Genética Médica.pdf

Gentica Mdica

Csar Alberto Guzmn VigoMagister en Gentica

Universidade Federal de So Paulo-BrasilEscola Paulista de Medicina e-mail: [email protected]

UNIVERSIDAD SAN MARTINFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA EMBRIOLOGA Y GENTICACICLO: 2011 1

La Gentica (Bateson, 1910) ha unificado a las CCBB.al poner de manifiesto la uniformidad de los sistemas hereditarios. Razonespara su estudio: 1) Posicin central 2) Aplicaciones en la medicina

La Gentica es el estudio de la Herencia y la Variacin. Estudio delmaterial hereditario. Estudio de los genes.

El material hereditario es el ADN La Gentica tiene impacto sobre asuntos humanos: La sociedad

moderna depende de la Gentica. Productos obtenidos por tecnologa del ADNr.

Cepas bacterianas que producen sustancias de mamferos: insulina, hormona del crecimiento

INTRODUCCINUNIVERSIDAD SAN MARTINFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA EMBRIOLOGA Y GENTICACICLO: 2011 1

La gentica es una faceta crucial en Medicina. 30% de ingresospeditricos con causa gentica . Mutaciones de gnes nicos: Fibrosis cstica, fenilcetonuria, DMD. Gen S182 (Cr.14) 80% de casos familiares de Alzheimer. Cncer de mama heredable: genes BRCA1, BRCA2. Terapia gnica: para aliviar enfermedadesgenticas

La variacin gentica contribuye de forma precisa a la variacin observable en la naturaleza. Variacin dentro de una especie?. Variacin entre especies?.

Meta de la gentica: Entender de forma precisa como los genes modelan los rasgos de una especie.

Variacin gnica vs. Variacin ambiental / Contnuas vs. Discontnuas

INTRODUCCINUNIVERSIDAD SAN MARTINFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA EMBRIOLOGA Y GENTICACICLO: 2011 1

RASGO O CARCTER: Cualquier aspecto morfolgico funcional o de comportamiento de un ser. Es una condicin o caracterstica morfolgica, funcional o de comportamiento que presenta un organismo en un espacio y en un tiempo determinado

Componentes: Hereditarios: regidos por patrones biolgicos. Exgenos: Regidos por factores medio ambientales

Conviene sealar que es raro que la herencia o el medio sean causa absoluta de cualquier rasgo; algunas veces dependen estrictamente de la herencia (S. de Down, DMD), en el otro extremo se podra sealar por ejem. Enfermedades infecciosas, que son resultado casi completo de factores ambientales

DMD Osteognesis Imp. Luxacin congnita de la cadera TBC

Hemofilia Pie zambo, Estenosis pilrica

Fenilcetonuria. Espina bfida

Galactosemia Cardiopata isqumica

Espondilitis anquilosante

TERMINOLOGAUNIVERSIDAD SAN MARTINFACULTAD DE MEDICINAASIGNATURA EMBRIOLOGA Y GENTICACICLO: 2011 1

Clases de rasgos:CUALITATIVOS vs CUANTITATIVOS

ADQUIRIDOS vs HEREDITARIOS

CONGNITOS vs NO CONGNITOS

HEREDABLES vs NO HEREDABLES

RASGOS CONGNITOS (Anomalas congnitas)-malformaciones congnitas, Defectos del nacimiento- Son anormalidades del desarrollo que se presentan en el nacimiento (L. Congenitus, nacer junto o con), un labio hendido por ejemplo)

RASGO HEREDITARIO: Aquel que denota tendencias genticas o trasmisibles: Corea de Huntington (Enf. Nerviosa autosmicadominante)


FENOTIPO : Trmino usado para designar la apariencia de un individuo, es decir el conjunto de caractersticas observadas. Algunas veces se refiere a un rasgo en particular o a un conjunto de ellos. Es el resultado de la interaccin de los genes con el medio ambiente

Fenotipo = genotipo + ambiente

GENOTIPO: Designa la constitucin hereditaria de un individuo y frecuentemente la constitucin allica de un individuo en un locus


FENOCOPIA: Estados fenotipicamentesemejantes o idnticos, con causa originada por factores exgenos, similares a los geneticamente regidos. Ejem. Talidomida vs amelias genticas (Aquiropodia - C7orf2). Sordera congnita vs. S. de Waardenburg

GENOCOPIA: A estados fenotipicamentesemejantes o idnticos, pero con distinta base gentica. Ejm. Hipogonadismotesticular: Deficiencia de gonadotrofina aislada, Sndrome de Klinefelter.


