Fármacos e Quiralidade: uma abordagem sobre formas puras e racêmicas. Ana Paula Sena Costa Farmácia

Fármacos e Quiralidade: uma abordagem sobre formas puras e

racêmicas.

Ana Paula Sena Costa Farmácia

FÁRMACOS QUIRAIS

Imagens no espelho uma da outra e não são sobreponíveis, nem por rotação nem por translação;

Enantiômero é um de dois estereoisômeros de um composto quiral - pode ser a base do efeito terapêutico pretendido.

Retirado de http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf

Apresentado por Ana Paula Sena Costa

FÁRMACOS QUIRAIS

Misturas Racêmicas - mistura de enantiômeros;

50% Levógiro (L,-) + 50% Dextrógiro(D,+)

Enantiômeros Puros – presença de um dos dois enantiômeros ;

Notação R (sentido de rotação horário) e S (sentido de rotação anti- horário).

SÍNTESE DE FORMAS RACÊMICAS E ENANTIÔMERAS PURAS

Síntese Orgância - construção de moléculas orgânicas através de processos químicos;

Racêmica ou assimétrica


FÁRMACOS QUIRAIS

Formas Racêmicas X Formas Puras Dose aumentada, pois somente metade tem o

efeito farmacológico desejado;

Paciente ingere, a cada dose, 50% de uma substância química desnecessária;

Efeitos colaterais;

Custo.

FÁRMACOS QUIRAIS

Fonte: Adaptado de Federsel (1993) e Chan (1993)


ORIENTAÇÃO ESPACIAL INTERAÇÃO COM RECEPTOR BIOLÓGICO

Enantiômero 1

Enantiômero 2

Receptor biológico

Retirado: http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/drogas_quirais.html


QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS

1- A atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo:

o Ibuprofeno (Advil, Motrin, Nuprin): vendido na forma racêmica.

• Isômero (S): anti-inflamatório, analgésico.• Isômero (R): não tem ação.



2 - Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares:

o Prometazina (conhecido comercialmente Fenergan) – Anti-histamínico H1

o Terfenidina (retirada do mercado) - Anti-histamínico H1

Terfenadina



3 - Enantiômeros com atividades similares mais potências diferentes:

FÁRMACO EFEITO

ADRENALINA A FORMA (-) É 20 VEZES MAIS ATIVA E IGUALMENTE MAIS TÓXICA

SALBUTAMOL A FORMA R (-) É 80 VEZES MAIS ATIVA QUE A FORMA S (+)

ANFETAMINA A FORMA (+) É 2 VEZES MAIS ATIVA QUE O ENATIÔMERO (-)

WARFARINA ISÔMERO S (-) É CERCA DE 2 A 5 VEZES MAIOR QUE R (+)

CITALOPRAM ENANTIÔMERO PURO S (+) MUITO MAIS POTENTE QUE O SEU ANTÍPODA

VERAPAMIL R (+) É 8 A 10 VEZES MENOS POTENTE NA SUA AÇÃO CÁRDIO-DEPRESSORA

PROPAFENONA S (+) EFEITO B-BLOQUEADOR 100 VEZES MAIOR QUE R (-)



4 - Um enantiômero antagoniza o efeito secundário de outro:

o Indacrinona (anti - hipertensivo)• Enantiômero (+) atividade diurética e

também pelo efeito secundário enquanto que seu par (-) atua reduzindo os níveis de ácido úrico.

Indacrinona



5 - Um enantiômero pode ser o responsável principal pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários:

o L – Dopa (anti-parksoniano)• a maioria dos efeitos colaterais, como

granulocitopenia, é devida ao isômero D-Dopa.



6 - Atividade existe para os dois isômeros, mas o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles:

o Prilocaína (ação anestésica local)• Atividade anestésica - ambos os isômeros• Toxicidade devida a apenas um dos

enantiômeros.o Talidomida (forma racêmica para aliviar a

náusea matinal em mulheres grávidas)• isômero (S): teratogênico• isômero (R): sedativo e analgésico


TRÁGICO CASO DA TALIDOMIDA

Mais de 10000 crianças foram afetadas por este fármaco e 40% destas morreram no primeiro ano de vida.

Figura – Vítimas de malformações pela Talidomida.



7 - Cada enantiômero possui diferentes tipos de atividade de interesse terapêutico:

o α-dextropropoxifeno • Darvon®, (2S, 3R)-(+)-dextropropoxifeno

que possui atividade analgésica;• Novrad®, (2R, 3S)-(-)-levopropoxifeno é um

antitussígeno, atividade totalmente distante dos efeitos analgésicos.



8 - Um mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos benéficos:

o Labetalol (anti-hipertensivo)• isômero RR atividade b-bloqueador e o

isômero SR alfa-bloqueador; • os outros 50% dos isômeros são inativos,

podendo ser considerados como impureza.


CONCLUSÃO

Enantiômeros - compostos quimicamente diferentes, pois biologicamente eles comportam-se de maneira diferenciada;

Grande avanço na síntese assimétrica;

Vantagens de fármacos enantiômeros puros;

Segurança, eficácia e efetividade.


BIBLIOGRAFIA

FERREIRA, V. F.; BARREIRO, E. J. L. & COSTA, P. R. R., 1996. Substâncias

enantiomericamente puras: Motivações acadêmicas e implicações industriais.

Ciência Hoje.

Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Stereochemistry of Organic Compounds, New York, John

Wiley, 1994.

LEDNICER, D. Strategies for organic drug synthesis and design. Nova Iorque:

John Wiley & Sons, p. 53-57, 1998.

Smith D. F. Em: Smith D. F. (ed.). Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs,

Boca Raton, Florida, CRC Press, 1989; 1-6.

Lima V. L. E. Química Nova, 1997; 20(6): 657.

Hyneck, M.; Dent, J.; Hook, J. Chirality: Pharmacological Action and Drug

Development. in: Chirality in Drug Design and Synthesis. C. BROWN ed.

Londres, Academic Press, 1990.


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