida, e não vaso inteiro). À medida que mais plasmina vai sendo formada, ela vai dissolvendo o coágulo, fazendo com eu o indivíduo não volte a sangrar, pois o vaso está reparado.

O problema é que existem algumas toxinas ou processos inflamatórios que ativam a plasmina antes da formação do coágulo, tendo-se grande quantidade de plasmina e o coágulo nunca será formado, pois será dissolvido antes mesmo de se formar. Nesse caso deve-se usar um inibidor da plasmina (não a heparina, pois não é uma CIVD), o chamado Ácido Hexoaminocapróico. O medicamento que dissolve o coágulo e impede a sua formação é fibrinolítico (p. ex.: uroquinase e estreptoquinase), que é usado para liberar o vaso obliterado e evitar o infarto agudo do miocárdio. Se usado excessivamente, pode provocar hemorragia, e o antídoto indicado é o do Hexoaminocapróico.

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Citratos: são usados nas bolsas de sangue para evitar que este, ao ser transfundido, coagule. Não serve para tratar de doenças de coagulação. O seu problema é o uso em indivíduos hepatopatas (o citrato é metabolizado no fígado), crianças muito pequenas ou idosos, que pode gerar acúmulo e conseqüente intoxicação, gerando distúrbios de contração cardíaca (a quantidade de cálcio para bloquear essa ação não é suficiente) e conseqüente morte. Para estes indivíduos deve-se usar a papa de hemácias. EDTA: quelante (bloqueador) de cálcio; se usado para acabar/reduzir com a coagulação, diminui a quantidade de cálcio, levando a uma parada cardíaca antes de ter efeitos sobre a coagulação. Só é usado em laboratório para fazer-se hemograma, condição na qual se precisa de coagulação.


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