PLEIOTROPIA: Cuando la alteracin de un gen determina efectos en varios rganosy funciones ,aparentemente desvinculados (COL1A1: Osteognesisimperfecta, color azulado de esclertica, sordera congnita)

PENETRANCIA: El efecto del gen puede estar presente slo en un porcentaje determinado de las personas portadoras del gen. (Raquitismo hipofosfatmico en mujeres)

EXPRESIVIDAD VARIABLE: cuando el cuadro ocasionado por el gen comprende rasgos que aparecen con intensidad variable.


MTODOS DE LA GENTICA

Mtodos ClnicosMtodos de Laboratorio


MTODOS CLNICOS

Formulacin del problema: Estructurar de manera formal la interrogante a la

que nos enfrentamos, y delimitarla.

Recoleccin de la informacin: Su xito depende de la habilidad del mdico en

aplicar el interrogatorio y el examen fsico.

Construccin de la hiptesis diagnstica: Requiere de todo un ejercicio

intelectual que depende indudablemente de los conocimientos del galeno.

La contrastacin de la hiptesis: A partir de la hiptesis se indicarn estudios

complementarios, que junto a la evolucin, y la presencia de nuevos hallazgos

permitirn probar la hiptesis.

La confirmacin de la hiptesis: Puede ser el punto final del proceso del

diagnstico, si es que se ha concluido el diagnstico de certeza o incluso el

comienzo de todo un nuevo ejercicio cientfico, tomando como punto de partida

una nueva hiptesis.

El mtodo clnico es un mtodo cientfico experimental, y como tal presenta las siguientes etapas:


Antecedentes familiares:

Historia clnica/Anamnesis

1. Histria clnica y construccin del pedigree

Formular 4 preguntas relacionadas a la

gentica:

Alguna persona en su familia ha tenido un trastorno

semejante al suyo?

Hay algn estado que parece ser freciente en su familia?

Son los padres consanguneos?

Cul es el origen tnico de los padres?

Talasemia y Def. de G6PD: Armenios

Fiebre mediterrnea: Negros

Fenilcetonuria: Judos

Tay Sachs (idocia amaurtica) Judos


2. Examen clnico:

* Exploracin Fsica ordenada: Valoracin del aspecto general, descripcin de cabeza y cara, cuello, trax abdomen, genitales, extremidades y exploracin neurolgica bsica y de la piel

* Definicin precisa de rasgos dismrficos

* Medidas antropomtricas

* Uso de banco de datos, atlas ("Smithss Recognizable Patterns of Human malformations" de K.L. Jones)


Anlisis de pedigrs

En la raza humana no pueden realizarse cruzamientos controlados

Archivos familiares dan informacin para deducir modalidad de transmisin de un rasgo

El genetista sigue en tiempo el rastro de alguna variante fenotpica en la historia familiar

Preparacin de un rbol genealgico o Pedigr usando smbolos normalizados


Estudio e interpretacin de Heredogramas

. .

4 2

I

II

1 2

1 2 3

Hombre

Mujer

Nmero de hijos

Afectados

Heterocigotas

Chequeados

clinicamente

Probandus

Fallecido

Adoptado

Aborto

Matrimonio

Consanguinidad

G. Monozigotas

G. Dizigoticos

Ausencia de

progenie

Secuencia de

hombres y

mujeres

Portador de

caracter

ligado al X

2


Dermatoglifos: Son configuraciones o detalles de los rebordes epidrmicos, que se forman

en los dedos, palma de las manos y planta de

los pies

Aparecen alrededor de la 10a. semana y se establecen de manera permanente hacia la

17a. a partir del cual no sufren alteraciones.

