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FIBROSE QUÍSTICA: INDICAÇÕES PARA TRANSPLANTE PULMONAR E AVALIAÇÃO DOS RESULTADOS

MARIA INÊS ALMEIDA SANCHEZ SILVA

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina

Artigo de Revisão Bibliográfica

ORIENTADOR: JOSÉ MANUEL TOJAL MONTEIRO

PORTO, 2011


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Abstract:

Introduction: Cystic fibrosis (CF) is the most lethal genetic disease observed in the

caucasian population. Despite having a multiorganic involvement, the predominant

manifestations and the ones which cause higher levels of mortality and morbidity are the

pulmonary ones. The pulmonar deterioration is persistent and irreversible. When reached

the point when medical treatment doesn’t provide effective, lung transplantation appears

as the only therapy available.

Objectives: Identify the importance of lung transplantation in patients with CF and its

impact on the quality of live and the increase of the prolong survival. Define accurate

indications for transplantation as well as timings in which it must be done. Evaluate

possible complications of the transplant and its effectiveness.

Development: In spite of the fact that the indications for transplants are not consensual

among all centers, the indication which is most used to indicate a patient to transplant

surgery is the volume of air exhaled during the first second (FEV1).However, this

parameter alone wasn’t a good enough indicator to the response of the transplant.It

should not be used alone, but taking into account other factors. In 2005, was created an

index called Lung allocation score system, which was held in order to create a better

distribution of the donated lungs. The implementation of this index allowed a decrease in

the waiting time for transplant and a decrease in the mortality rate among patients

awaiting transplant. As already happened with the indications, the contraindications didn’t

come to an agreement among all the centers. The major divergences appear in relation to

the infections contraindications. The one which appears to have a greater negative impact

in the survival is the infection with Burkholderia cenocepacia. Complications associated

with transplantation are a major cause of mortality, including rejection and infection.

Conclusion: Lung transplantation is the only definitive treatment for patients with CF, yet

there are still doubts associated with the indications and prognosis.


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Key-words: lung transplantation, cystic fibrosis, indications, contraindications,

complications, and prognosis

Resumo:

Introdução: A fibrose quística (FQ) é a doença genética letal mais observada na

população caucasiana. Apesar de possuir um envolvimento multiorgânico, as

manifestações predominantes e que causam maior mortalidade e morbilidade são as

pulmonares. A deterioração pulmonar é persistente e irreversível. Quando atingido o

momento no qual a terapêutica médica não oferece respostas eficazes, surge o

transplante pulmonar como a única arma terapêutica disponível.

Objectivos: Identificar a importância do transplante pulmonar nos doentes com FQ e o

seu impacto na qualidade de vida e no aumento da sobrevida.

Definir indicações precisas para transplante assim como timings em que este deve ser

realizado. Avaliar possíveis complicações do transplante e da sua efectividade.

Desenvolvimento: Apesar das indicações para transplante não serem consensuais em

todos os centros, a indicação mais utilizada para referenciar um doente para transplante

é o volume de ar expirado no primeiro segundo (FEV1). No entanto, por si só, este

parâmetro não foi um bom indicador da resposta ao transplante. Deve ser utilizado não

isolado, mas tendo em conta outros factores. Em 2005, foi criado um índice denominado

Lung allocation score system, para que fosse realizada uma melhor distribuição dos

pulmões doados. A implementação deste índice possibilitou a diminuição do tempo médio

de espera e a diminuição da taxa de mortalidade entre os doentes que aguardam

transplante. Tal como as indicações, também as contra-indicações não são consensuais

para todos os centros. Surgem maiores divergências quanto às contra-indicações

infecciosas. A que parece ter mais impacto negativo na sobrevida é a infecção por

Burkholderia cenocepacia. As complicações inerentes ao transplante são uma grande

causa de mortalidade, nomeadamente a rejeição e a infecção.

Conclusão: O transplante pulmonar é o único tratamento definitivo para os doentes com

FQ, subsistem ainda dúvidas sobre as indicações e prognóstico.


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Palavras-chave: transplante pulmonar; fibrose quística; indicações; contra-indicações;

complicações; prognóstico

Legenda:

BO – Bronquiolite obliterante

CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane Regulation

CMV -Citomegalovirus

CVF – Capacidade vital forçada

EBV - Epstein-barr vírus

FEF 25-75 – Fluxo expiratório forçado

FEV1 – Volume de ar expirado no primeiro segundo

FQ – Fibrose quística

HLA - Antigénio humano leucocitário

HSV - Herpes simplex vírus

IMC – Índice de massa corporal

IV- intra-venoso

PaO2 – Pressão arterial de oxigénio

PCR – Polimerase chain reaction

SOB – Síndrome de bronquiolite obliterante

VHB – vírus hepatite B

VHC – vírus da hepatite C

VIH- vírus imunodeficiência humana


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I. Introdução

A fibrose quística (FQ) é a doença genética letal mais observada na população

caucasiana, cuja prevalência é de, aproximadamente, 1/3500 indivíduos caucasianos e

1/17000 indivíduos de raça negra[1] Estes dados referem-se aos Estados unidos da

América. Em Portugal nascem por ano entre 30 a 40 crianças com FQ, ou seja, 1/2900

[2].

