Farmacologia da InfecçãoFarmacologia da Infecção

Química FarmacêuticaQuímica Farmacêutica

UP 6UP 6

-conhecer as estruturas, a descoberta e desenvolvimento, asprincipais características físico-químicas e a influência destas naspropriedades farmacocinéticas e no modo de actuação dosprincipais agentes antivirais desta UP;p p g ;

conhecer a REA das moléculas mais relevantes;

-compreender as bases gerais da síntese de nucleósidos, nucleóticos econhecer a síntese química do aciclovir e do valaciclovir.

Agentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos viraisAgentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos virais

Design de antivirais por modificação da estrutura de nucleósidos

-estrutura química básica dos nucleótidos e nucleósidos, ADN e ARN?-sua importância na química farmacêutica e terapêutica?

REVISÃO!

NucleótidoNucleótido≠

Nucleósido?

Bases azotadas do DNA: Nucleósidos:“building blocks”

Desoxiadenosina DesoxiguanosinaDesoxiadenosina Desoxiguanosina

Desoxicitidina Timidina

Estrutura primária do DNA:

Estrutura secundária do DNA:

Replicação do DNA:

Estrutura terciária do DNAEstrutura terciária do DNA

RNA:

Adenosina Guanosina

Citidina Uridina

tRNA:

Formação do mRNA:

-design de antivirais com estrutura base nucleosídica e análogos?

-vias sintéticas básicas para a preparação de nucleósidos e nucleótidos?

Derivados de purinas

Aciclovir e valaciclovir!

Pró pró fármacos? Activação?Pró-pró-fármacos? Activação?

Mecanismo molecular deMecanismo molecular de acção?

-pró-fármacos do aciclovir?

-síntese química do aciclovir e do valaciclovir?

AciclovirAciclovir

Valaciclovir

Ganciclovir e análogos

Vantagem?Vantagem?

Açúcar – análogo de carbociclos, mas com cadeia aberta

Outros derivados de purinas

Desvantagem:Desvantagem:

(fraca actividade antiviral)

Solução: co-administração com pentostatina(adenosina desaminase)

Mecanismo proposto para a hidrólise da 2´-desoxiadenosina catalisada pela adenosinadesoxiadenosina catalisada pela adenosina desaminase

Activação do pró-fármaco:

Açúcar – cadeia aberta; ésteres fosfato9-(2-fosfinilmetoxietil)adenina

(PMEA)[anti VHS-1 e VIH]

ésteres fosfato

Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro;

A ál b í li t ? (f f il d l ó id )

Inibidor da S-adenosilhomocisteína hidrolase;

Análogos carbocíclicos – vantagem? (fosforilases de nucleósidos)

Semelhança estrutural com bases púricas?Semelhança estrutural com bases púricas?

N-nucleósido

Rib i i C l ó idRibavirina

Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro; muito útil na hepatite C;

C-nucleósido

Largo espectro; muito útil na hepatite C;Resistências raras

(múltiplos mecanismos de acção)

Derivados de pirimidinas

Analogia com:Analogia com:

Transformações metabólicas da idoxuridina:

Açúcar – cadeia abertaAçúcar cadeia aberta

Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro;

I ib itidi t if f t i t t

Nucleósido carbocíclico:

Inibe a citidina trifosfato sintetase

Configuração L – vantagem?

Outros agentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos virais(não-nucleosídicos?)( )

Novos!

Fomivirsen:(oligonucleótido antisense)

Agentes que inibem a ligação do vírus às células, a sua penetração, adescapsidação e as fases iniciais da replicação

Inibidores da neuraminidase

-mecanismo molecular de actuação da neuraminidase?

Neuraminidase-catalyzed removal of a sialic acid residue from a glycoprotein chain:(GP, glycoprotein; NA, neuraminidase)

N-acetylsialic acid

-desenvolvimento dos inibidores da neuraminidase?-REA?

DANA

Interacções dos grupos em C4:Interacções dos grupos em C4:

Interacções do zanamivir com o local activo:

6-Carboxamidas:

Interacções da carboxamida I com o local activo:

(pró-fármaco de GS 4071?)

Interacção com o centro activo da neuraminidase viral

Outros

Interferões

-o que são (incluindo estruturalmente)?-estrutura e via de administração?-tipos?-via actual de preparação?-“indução” químicos de interferões? (Ex: imiquimod)

Anticorpos e ribozimas

new entry inhibitors!

Bibliografia

-Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed., D.A. Williams; T.L. Lemke,Lippincort Williams & Wilkins, 2012, p. 1278-1290;

-Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª Ed., C. Avendaño, Mc-Graw-Hill,2001, p. 230-239, 244-246;

-Medicinal Chemistry-A Molecular and Biochemical Approach, 3rd Ed., T.N d D F W O f d U i it P 2005 551 554 557Nogrady, D.F. Weaver, Oxford University Press, 2005, p. 551-554, 557;

-An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd Ed., G.L. Patrick, Oxford UniversityPress 2005 p 117 128 444 449 471 486;Press, 2005, p. 117-128, 444-449, 471-486;

-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., R.B.Silverman Elsevier Academic Press 2004 p 259-261 537-538 541-543;Silverman, Elsevier Academic Press, 2004, p. 259-261, 537-538, 541-543;

-Artigos científicos.