Su estudio representa un elemento de valor diagnstico en medicina clnica.

Existen 4 tipos caractersticos: ASA, ARCO, VERTICILO y TIRRADIO

En los nios con S. de Down, hay predominio de asas cubitales.


Estudio e interpretacin

de dermatoglifos

Dermatoglifos Grabado en la piel. Harold Cummins( 1926)La evidencia ms antigua que se conoce de las huellas digito palmares fue encontrada en una cueva aborigen de Nueva Escocia. Durante siglos los chinos utilizaron la impresin de las huellas como identificacin personal para legalizar transacciones comerciales. La quiromancia fue la primera referencia al examen sistemtico de la mano y sus configuraciones, su prctica en China e India se remonta a los albores del siglo IV a.c.



de dermatoglifos

Aplicaciones de los DermatoglifosMedicina Forense: En dactiloscopia para la identificacin personal.Antropologa Fsica: Para el estudio de marcadores dermatoglficos en poblaciones humanas.Estudio de gemelos: Como elemento de ayuda en la determinacin de la cigocidad gemelar.Paternidad: Como recurso excluyente o ms probable en una relacin de parentesco de primer grado

En gentica mdica son empleados especficamente en el estudio de:

Anomalas y variantes dermatoglficas.Enfermedades monognicas.Enfermedades multifactoriales.

Aplicaciones de los dermatoglifos

Alteraciones dermatoglficas en Sndromes Genticos:

-Craneosinostosis-Extremidades con/sindefectos faciales-Secuencias disruptivas-Cardiopatas congnitas-Displasias neuroectodrmicas-Talla baja con/sin displasia esqueltica-Sobrecrecimiento con defectos asociados-S. Craneodigitales-S. Cromosmicos


de dermatoglifos

Estudio en mellizos

Un mtodo sencillo para evaluar las diferencias fenotpicas existente entre

gemelos es el empleo de rasgos que pueden

ser calificados como presentes o ausentes

Segn los rasgos los gemelos son CONCORDANTES si ambos exhiben el

rasgo y son DISCORDANTES cuando uno

pose el rasgo.

En base a los genes en comn en MZ y DZ, la concordancia en Mz debe ser de 1.

Hay dos clases de mellizos: MZ y DZ. Membrana y placentas fetales varan

Los genotipos de los MZ son idnticos, luego las diferencias observadas deben ser atribuidas al medio ambiente

Aproximadamente 1/80 RN caucasoide es gemelo, y alrededor de 30% de dichos gemelos son MZ. Japn tasa de 0,65%.

Frecuencia de trillizos es cuadrado y la de cuatrillizos el cubo de la tasa de gemelos (Regla de Hellin).

Existen familias excepcionales con elevada recurrencia; sin embargo la frecuencia de gemelos entre los parientes de gemelos,

son generalmente como mximo ligeramente semejantes a la tasa

de la poblacin general.

El riesgo de recurrencia de gemelos DZ es el triple en la poblacin general

Estudio en mellizos

Mecanismos de desarrollo embriolgico, como anormalidades vasculares, que puedan

originar discordancia en familias

Alteraciones postcigticas, como mutaciones somticas, que conducen a discordancia para

cncer o reordenamiento somtico de genes

de Ig. o del receptor de clulas T

Aberraciones cromosmicas que se originan en el blastocisto despus del fenmeno de

gemelacin

Inactivacin desigual del cr. X entre gemelos MC femeninos que origina que uno de los

gemelos exprese el X paterno en forma

preferencial y el otro el X materno

Estudio en mellizos

Obtener datos de concordancia y discordancia

Es obvio que los mellizos idnticos son siempre concordantes en caracteres de

penetracin completa, los fraternos son

discordantes.