É uma doença autossómica recessiva. As mutações são encontradas no braço

longo do cromossoma 7. Os genes responsáveis pela FQ codificam uma proteína, com

1480 aminoácidos, conhecida como Cystic Fibrosis Transmembrane Regulation (CFTR),

que regula a condutância transmembranar. Esta proteína exerce a sua função em

diversos locais do organismo, nomeadamente nas vias respiratórias, tracto

gastrointestinal (incluindo pâncreas e sistema biliar), glândulas sudoríparas e sistema

genitourinário. Estão descritas mais de 1400 mutações, sendo a mais comum e que

corresponde a 70% das mutações encontradas em todo o mundo, a ∆F508, esta

caracteriza-se pela delecção do 3-p, que resulta na ausência de fenilalanina na posição

508 da molécula da CFTR [3].

As mutações na CFTR levam à redução da secreção de Cloro e à reabsorção

excessiva de Sódio, com consequente produção de um muco viscoso. O espessamento

do muco associado à diminuição do líquido periciliar promovem a aderência do muco à

superfície das vias respiratórias, o que resulta na dificuldade da sua eliminação, quer por

mecanismos ciliares, quer por mecanismos dependentes do fluxo do ar. Dessa

dificuldade de drenagem do muco resultam infecções bacterianas crónicas das vias

respiratórias e dificuldades acrescidas para o hospedeiro em combater infecções [3].

A FQ é também caracterizada por uma resposta inflamatória exuberante nas vias

respiratórias de etiopatogenia desconhecida. A existência de infecção e inflamação

constantes desencadeiam sintomas respiratórios persistentes e deterioração pulmonar


6

irreversível. Para além da obstrução e infecção das vias respiratórias também se

caracteriza por disfunção pancreática (exócrina e endócrina), intestinal, urogenital e da

função das glândulas sudoríparas.

O fenótipo clássico da FQ é complexo e envolve vários órgãos como

anteriormente referido. No entanto, as manifestações dominantes e que causam maior

morbilidade e mortalidade são as pulmonares, sendo estas responsáveis por 80% da

mortalidade em doentes com FQ[2].

Os avanços científicos e a melhoria na prestação de cuidados por equipas

multidisciplinares resultaram num aumento de sobrevivência destes doentes, que

actualmente ultrapassa os 30 anos[2]. No decurso evolutivo da doença e depois de

esgotados outros tratamentos, o transplante de pulmão pode ser a única hipótese viável

para a melhoria da qualidade de vida e o prolongamento da mesma.

Constitui objectivo deste trabalho uma revisão das indicações, contra-indicações

para transplante pulmonar, complicações pós transplante e prognóstico dos doentes com

FQ submetidos a transplante pulmonar.


7

II. Desenvolvimento

1. Indicações:

Selecção dos doentes e momento de referenciação para transplante:

A FQ é a terceira indicação mais comum para a realização de transplante

pulmonar e a indicação mais comum para transplante pulmonar bilateral [4]. A média de

sobrevida pós-transplante é 5,2 anos, sendo esta maior para os pacientes transplantados

por FQ comparativamente aos transplantados por outras patologias[5, 6].

A referenciação dos doentes para um centro de transplante deve ser considerada

para pacientes com doença pulmonar avançada nos quais foram esgotados todos os

tratamentos médicos [7]. A hipótese de realização de transplante pulmonar deve ser

discutida com o doente e família, incluindo os potenciais problemas inerentes à cirurgia

[7]. Para promover a uniformização dos critérios de selecção nos diversos centros de

transplante foram criadas guidelines. No que diz respeito à FQ estas recomendações

consideram os seguintes critérios para transplante pulmonar:

• FEV1 menor que 30% do previsto

• Hipoxemia em repouso (PaO2 < 55 mmHg)

• Hipercapnia

• Doente do sexo feminino ou pediátrico com degradação clínica rápida

• Mais de duas exacerbações pulmonares por ano que necessitem

internamento hospitalar ou tratamento em ambulatório com antibióticos IV [8]

Durante muitos anos houve um grande interesse em conseguir identificar

marcadores de prognóstico na FQ que pudessem ser utilizados para estabelecer o

timming adequado de referência dos doentes para transplante. Neste contexto muitos

estudos foram realizados [9]. Historicamente, o FEV 1 é o parâmetro mais utilizado para

cumprir esse objectivo [9]. Kerem et al [10] mostraram que o FEV1 menor 30% do previsto

juntamente com a hipoxemia e a hipercapnia, eram predictores significativos da

sobrevivência nos próximos dois anos. Igualmente, Mayer-Hamblett et al [11] apoiaram o

uso do FEV1 como predictor de mortalidade nos doentes que aguardavam transplante.


