Sistema imune do intestino: o que h de novo? Introduo Superfcie
mucosa: grande rea de interao hospedeiro ambiente. Uma simples
camada de clulas separa o ambiente estril gastrointestinal do mundo
exterior. O sistema imune da mucosa evoluiu de maneira a funcionar
independente de sua parte sistmica. Tarefa: distinguir patgenos de
comensais e antgenos alimentares. Os componentes celulares esto
distribudos em microambientes, como as placas de Peyer, linfonodos
mesentricos, lmina prpria e epitlio. So primariamente linfcitos B,
T e clulas dendrticas. Clulas especiais: microfold, Paneth,
linfcitos intraepiteliais. Gastrointestinal mucosal immunity, J
Allergy Clin Immunol, 2008 The gastrointestinal tract in HIV-1
infections: questions, answers and more questions!, PRN, 2007
Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Gastrointestinal
mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Anatomia do
sistema GALT Indutivo: placas de Peyer e linfonodo mesentrico.
Efetivo: lmina prpria. Placa de Peyer: agregado linfide, com
folculo de clulas B, uma regio interfolicular de clulas T, clulas
dendrticas e macrfagos intermeados. encontrada abaixo de uma nica
camada de clulas colunares chamadas de epitlio associado ao
folculo. Neste epitlio encontram-se as clulas M, que se diferenciam
por no apresentar microvilosidades. Gastrointestinal mucosal
immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Anatomia do
sistema GALT Estas clulas apresentam uma regio na membrana
basolateral (bolso), que interage com clulas T nativas e de memria.
Principal funo: transporte transepitelial vesicular de antgenos
para o folculo. Esta amostragem importante no desenvolvimento de
imunidade ou tolerncia. Vrios patgenos utilizam este mecanismo como
porta de entrada. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin
Immunol, 2008 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Induo da resposta
imune Abaixo do epitlio associado ao folculo encontra-se a cpula
sub-epitelial, rica em clulas B, T e dendrticas. Clula dendrtica
migra at a clula M, adquire o antgeno e o apresenta aos linfcitos T
na regio interfolicular. Podem ainda migrar para outros stios
distantes, como a lmina prpria, linfonodo mesentrico, orquestrando
a resposta imune. Um subtipo de clula dendrtica responsvel por
apresentar antgenos para a clula Treg, que responsvel pelo
desenvolvimento de tolerncia. So tambm responsveis pela ativao dos
linfcitos B e produo de IgA. Gastrointestinal mucosal immunity, J
Allergy Clin Immunol, 2008 Dendritic cells in intestinal
homeostasis and disease, The Journal of clincal investigation, 2009
Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Induo da resposta
imune A placa de Peyer o principal local de produo de IgA pelos
linfcitos B. Os linfcitos ativos (B e T) migram para o linfonodo
mesentrico, depois para a corrente sangunea e aps para o lmina
prpria. Este passo final ocorre atravs de molculas de adeso stio
especficas. Apesar de a placa de Peyer ser a principal fonte de
IgA, 25% desta provm de linfcitos B peritoneais. As clulas T na
lmina prpria tem um fentipo de memria, as CD4+ produzem IF-, IL-4 e
IL-10. As CD8+ so mais encontradas no epitlio. Tambm exercem papel
no desenvolvimento de tolerncia. Gastrointestinal mucosal immunity,
J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Produo de IgA no
intestino A IgA produzida no intestino secretada na forma
polimrica, em dmeros unidos por um polipeptdeo chamado de cadeia J.
Este dmero se liga a membrana basolateral da clula epitelial e
transportado de maneira ativa at o pice da clula. Ele liberado por
meio de clivagem proteoltica, permanecendo desta forma para proteo
do anticorpo. Previne a entrada de antgenos luminais,
microorganismos e protenas estranhas. Novos estudos sugerem que a
IgA tambm exerce papel na regulao da microbiota intestinal.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Outros aspectos da
lmina prpria Rica rede de clulas dendrticas, que podem romper o
epitlio e entrar em contato com o ambiente luminal. Mastcitos:
abundantes no trato gastrointestinal, participam no combate a
parasitas e bactrias que penetram na lmina prpria. Eosinfilos:
contribuem na homeostase normal e no combate a parasitas e
processos alrgicos. Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy
Clin Immunol, 2008 Innate immunity in the small intestine, Curr
Opin Gastro, 2011 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Imunidade da
mucosa no epitlio Linfcitos intra epiteliais so predominantemente
efetores. Pouco conhecimento sobre estas clulas, exercem papel na
homeostase, primeira linha de defesa e vigilncia de clulas
cancergenas. Clulas de Paneth Participam da imunidade inata, contm
peptdeos antimicrobianos (fosfolipase A2, lisozima e defensina)
contra gram-positivos, negativos e vrus. Pela sua localizao
(cripta) sugere-se sua importncia na defesa da clula jovem.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
intraepithelial lymphocytes are essential mediators of
hostmicrobial homeostasis at the intestinal mucosal surface, Proc
Natl Acad Sci U S A. 2011 Paneth cells, antimicrobial peptides and
maintenance of intestinal homeostasis, Nature Reviews, 2011
Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Imunidade da
mucosa no epitlio A clula epitelial intestinal Barreira. O papel
preciso ainda precisa ser determinado, mas esta pode ajudar a
manter a homeostase modulando a ativao linfocitria e inflamao por
uma variedade de mecanismos diferentes. Expressam TLRs (toll-like
receptors), que reconhecem padres evolucionrios conservados
presentes em microorganismos. Ativam a resposta imune inata, com
liberao de citoquinas e recrutamento de clulas inflamatrias.