Si la variabilidad de un carcter se debe enteramente al ambiente, la frecuencia

de las concordancias debera ser igual en

los gemelos idnticos que en los

fraternos

La frecuencia de concordancia en gemelos monocigotas (MC) es 10 veces

mayor que en dicigotas (DC)

Estudio en mellizos

Estudio en mellizos

Mtodos citolgicos

Obtencin de cromosomas humanos

Toma de muestra por puncin venosa Cultivo de sangre en incubadora a 37C durante

72 horasMedio de cultivo Fitohemaglutinina Colchicina o Colcemid Solucin hipotnica Fijacin Coloracin convencional/Diferencial Cariotipo

Mtodos citolgicos

Cultivo de linfocitos para obtener cromosomas in vitro

(sangre perifrica, Macromtodo)

Diagnstico Citogentico

y Molecular

1. Bandas Q

2. Bandas C

3. Bandas G

4. Bandas R

5. Bandas NOR

6. Bandas G-11

7. ICH

8. FISH

TCNICAS DE BANDEO CROMOSMICO

Tcnicas de Bandeocromosmico: Bandas Q

Se colorean con mostaza de

quinacrina o dihidroclorato de

quinacrina.

Se visualiza en microscopio de

fluorescencia.

Fluorece en presencia de ADN

rico en A-T (Ellison y Barr,

1972).

Las bases G-C rompen la

fluorescencia (Commings,

1975-1978).

Las proetnas NO HISTONAS

limitan el acceso a la zona G-C

(Pachman & Riegler, 1972).

GIEMSA: Colorante derivado de las TIAZINAS, que son

molculas planas con carga (+) que interactan con

los grupos fosfatos del ADN por fuerza inicas.

Las bandas G (+) corresponden a CROMATNA

LIBRE para unirse al colorante.

Las bandas G (-) son DNA cubierto o no

disponible y en parte extrado.

Las bandas G (-) son ricas en G-C de replicacin

temprana, se relacionan con genes estructurales.

Dan lugar a bandas G claras.

Las bandas G (+) son ricas en A-T que replican

tardiamente con genes de tejido especficos (ej. gen

de la -globina), sin embargo replican temprano en

el tejido que expresa el gen. Dan lugas a bandas G

oscuras (+).

Utiliza la tripsina (desnaturaliza las protenas).

Tcnicas de Bandeo cromosmico: Bandas G,

Summer 1971

Para marcar la heterocrmatina

constitutiva.

Extraccin del DNA no

pericentromrica (heterocromatina de la

regin centromrica). 20% del genoma

humano.

Se trata con solucin de hipoclorito de

sodio a temperatura ambiente y se lava

con solucin salina.

Resultado: Se observa la marcacin de

la heterocromatina constitutiva de

distribucin pericntrica en todos los

cromosomas a excepcin del Y que se

encuentra en el brazo largo. Tie las

constricciones secundarias de los

cromosomas 1, 9 y 16.

Tcnicas de Bandeo cromosmico: Bandas C,

Pardue y Gall, 1970

Llamadas tambin bandas

REVERSA, por ser el reverso de

las Bandas G.

Se obtienen con tratamiento de

temperatura y colorante Giemsa.

Tambin bandas R

fluorescentes con ACRIDIA

ORANGE.

Detecta DNA rico en G-C.

Denatura DNA rico en A-T.

Especialmente til en rearreglos

terminales y polimorfismos.

Se usa cuando se sospecha que los

telomeros participan en alguna

anormalidad.

Tcnicas de Bandeo cromosmico: Bandas R,

Dutrillaux & Lejeune, 1971

Citogentica : convencional y molecular

* Bandeo de alta Resolucin: HRB

* Hibridacin in situ por fluorescencia: FISH

* Reaccin en cadena de la Polimerasa: PCR

* Hibridacin comparada del genoma HCG

Diagnstico Citogentico

y Molecular

22.3

2.2

2.1

2.332.322.31

2.232.222.21

2.132.122.11

500 1200 3,200

NIVEL DE BANDAS PORLOTE HAPLOIDE

Q Q-bands

QF Q-bands by fluorescence

QFQ Q-bands by fluorescence using quinacrine

GT G-bands by trypsin

GTG G-bands by tripsin using Giemsa

GAG G-bands by acetic saline using Giemsa

CB C-bands by barium hydroxide

CBG C-bands by barium hydroxide using Giemsa

RF R-bands by fluorescence

RFA R-bands by fluorescence using acridine orange

RH R-bands by heating

RB R-bands by BrdU

NOMENCLATURA UTILIZADA PARA

LA DESIGNACION DE METODOS DE BANDEO

Mtodos de Bandeo

Hibridacin in situpor fluorescencia: FISH

El DNA se puede romper y unir (recombinar) con fragmentos de la misma especie o de una diferente