8

Liou et al. [12] utilizando a base de dados da Cystic Fibrosis foundation mostraram que

sexo feminino, diabetes mellitus, infecção por Burkholderia cepacia e o número de

infecções têm um impacto negativo na sobrevida do paciente com FQ. Este modelo

ajustou o FEV1 para um valor mais baixo, baseando-se na presença destes factores. Por

conseguinte, este estudo mostrou que o FEV1 previsto, por si só, não foi um predictor

confiável de sobrevivência. Alguns estudos [13] sugerem que doentes com FQ e FEV1

menor que 30% do previsto que não realizaram transplante têm uma sobrevida maior que

aqueles que possuem um FEV1 semelhante, mas que foram submetidos a transplante.

Foi concluído neste estudo que o FEV1 previsto, como indicação estrita para transplante

pulmonar, não é universalmente aceite.

Sendo assim, ao equacionar a orientação do doente para a lista de espera de

transplante, a percentagem do FEV1 previsto deve ser considerada em conjunto com

outros factores, tais como a velocidade de degradação da função pulmonar, outras co-

morbilidades médicas e a qualidade de vida do doente [9]. Apesar de existirem estudos a

sugerirem que a percentagem do FEV1 previsto é um parâmetro útil a seguir, a urgência

com que o transplante deve ser feito não pode ser determinada apenas por este

marcador [14].

Outro factor que está implicado na selecção do momento de referenciação dos

doentes para transplante pulmonar é o índice denominado Lung allocation score system,

cuja utilização é comum para várias patologias passíveis de transplante pulmonar. Em

2005, a United Network for Organ Sharing, criou este índice para que fosse realizada

uma melhor distribuição dos órgãos, privilegiando aqueles que mais irão beneficiar com o

transplante. Os objectivos da criação deste sistema eram reduzir a mortalidade nos

pacientes que aguardam transplante, promover ao receptor do transplante o maior

benefício do mesmo e melhorar o acesso ao transplante para adolescentes e crianças.

Os componentes do índice são:

• Tipo Diagnóstico


9

• Idade

• IMC

• Presença ou ausência de Diabetes mellitus

• Utilização de oxigénio sumplementar

• Teste da caminhada de 6 minutos

• Pressão sistólica da artéria pulmonar

• Pressão em cunha capilar pulmonar

• CVF

• Creatinina sérica (mg/dl)

• Estado funcional

• Presença ou ausência de ventilação assistida. [9]

De acordo com este sistema, todos os pacientes que aguardam transplante

recebem uma pontuação, que é baseada não só no benefício do transplante para o

doente como também no risco de morte sem a realização do mesmo[15]. Deste modo,

doentes nos quais a não realização do transplante esteja associada a maior risco de

morte e que apresentem um maior benefício potencial pela sua realização possuem

prioridade na lista de transplante [16].

Até 2005, crianças com menos de 12 anos não eram incluídas neste índice,

devido ao reduzido número de doentes com esta idade, à heterogeneidade dos

diagnósticos e à imprevisibilidade da taxa de sobrevivência pós-transplante. Os

adolescentes com 12 a 17 anos também não tinham prioridade para receber o pulmão e

tinham maior probabilidade de morrer durante a espera para o transplante. A partir de

2005, crianças com menos de 12 anos têm prioridade na lista de espera e adolescentes

entre 12 e 17 anos recebem a pontuação do índice como os adultos, mas têm prioridade

para dadores pediátricos[17].

O transplante é tradicionalmente bilateral. No entanto, em idade pediátrica o

recurso a transplante bilateral apenas dos dois lobos inferiores, de dadores vivos


10

saudáveis, pode ser considerado [2]. Ainda que na população adulta sofrendo de outras

patologias o transplante de pulmão único possa ser realizado, na FQ o transplante

bilateral é o indicado, uma vez que a doença e as infecções persistentes podem

prejudicar o único pulmão transplantado [2].

2. Contra-indicações:

As contra-indicações variam entre os vários centros de transplante e foram

modificadas ao longo dos tempos e à medida que foi sendo adquirida mais experiência

[18].

2.1. Contra-indicações absolutas:

As contra-indicações absolutas são: doença maligna em actividade há pelo menos

2 anos, doença sistémica intratável, não aderência ao tratamento, abuso de substâncias

(incluindo drogas ilícitas, álcool ou cigarros), doença psiquiátrica intratável, ausência de

apoio social, infecções pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV), Hepatite B activa ou

tuberculose activa, disfunção major em um órgão em que seja impossível obter a cura

[14, 19].

2.2. Contra-indicações relativas:

� Ventilação mecânica: A ventilação mecânica constitui para muitos centros uma contra-

indicação, no entanto, vários estudos [20, 21] demonstraram que pacientes

cuidadosamente seleccionados, mesmo requerendo ventilação mecânica invasiva,

podem ter resultados satisfatórios após o transplante tanto a curto como a longo prazo.