Gastrointestinal mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008
Innate immunity in the small intestine, Curr Opin Gastro, 2011
Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Gastrointestinal
mucosal immunity, J Allergy Clin Immunol, 2008 Introduo
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia
Virtualmente todos os pacientes apresentam genes HLA DQ2 e DQ8.
Exposio precoce a antgenos, infeco precoce por vrus enteropticos ou
mudana na flora parecem ser gatilhos. Estas molculas esto presentes
nas clulas apresentadoras de antgenos. Estas clulas apresentam
antgenos do glten para linfcitos Th1, que so os principais efetores
da hiperplasia crptica e atrofia vilositria. Celiac Disease: From
Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009 Enfermedad
celaca y su patogenia, Rev Md Chile 2009 Integration of Geneticand
Immunological Insightsinto a Model of CeliacDisease Pathogenesis,
Annu. Rev. Immunol. 2011 Doena celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia Os
peptdeos do glten atravessam at a lmina prpria por via paracelular,
transcelular pela clula inflamada ou atravs da clula M. A
transglutaminase tissular, na presena de dieta com glten, utiliza a
gliadina como principal substrato, desamidando-a. Esta liga-se de
maneira mais efetiva as molculas DQ2 e DQ8 das APC, levando a uma
conexo mais especfica com o linfcito Th1. A gliadina desamidada e
outros peptdeos do glten so resistentes as proteases. Celiac
Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology
2009 Gastroenterologia peditrica: manual de condutas, Sdepanian,
VL, 2010 Integration of Geneticand Immunological Insightsinto a
Model of CeliacDisease Pathogenesis, Annu. Rev. Immunol. 2011 Doena
celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Celiac Disease:
From Pathogenesis to Novel Therapies, Gastroenterology 2009 Doena
celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Imunologia O peptdeo P31-43 um fragmento de gliadina que pode ser
txico para pacientes com doena celaca. Leva a expresso de
marcadores precoces e apoptose dos entercitos. A dosagem de
citoquinas inflamatrias pode auxiliar no diagnstico se
correlacionar com atividade da doena, especialmente nos que
apresentam doena celaca refratria. Advances in celiac disease,
Current Opinion in Gastroenterology 2011 Doena celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Tratamento Dieta isenta de glten: PODE ser montona, cara e
consumidora de tempo... A protelise de peptdeos do glten utilizando
endoproteases tem sido estudada, porm, apesar de diminuir a
resposta inflamatria, podem gerar sintomas similares ao
desencadeamento. Outra opo teraputica seria a de inibir a ligao de
peptdeos do glten ao HLA DQ2 e 8. Peptdeos tm sido desenvolvido in
vitro, demonstrando alta afinidade pela HLA, porm ainda sem testes
in vivo. Advances in celiac disease, Current Opinion in
Gastroenterology 2011 Doena celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Acompanhamento Novos marcadores sorolgicos tm sido pesquisados para
diagnstico e acompanhamento da doena. T-bet e pSTAT-1 (fatores de
transcrio) tambm tm sua expresso aumentada em clulas B, T e
macrfagos perifricos de pacientes com doena celaca, estando normais
em pacientes com dieta isenta ou sem doena celaca. A comparao
destes testes com os anti-corpos atuais ainda no foi realizada.
Advances in celiac disease, Current Opinion in Gastroenterology
2011 Doena celaca
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia A
eficincia da barreira mucosa ainda no esta otimizada em lactentes e
crianas devido a imaturidade de vrios de seus componentes. Esta
imaturidade exerce um papel importante no desenvolvimento de
alergias e nas infeces GI. Imunidade sistmica x imunidade do TGI.
As APCs tm um papel fundamental no desenvolvimento de tolerncia,
principalmente a clula epitelial pois no uma APC profissional.
Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral Immune
Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010 Food Allergy, J Allergy Clin
Immunol 2010 Alergia alimentar
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia
Estudos atuais sugerem tambm a participao da flora no
desenvolvimento de tolerncia. Em indivduos susceptveis antgenos
atravessam a barreira epitelial e a tolerncia no desenvolvida. Alm
disto, j foi demonstrado que a exposio a antgenos em outros stios
(pulmonar ou pele) pode gerar alergia alimentar. Ocorre um
desequilbrio entre citoquinas pr- inflamatrias e regulatrias (TNF x
TGF). Clinical Aspects of Pediatric Food Allergy and FailedOral
Immune Tolerance, J Clin Gastroenterol 2010 Food Allergy, J Allergy
Clin Immunol 2010 Alergia alimentar
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Food Allergy, J Allergy Clin Immunol 2010 Future therapies for food
allergies, Clinical reviews in allergy and immunology, 2011 Alergia
alimentar Vide tabela...
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Food Allergy, J
Allergy Clin Immunol 2010 Future therapies for food allergies,
Clinical reviews in allergy and immunology, 2011 Alergia
alimentar
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia
Vrios fatores sugeridos: genticos, ambientais, motilidade,
hipersensibilidade, imunolgicos, infecciosos... Na ltima dcada
ateno especial tem sido dedicada SII ps infecciosa. A
gastroenterite tem um OR de 6-7 para o desenvolvimento de SII. O
mecanismo no claro, fatores de risco: sexo feminino, durao e
gravidade da gastroenterite. Infection, inflammation, and the
irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia h
evidncia de que pequena inflamao est presente nestes pacientes.
Bipsias retais mostram elevao moderada dos LIE, mastcitos e clulas
enteroendcrinas. Esta pequena inflamao poderia levar a disbiose,
modificando a flora destes pacientes. Infection, inflammation, and
the irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009
Inflamation and microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Terapia anti-inflamatria O uso de corticoesterides (prednisona)
diminuiu o nmero de linfcitos intra-epiteliais, porm no houve
melhora no quadro clnico. Ensaios clnicos esto sendo conduzidos com
mesalazina e estabilizadores das membranas de mastcitos com
resultados promissores. Infection, inflammation, and the irritable
bowel syndrome, Digestive and Liver Disease 2009 Inflamation and
microflora, Gastroenterol Clin N Am 2011 SII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Fisiopatologia
Multifatorial: mudanas globais no ambiente, gentica, alteraes na
resposta imune inata e adaptativa e alteraes na microbiota
intestinal. A imunologia o ramo que mais cresce na investigao da
fisiopatologia da DII. Inata Adaptativa Inflammatory bowel disease:
Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and
therapy, Journal of Digestive Diseases 2010 Inflammatory Bowel
Disease, Annu. Rev. Immunol 2010 DII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Inata Macrfagos fentipo ativado, heterogneo, com produo de diversas
citoquinas (Il-1 e TNF). Teoria da imunodepresso pouco recrutamento
de neutrofilos invaso da mucosa por bactrias formao de
granulomas... pouco provavl (alto nivel de citoquinas, abundncia de
neutrfilos) Clulas dendrticas Na DII esto ativadas, com sua exposio
de receptores aumentadas e produo aumentada de IL-12 e IL-6.
Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations
on its etiopathogenesis and therapy, Journal of Digestive Diseases
2010 DII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? O que h de novo?
Adaptativa Clulas B A produo de anticorpos est aumentada tanto a
nvel da mucosa quanto na circulao. Ocorre produo de IgA monomrica
na mucosa. Pouco interesse por enquanto... Clulas T Sempre foram
estudadas como principais efetoras da doena. Conhecidas: Th-1 (INF
gama) Th2 (IL-4, IL-5 e IL13). Sendo estudadas: Treg, Th-17, Th9,
Th22 e mistas (2+17)... Inflammatory bowel disease: Established and
evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy,
Journal of Digestive Diseases 2010 DII
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Sistema imune do intestino: o que h de novo?
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Concluses O estudo do sistema imune do intestino pode nos levar
a avanos no conhecimento da fisiopatologia das doenas
gastroinestinais. Estes avanos so de extrema importncia, e podem
otimizar o diagnstico, e at revolucionar o tratamento e
acompanhamento de tais doenas, especialmente as DIIs. Porm, fatores
dificultam um entendimento mais rpido e preciso deste sistema,
visto que cada indivduo tem caractersticas nicas de uma mesma
patologia.
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Rumo a
libertadores 2012...
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Sistema imune do intestino: o que h de novo? Campeo moral de
2011...