Hbridos: Secuencia complementaria DNA o RNA

El mtodo in situ utilizo al comienzo un de marcado isotpico (Gally Pardue, 1969), luego FISH (Rudkin y Stollar, 1977; Pinkel et al, 1986)

Mtodo indirecto: La sonda contiene un elemento (hapteno: biotina, digoxigenina) que se torna detectable por afinidad citoqumica

Mtodo directo: Un nucletido (dUTP) es conjugado con una molcula reportera (un fluorocromo) e incorporado en la sonda que cuando sta es hibridizada con el cromosoma blanco, puede ser visualizada directamente. Ejem. dUTP-Fluorescena (FIT), dUTP-rodamina, dUTP-AMCA

BIOTINA

AVIDINA

FLUORESCEINA

ANTIAVIDINA

DNA SONDA

CONJUGADO

AVI-FLUOR.

CONJUGADO

BIO-ANTIAVI.


Chromosome specificPainting probe

Alphoid centromericRepeat probe

Locus specificprobe

METAFASE

NUCLEOS EN INTERFASE


Toma de muestra por raspado de la mucosa oral.Extensin en lminas portaobjetos.Coloracin.Observacin al microscopio

Estudio de la cromatina sexual

Estudio de la cromatina sexual

LYONOZACIN O INACTIVACIN DEL CROMOSMA X HIPTESIS DE LYON

Lyonizacin: ( Mary Lyon en 1,961) Proceso por el cual uno de los crom.X

en la mujer se inactiva al azar en c/u de las clulas somticas

Proceso de desarrollo q afecta al cro. X en etapas sucesivasan incompletamente conocidas.

GEN XIST : Responsable de la inactivacin caracterstica de 1 de los 2 crom. X de la mujer y se manifiesta citolgicamente como

corp. de Barr. Un EH de 14 da es mosaico para el Xm Xp .

Aspectos moleculares de la H.L. :

El gen XIST est ubicado en el Xp13, estrechamente ligadoal gen RP4X y al PHKA1, se extiende por cerca de 80 kb.

Consta de 8 exones y su producto de transcripcin es >15 kb

Algunos genes que se encuentran en el X inactivo no resisten

a la lionizacin y mantienen su actividad transcripcional.

Complejo de Histonas (Arg, Lis)

Dos Formas: Eucromatina, Heterocromatina

MIC2

STS

ZFX

A1s9T

RPS4X

CENTRO DE INACTIVACIN

DEL X

POLA

DMD

OTC CGD

TIMP

AR

PGK1

GLA

HPRT

G6PD

Genes que estan

sometidos a

inactivacin del X

Genes que escapan

de la inactivacin

del X

Esquema del cromosoma X. Algunos loci de genes importantes son indicados.

En tortal se conocen mas de 200 disturbios legados al X

Nomenclatura segn ISCN

Brazo Regin Banda Brazo Regin Banda

Centrmero

Distal

Proximal

Proximal

Distal

Telmero

Lista de smbolos y trminos abreviados. Pueden ser utilizados en cualquier combinacin.