Quando possível, a ventilação mecânica não-invasiva é preferida em detrimento da

invasiva uma vez que na primeira não é necessária a sedação do doente, este pode

permanecer em ambulatório e participar em programas de reabilitação pulmonar [22, 23].

� Osteoporose severa: Em todos os transplantados de órgão se regista um aumento da

incidência de ostopenia e osteoporose. Aproximadamente, 32 a 54% dos pacientes que


11

aguardam transplante já têm osteoporose [17]. Nos primeiros 3 a 6 meses pós

transplante ocorre uma perda óssea mais marcada, pelo que os doentes devem realizar

suplementos de vitamina D, cálcio, bifosfonatos, mesmo enquanto aguardam o

transplante[17].

� Pleurodese: No passado, a realização prévia de uma pleurodese também constituía uma

contra-indicação relativa. Actualmente, já não é considerada uma contra-indicação, mas

cada paciente deve ser avaliado individualmente e deve ser considerado o risco

principalmente durante a cirurgia [17].

� Infecções: Existem infecções que são típicas dos pacientes com FQ e que possuem um

papel muito importante na mortalidade e morbilidade pré e pós operatória. Estas mesmas

infecções podem ser encaradas como contra-indicações dependendo do centro onde o

transplante vai ser realizado [18].

Burkholderia cepacia e outras infecções por Burkholderia: Em 2004, a avaliação

dos doentes da Cystic Fibrosis foundation mostrou que 2,9% dos doentes tinham culturas

positivas para Burkholderia cepacia[9]. Ramirez et al [24] foram os primeiros a descrever

o impacto da B. cepacia nos resultados dos doentes que foram submetidos a transplante.

Neste estudo, a causa mais comum de morbilidade e mortalidade foi a pneumonia

relacionada com a B. cepacia.

Muitos centros consideram a colonização por B. cepacia uma contra-indicação

absoluta para a realização do transplante, devido ao facto de estar descrita uma

mortalidade pós transplante de 50% [25]. Inicialmente todos os pacientes colonizados

com B. cepacia eram considerados como tendo um risco mais elevado para o transplante

pulmonar. No entanto, a realização de análises moleculares e estudos mais recentes

permitiram identificar que este prognóstico se relacionava principalmente com a infecção

por Burkholderia cepacia genomovar III (B. cenocepacia) [25]. Os achados destes

estudos sugerem que apesar das mortes por B. cepacia estarem também relacionadas

com outras estirpes que não a B. cenocepacia, [26] a infecção causada por este último

microrganismo é a que confere o maior risco de mortalidade e morbilidade aos doentes


12

com FQ, particularmente aos submetidos a transplante pulmonar [9]. Assim, a

colonização por B. cenocepacia constitui uma contra-indicação para o transplante

pulmonar na maioria dos centros, ao contrário dos pacientes colonizados por outros

microrganismos da mesma espécie que podem ser considerados para o transplante [27,

28].

Pseudomonas aeruginosa : O avanço da doença e a consequente destruição

pulmonar acentuada e progressiva favorecem a infecção por agentes microbianos de

erradicação difícil, nomeadamente a Pseudomonas aeruginosa. Com efeito, este

microrganismo é um colonizador frequente do tracto respiratório e muitas vezes é

resistente a vários antibióticos. De acordo com os dados da Cystic Fibrosis foundation

mais de 57% dos doentes estão colonizados por P. aeruginosa. (15.1) Principalmente,

em doentes imunodeprimidos, estes microrganismos podem-se tornar particularmente

patogénicos, originando complicações infecciosas e contribuindo para o desenvolvimento

de rejeição em associação com processos inflamatórios pneumónicos [9].

No período pós-transplante, comparando os receptores de transplante pulmonar

por FQ, com os transplantados por outras causas, verifica-se que os primeiros, têm

culturas positivas para P. aeruginosa mais precoce e frequentemente. Nestes doentes,

apesar de ocorrer infecção por P. aeruginosa mais frequentemente, isto não se traduz

numa maior mortalidade [29]. Apesar da infecção por P. aeruginosa não estar associada

a um risco aumentado de mortalidade, esta infecção parece provocar um aumento da

inflamação pulmonar tanto nos doentes com FQ como nos que não possuem esta doença

[29].

A implementação de teste sinérgicos com o objectivo de determinar a

susceptibilidade de estirpes específicas de P.aeruginosa a novos regimes combinados de

antibióticos é defendida nas recomendações internacionais de selecção dos doentes para

transplante [30].

Tendo como base estes conhecimentos, a colonização com P. aeruginosa

multiresistentes não é considerada uma contra-indicação para o transplante pulmonar [9].


13

Infecções por outras bactérias: a presença de Staphylococcus aureus sensível à

meticilina ou resistente não foi considerado um factor com impacto significativo na

sobrevida dos pacientes que receberam transplante pulmonar.[17]

Infecções por fungos: O Aspergillus fumigatus é isolado muito frequentemente nas

secreções respiratórias dos doentes com FQ [31, 32]. No entanto, em comparação com

doentes que têm outras doenças pulmonares, os que têm FQ, não parecem revelar um

risco aumentado para pneumonia fúngica invasiva [31, 32]. Ainda que possa ser uma

causa rara de infecção grave em transplantados, o isolamento de Aspergillus não deve

constituir uma contra-indicação [25]. Apesar de isolados com menor frequência, fungos

como o Scedosporium apiospermum também podem ser isolados nos pulmões dos

doentes com FQ e podem estar associados a respostas inflamatórias por parte do

hospedeiro [33]. Estes microrganismos têm o potencial de provocar doença invasiva e

piorar acentuadamente o prognóstico destes doentes, pelo que o tratamento com

antifúngicos deve ser considerado nos pacientes colonizados. A erradicação deste fungo

é difícil mesmo após tratamento [18].

Infecções por micobactérias: As infeccões por micobactérias não tuberculosas

afectam cerca de 13 a 15% dos doentes. O impacto exacto destes microrganismos na

sobrevida dos pacientes submetidos a transplante pulmonar ainda não é claro [34, 35].

Ainda que a maioria dos centros não a considere uma contra-indicação, deve-se proceder

ao seu tratamento previamente ao transplante[17]. Entre todas as infecções por

micobactérias, a infecção causada por Micobacterium abscessus está relacionada com o

aumento de potenciais complicações pós-transplante[17]. Chalermskulrat et al.[36]

demonstraram que a doença micobacteriana invasiva era rara no pós-operatório e

unicamente atribuída ao M. abscessus. J.E Spahr et al. [18] acreditam que a infecção por

micobactérias não é uma contra-indicação para o transplante. No entanto, esta opinião

não é partilhada por todos os centros de transplante.

As contra-indicações para transplante estão resumidas na tabela I.


14

3. Complicações

Apesar de a maioria das complicações pós transplante serem a infecção e a

rejeição, muitas outras podem ocorrer.

� Rejeição: A rejeição é uma causa major de insucesso no transplante, tanto a curto como

a longo prazo, e pode ser classificada como aguda ou crónica [18].

A rejeição aguda ocorre principalmente nos primeiros 6 meses após o transplante

e é encontrada em mais de 70% dos doentes [16]. É um diagnóstico pouco frequente um

ano após o transplante e os lactentes possuem taxas de rejeição aguda inferiores às

crianças mais velhas.[37] É tipicamente, caracterizada por diminuição do FEV1 e pode

ser acompanhada por tosse, febre, leucocitose, alterações pulmonares radiográficas e

queixas gastrointestinais [18].O diagnóstico diferencial, baseado na clínica, entre rejeição

e infecção por vezes é difícil, sendo necessária uma avaliação adequada, que inclui

broncoscopia, lavagem broncoalveolar e biopsia transbrônquica.[38] O diagnóstico de

rejeição aguda é confirmado pela detecção de infiltrados mononucleares intersticiais e

perivasculares na biopsia pulmonar [39]. A rejeição aguda está graduada em 5 estadios,

desde A0 (sem inflamação, hemorragia ou necrose) até A4 (infiltrados mononucleares

perivasculares no intersticio e espaço aéreo, associados a necrose e hemorragia) [18].

Como tratamento inicial são utilizados os glucocorticoídes, no entanto, o grau A2 e os

restantes graus superiores requerem, para além deste tratamento, uma intensificação da

imunossupressão. Habitualmente responde favoravelmente a altas doses de

glucocorticoídes e raramente é fatal [18]. Os episódios de rejeição aguda, entre outras

complicações, constituem um factor de risco major para desenvolvimento de

rejeição crónica no pulmão transplantado [40]. Embora a rejeição aguda não seja uma

causa de morte significativa, episódios numerosos e que ocorram no inicio do período

pós-transplante, estão associados a maior risco de desenvolvimento de bronquiolite

obliterante [7].


15

A rejeição crónica é comum depois do primeiro ano pós-transplante e é

encontrada em mais de 50% dos doentes que sobrevivem mais de 5 anos, manifestando-

se como bronquiolite obliterante (BO) [41]. A BO é caracterizada por um processo

fibroproliferativo que atinge as vias aéreas de pequeno calibre provocando fibrose da

submucosa e obliteração luminal [42]. Outros factores de risco, para além de episódios

de rejeição aguda, foram relacionados com a BO, tais como pneumonite por CMV e não

correspondência entre o HLA do dador e do receptor [43]. Contrariamente à rejeição

aguda, a confirmação histológica de BO através de biopsia pulmonar transbrônquica é

problemática devido à sua sensibilidade de 17%[44]. Tendo por base esta dificuldade

diagnóstica, surgiu o Síndrome de bronquiolite obliterante (SBO), cujo diagnóstico

assenta mais na demonstração de limitação ao fluxo aéreo do que nos achados

histológicos [42]. Deste modo, doentes com um declínio de 20% ou mais no valor de base

do FEV1 e que se encontrem sem evidência de infecção activa são diagnosticados com