AI : First meiotic anaphase

AII : Second meiotic anaphase

ace : Acentric fragmet

arrow ( ) : From - to

asterisk ( * ) : Used likemultiplication sign

b : Break

cen : Centromere

chi : Chimera

colon, single ( : ) : Break

colon, double ( :: ) : Break and reunion

cs : Chromosome

ct : Chromatid

cx : Complex

del : Deletion

der : Chromosome derivation

dia : Diakinesis

dic : Dicentric

dip : Diplotene

dir : Direct

dis : Distal

dit : Dictyate

dmin : Double minute

dup : Duplication

e : Exchange

end : Endoreduplication

equal sig ( = ) : Sum of

f : Fragment

fem : Female

fis : Fision

fra : Fragile site

g : Gap

h : Secondary constriction

i : Isochromosome

ins : Insercion

inv : Inversion

lep : Leptotene

MI : First meiotic metaphase

MII : Second meioticmetaphase

mal : Male

mar : Marker chromosome

mat : maternal origin

med : medium

min : minute

minus ( - ) : Loss of

mn : Modal number

mos : mosaico

oom : Oogonial metaphase

p : short arm of chromosome

PI : First meiotic prophase


pac : Pachytene

parentheses ( ) : Used tosurround structurally alteredchromosomes

pat : Paternal origin

pcc : Premature chromosomecondensation

Ph1 : Philadelphiachromosome

plus ( + ) : Gain of

prx : proximal

psu : Pseudo

pvz : Pulverization

q : long arm of chromosome

qr : Quadriradial

questin mark ( ? ) : Indicates questionable identification or chromosome structure

r : Ring chromosome

rcp : Reciprocal

rea : Rearrangement

rec : Recombinant chromosome

rob : Robertsonian chromosome

s : Satellite

sce : Sister chromatid exchange

semicolon ( ; ) : Separates chromosome regions in structural rearragment involving more than one chromosome

t : Translocation

ter : Terminal


Normal Karyotypes 46, XX Normal female 46, XY Normal male

Normal Chromosome Aberrations 45, X (45 chromosomes, one X chromosomes) 47, XXY (47 chromosomes, XXY sex chromosomes) 49, XXXXY (49 chromosomes, XXXXY sex

chromosomes)

Use of + and - Sign 45, XX, -C (45 chromosomes, XX sex chromosomes, a

missing C-group )

48, XXY, +G 47, XY, +21 46, XY, +18,-21 46, XX, 1q+ 47, XY,+14p+

Chomosome Mosaics and Chimeras 45, X/46, XY 46,XY/47,XY,+G 45,X/46,XX/47,XXX mos45,X/46,XY chi46,XX/46,XY

Structural Chromosome Aberrations in Non-

Banded ChromosomesPericentric inversions: indicated by p+q- or p-q+

Translocations:

46,XY,t(Bp-; Dq+) or 46,XY,t(Bp+ ; Dq-) 46,X,t(Xq+ ; 16p-) 46,Y, t(Xq+ ; 16p-) 46, X,t(Yp+ ; 16p-) 45, XX,-D,-G,+t(DqGq) 46, XX,r(16) 46, X, i(Xq)


Designating Structural Chromosome Aberrations by Breakpoints and Band

Composition

Short System: in which the nature of the rearrangement and the brakpoint or

points are identified by the bands or regions in which the breaks occur.

Detailed System: in which, besides identifying the type of rearrangement,

defines each abnormal chromosomes present in terms of its band

composition.

Short System for Designating Structural Chromosome Aberrations

Defined only by their breakpoints. The breakpoints are specified withinparentheses ( ). For example, del (1)(q21)

Two-breack rearrangements:breackpoints in the short arm is alwaysspecified

before the breackpoint in the long arm; eg, inv(2)(p21q31); the example,

inv(2)(p13p23)defines paracentric inversion in the short arm.

Three-breack rearrangements: inv ins (2)(q13p23p13) Rearrangements affecting two or more chromosomes:

rcp(2;3)(q21;q31)

Detailed System for Designating Structural

Chromosome AberrationsStructurally altered chromosomes are defined by their band

composition. Additional symbols: A single colon (:) is used to indicate

chromosome breack and double colon (::) to indicate breack and

reunion, an arrow meaning from-to, the symbol ter meaning terminal,

preceded by the arm designation eg, pter o qter. When it is necessary

to indicate the centromere, the abreviation cen should be used.