SBO, independentemente da confirmação histológica [45]. Como o diagnóstico baseado

apenas no declínio de 20% do FEV1 poderia ser insensível, os critérios de diagnóstico

foram revistos em 2002 e passaram a incluir o fluxo expiratório forçado (FEF 25-75), uma

vez que este se mostrou mais sensível que o FEV1 na detecção precoce da obstrução

das vias aéreas [40]. O SOB é progressivo e representa um aumento significativo no risco

de mortalidade nos doentes submetidos a transplante pulmonar [7]. Tipicamente, tem um

início insidioso, marcado por dispneia e tosse. A colonização por P. aeruginosa é comum

[42]. A espirometria mostra obstrução progressiva das vias aéreas com declínio do FEV1

e da razão FEV1 / CVF.[46] A tomografia computadorizada pode mostrar diminuição das

marcas vasculares periféricas e presença de bronquiectasias [42].

Não existe nenhum tratamento eficaz para a BO. A actual abordagem é baseada

na prevenção e detecção precoce. O tratamento mais indicado é o reforço da

imunossupressão. No entanto, apesar dos testes da função pulmonar poderem

estabilizar, a maioria dos doentes não obtêm uma melhoria significativa [7]. A sobrevida

média após o diagnóstico de SOB ou OB é de 3 anos [7]. O retransplante é a única


16

hipótese de tratamento para BO avançada com insuficiência respiratória, no entanto, a

sobrevida dos re-transplantados é sempre menor, comparativamente com quem é

transplantado pela primeira vez [7].

� Infecção: A infecção pode ocorrer em mais de 90% dos doentes transplantados [47, 48]

e é uma causa importante de complicações e morte nos doentes transplantados [48-50].

Apesar dos doentes com FQ apresentarem, persistentemente, patogéneos bacterianos

nos seios perinasais e vias aéreas, Flume et al.[51] não encontraram um risco

significativamente mais elevado para infecções pós transplante nos doentes com FQ

comparativamente aos doentes que receberam transplante pulmonar por outras

indicações. No estudo realizado por J.E.Spahr et al.[18] três infecções pós-transplante

ocorreram com elevada frequência: infecção por Aspergillus (41,2%), infecção por CMV

(29,1%) e pneumonia por Pseudomonas aeruginosa (30,1%). A infecção por

Pneumocystis e micobacterias não tuberculosas também foram encontradas, mas com

uma frequência reduzida, cerca de 3,6% e 9,1%, respectivamente [18]. Fontes de

infecção primária podem surgir dos dadores ou dos próprios receptores. Uma vez que se

trata de uma população de risco para diversas infecções, os programas de transplante

utilizam regimes com antimicrobianos profiláticos contra bactérias, vírus e fungos. Estes

regimes variam entre centros de transplante [7].

Infecções por bactérias: Os doentes com FQ, durante o período pós transplante,

têm uma maior incidência de infecção causada por Pseudomonas aeruginosa, quando

comparados com os doentes sem esta doença. No entanto, apesar das infecções

causadas por este microrganismo serem mais comuns nos doentes com FQ, este tipo de

infecção não está relacionado com uma maior taxa de mortalidade [29].

Infecções por fungos: A infecção por fungos é uma complicação séria depois de

um transplante pulmonar, com uma taxa de mortalidade, em caso de doença invasiva, de

60% [52]. A incidência de doença invasiva varia, no adulto, entre 3 a 16% e está

aumentada nos doentes com FQ, assim como nos transplantados pulmonares em idade

pediátrica (10,5%) [53]. O isolamento de Aspergillus no lavado broncoalveolar após


17

transplante pulmonar bilateral é comum [31], não estando, de um modo geral, associado

a doença invasiva. O tratamento de eleição para a infecção fúngica é o voriconazole, que

se mostrou superior ao tratamento com anfotericina B. A incidência de Aspergillus no

período pós-transplante está relacionada com a existência de colonização por este fungo

no pré-transplante [32, 53]. Assim, quando a colonização é detectada no pré-operatório, a

maioria dos centros recomenda a sua profilaxia [54]. Foi demonstrado que a profilaxia

antifúngica reduz a colonização no período pós transplante pulmonar [55, 56].

Infecções por vírus: A infecção por CMV ocorre geralmente numa fase mais tardia

do período pós-operatório, apresentando um pico de incidência entre o primeiro e terceiro

mês após o transplante e tem um risco acrescido se o dador ou o receptor for

seropositivo[57]. O risco de infecção e de doença clinicamente grave está aumentado

quando um receptor seronegativo recebe um órgão de um dador seropositivo [57]. Outros

factores que aumentam a probabilidade de doença por CMV nos doentes transplantados

são transfusões sanguíneas, esquemas terapêuticos imunossupressores que diminuam o

número de linfócitos, presença de SOB e co-infecção por HSV 6 ou 7.[58] Habitualmente,

o diagnóstico de doença por CMV pode ser feito com base nas características clínicas

sugestivas, cultura positiva ou resultados da PCR. Ainda assim, pode ser difícil distinguir

entre a presença de infecção ou doença. O diagnóstico de certeza por pode ser

estabelecido pela demonstração de corpos de inclusão em células infectadas por CMV,

que é patognomónico de doença provocada por CMV envolvendo o pulmão [18]. A

doença provocada por CMV deve ser tratada com ganciclovir ou valganciclovir [18].Para

prevenir recorrências pode ser necessário o tratamento prolongado. Devido ao facto da

doença provocada por este vírus ser uma das causas major de mortalidade e morbilidade

pós transplante, vários centros propõem medidas profiláticas [18]. Existindo dois tipos de

abordagens profiláticas, a universal que advoga que todos os doentes que irão ser

transplantados devam realizar terapia anti-viral e a abordagem individual que aconselha o

screening para a infecção por CMV e caso esta seja detectada iniciar profilaxia. [59] A

profilaxia, quer pela abordagem universal, quer pela individual parece ter reduzido a


18

incidência e a gravidade da doença por CMV. Valganciclovir [60], ganciclovir e

imunoglobulinas para o CMV podem ser usadas como profilaxia. Mas, não existe

consenso quanto à dose óptima ou duração do tratamento.

� Osteopenia: A osteopenia é uma complicação importante uma vez que muitos doentes

com FQ já revelavam uma diminuição significativa da densidade mineral óssea antes de

receberem tratamento imunossupressor, o qual vai agravar esta condição uma vez que

acelera a perda óssea. [61, 62]Estratégias para prevenir a perda óssea e monitorizar a

densidade mineral óssea são aspectos importantes no seguimento dos doentes no

período pós-transplante [18].

� Complicações gastrointestinais : A dismotilidade gastrointestinal e gastroparesia e

ocorrem com uma incidência superior a 50%.[63] Particularmente os doentes com FQ

têm um elevado risco de desenvolver a síndrome de obstrução intestinal distal.[64] O uso

de narcóticos no pós-operatório e a reduzida ingestão de líquidos pode precipitar esta

patologia [65]. Esta compromete a reabilitação nutricional do doente, assim como atrasa

a toma oral da medicação. Pode necessitar de cirurgia para resolução [64].

� Doença linfoproliferativa pós-transplante: A doença linfoproliferativa pós-transplante é

um linfoma de células B mal diferenciado que ocorre mais frequentemente com a

infecção por EBV [7]. O risco é mais elevado nos doentes sem prévio contacto com o

EBV e que adquiram a infecção no primeiro ano pós-transplante ou, particularmente, nos

primeiros 6 meses [66]. O tumor sólido pode apresentar-se como uma massa no pulmão

transplantado, assim como, nas adenoídes, tracto gastrointestinal e sistema nervoso

central. Em mais de 50% dos casos existe febre, faringite, e/ou adenopatias. Sempre que

possível deve ser realizada biopsia e exame citológico da massa ou dos gânglios

linfáticos envoldidos. O tratamento consiste na redução da imunossupressão. E não

houvendo uma diminuição da massa tumoral, deve ser iniciado um esquema de

quimioterapia [7].

As complicações pós- transplante estão resumidas na tabela II.


19

4. Prognóstico/Evolução

De acordo com os registos da International Society for Heart and Lung

Transplantation a sobrevida após transplante pulmonar, para todas as causas de

transplante, é 78% em 1 ano, 51% em 5 anos e 28% em 10 anos [5]. Segundo registos

internacionais, a sobrevida em 5 anos para doentes adultos transplantados por FQ é, em

todo o mundo desde 1994, aproximadamente, 50%. [67] A média de sobrevida para

doentes transplantados é de 5,2 anos e é mais alta para os doentes transplantados por

FQ [5, 6].

A maioria dos doentes transplantados apresenta melhorias das trocas gasosas, da

função pulmonar e da tolerância ao exercício[18]. Também se verifica uma melhoria da

qualidade de vida apesar da rigorosa vigilância pós-transplante e da morbilidade

associada à imunosupressão [18]. Doentes previamente dependentes de oxigénio

dispensam-no podendo ter uma saturação normal da hemoglobina no teste de caminhada

de 6 minutos [18]. Tal como a função pulmonar, também a tolerância ao exercício

melhora após o transplante, inclusive os doentes podem conseguir diminuir a classe de

insuficiência cardíaca na escala da New York Heart Association[68]. Foi demonstrado que

a função pulmonar melhora, com um aumento da média do FEV1 previsto de 20% para

80% e um aumento da CVF prevista de 38% para 82% [68]. A tolerância ao exercício

melhora intensamente, possibilitando aos doentes transplantados a realização das

actividades diárias sem limitações, apesar do teste ao exercício revelar que no pico da

actividade física, o consumo máximo de oxigénio mantêm-se limitado a 50 a 60% do

previsto[69, 70]. A capacidade máxima de exercício parece estar reduzida,

provavelmente devido à disfunção músculo-esquelética [71]. A função pulmonar começa

a reduzir assim que os processos patológicos de rejeição crónica se iniciam [16].

Para além da redução da mortalidade, os doentes que foram submetidos a

transplante pulmonar, experimentam uma melhoria na qualidade de vida [72]. Alguns

estudos demonstraram uma melhoria significativa, embora não seja claro por quanto


20

tempo esta seja mantida [73, 74], havendo outros estudos que sugerem que os

benefícios persistem por pelo menos 3 anos [75-77].

Doentes com FQ que se encontram na lista de espera para transplante pulmonar,

têm maior probabilidade de estarem empregados, de terem níveis mais baixos de

ansiedade e de possuírem um sistema de suporte social mais forte, quando comparados

com outros doentes que aguardam transplante por outras patologias pulmonares [72].

Limbos et al [78] , utilizando um questionário padronizado, demonstraram nos doentes

submetidos a transplante, uma melhoria significativa na pontuação total e em todos os

domínios individuais, com excepção da dor corporal e da função psicológica. Vermeulen

et al [79] realizaram um estudo no qual foi comparada a qualidade de vida pós

transplante em doentes transplantados que tinham FQ com doentes transplantados por

outras indicações. Aqueles com FQ tinham maior probabilidade de estarem a trabalhar ou

a frequentar a escola e também mostravam maior mobilidade e energia. Ambos os

grupos apresentaram uma melhoria significativa na qualidade de vida pelo menos durante

31 meses depois de terem recebido o transplante.


21

III. Conclusão

O transplante pulmonar com sucesso é um objectivo atingível para os doentes

com FQ. No entanto, continua por identificar o melhor momento para referenciar um

doente para transplante. Quanto às indicações, estas também não são consensuais para

todos os centros, apresentando-se a diminuição do FEV1 como a indicação, até à data,

mais consensual.

Igualmente importante é a escassez de dadores face à grande lista de espera. Na

tentativa de reduzir a mortalidade nos pacientes que aguardam transplante e promover

ao receptor do transplante o maior benefício do mesmo, foi criado o Lung allocation score

system.

Os principais obstáculos para a sobrevivência a longo prazo são as complicações

pós transplante, como infecções oportunísticas, rejeição aguda e BO. Apesar das

potenciais complicações do transplante, este é a única arma terapêutica que tem

probabilidade de aumentar a sobrevida e a qualidade de vida em doentes e que se

apresentem com doença avançada e sem resposta às terapêuticas médicas.


22

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26

Anexo I:

Tabela I: Contra-indicações para transplante pulmonar

Médicas, não infecciosas

Médicas, infecciosas Psicológicas

ABSOLUTAS

o Doença maligna há, pelo menos, 2 anos o Disfunção avançada e intratável de outro órgão o Deformidade significativa da parede torácica ou espinal medula o Disfunção significativa do ventrículo esquerdo

o Infecções extra-pulmonares crónicas não curáveis

- Infecção por HIV - Infecção por VHB - Infecção por VHC, com biopsia comprovadora de doença hepática

o Tuberculose activa

o Doenças psiquiátricas que exijam aderência a um regime médico

o Incapacidade para aderir a um plano de tratamento complexo

o Ausência de sistema de apoio social

o Abuso de substâncias ilícitas.

RELATIVAS

o Condição crítica ou instável

o Ventilação mecânica o Disfunção hepática ou

hipertensão portal o Insuficiência renal o Diabetes mellitus com

lesão de órgão o Estado funcional

severamente limitado com pouco potencial de reabilitação

o Osteoporose ou fracturas sintomáticas

o Outras doenças sistémicas que podem comprometer a sobrevida a longo prazo

o Má nutrição severa (IMC <18Kg/m2)

o Obesidade severa (IMC >30 kg/m2)

o Mycobacterium avium-intracellulare

o Mycobacterium abscessus

o Pseudomonas resistente a múltiplos antibióticos

o Burkholderia cepacia o Staphylococcus aureus

resistente à meticilina o Aspergillus fumigatus o Colonização por outros

microrganismos com grande virulência e resistências


27

Anexo II

Complicações iniciais

Complicações tardias

Rejeição hiperaguda

Rejeição aguda

Rejeição aguda

Rejeição crónica/bronquiolite obliterante

Doença desmielinizante (devido ao tracolimus ou à ciclosporina)

Sindrome de bronquiolite obliterante

Distúrbio convulsivo Perfuração colónica

Taquicardia auricular ectópica

Hiperlipidemia

Infecção - Bacteriana (incluindo micobactérias atípicas) - Vírica (CMV, adenovírus) - Fungíca ( Aspergillus, Scedosporium) - Outras

Infecção - EBV - CMV

- HSV 6 e HSV9

Diabetes

Hipertensão

Insuficiência renal

Doença linfoproliferativa pós transplante

Sarcoma de kaposi

Osteoporose

Tabela II: Complicações pós-transplante

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FIBROSE QU STICA: INDICA ES PARA TRANSPLANTE …...esgotados outros tratamentos, o transplante de pulmão pode ser a única hipótese viável para a melhoria da qualidade de vida e