Isochromosomes46, X, i(Xq)

46, X, i(X)(qtercenqter)Terminal Deletions

46, XX, del (1)(q21)

46, XX, del (1)(pterq21:)Intertiscial Deletions

46, XX, del (1)(q21q31)

46,XX, del(1)(pterq21::q31qter)

Isochromosomes46, X, i(Xq)

46, X, i(X)(qtercenqter)Terminal Deletions

46, XX, del (1)(q21)

46, XX, del (1)(pterq21:)Interstitial Deletions

46, XX, del (1)(q21q31)

46,XX, del(1)(pterq21::q31qter) Paracentric Inversions

46, XY, inv (2) (p13p14)

46, XY, inv (2)(pterp24::p13p24::p13qter) Pericentric Inversions

46, XY, inv(2)(p21q31)

46, XY, inv(2)(pterp21::q31p21::q31qter) Duplication of a Chromosome Segment

46, XX,inv dup(2)(p23p14)46, XX,inv dup(2)(pterp23::p14p23::p23qter

Ring Chromosomes46, XY,r(p21q31)

46, XY,r(2)(p21q31)

Reciprocal Translocations46, XY,t(2;5)(q21;q31)

46, XY,t(2;5)(2pter2q21::5q315qter;5pter::2q212qter)46, XY,t(2;5)(p12;q31)

46, XY,t(2;5)(2qter2p12::5q315qter;5pter5q31::2p122pter)

Robertsonian Translocations46, XX, t(13;14)(p11;q11)

46, XX, t(13;14)(13qter13p11::14q1114qter)45, XX,t(13;14)(13q;14q)

45, XX,t(13;14)(13qtercen14qter)Whole-arm Translocations

46, XY,t(2;3)(2p3p;2q3q)

46,XY,t(2;3)(2ptercen3pter;2qtercen3qter) Complex Translocations

46, XX,t(2;5;7)(p21;q23;q22)

46, XX,t(2;5;7)(2qter2p21::7q227qter;5pter5q23::2p212pter;7pter7q22::5q235qter)

Four-Break Rearrangements46, XX,t(1;3)(3;9)(p12;p13q25;q22)

46, XX,t(1;3)(3;9)(1qter1p12::3p133pter;1pter1p12::3p133q25::9q229qter:9pter9q22::3q253qter)

SRY

FDT

Intercambio

Normal de la meisosis IRegin Pseudo-

autosmica

Regin Con crossing

over raro

Yq

Xq

Regiones de X e Y

rigurosamente

ligadas al sexo

X Y X Y

SRY

FDT

SRY

FDT

Crossing

o

Hombre XX Mujer XY

Etiologa del fenotipo

masculino

XX por intercambio aberrante

entre secuencias ligadas al X e

Y

Sndrome de Turner: Concepto

Pacientes con fenotipo femenino que presentan alteraciones clnicas: Talla baja, infantilismo genital con aplasia gonadal, alteraciones dismrficas diversas, con origen en Cr. X.: Monosoma total o parcial, aberracin estructural, mosaico.

Cuadro clinico pleomrfico, con varientes debidas a constitucin cromosmica.

Frecuencia: 1 en 5,000 Nias recin nacidas, mortalidad depende de presencia y gravedad de lesin cardiaca. 18% en abortos espontneos

El nico X es generalmente de origen materno, el error meitico paterno

Mecanismo de anormalidad cromosmica: 1. Falta de un cromosoma (Meiosis I o II). Cr. X presente de la madre 75%, paterno 25% 2. Alteracin estructural: 45, X (53%) 46,X,Xp- (6%) ; 46,X, i (Xq) (10%); 46, X,r(X) 3. Lnea celulares (15%): XO/XX ; XO/XX/XXX; 45,XO/46,XY (8%) ; 45,XO/47,XXY. 4. Otros: anomalas estructurales del Y, del regin pericentromrica (del SRY)

Pacientes con isoXq son semejantes a 45,X; pacientes con del Xp estatura baja y malformaciones congnitas; pacientes con del Xqfrecuentemente presentan disfuncin gonadal

Sndrome de Turner: Patogenia

Klinefelter y cols (1942): Pacientes altos y delgados, con miembros inferiores relativamente largos, Ginecomastia, microorquidia, grado variable de eunucoidismo, hialinizacin de los tbulos seminferos, aacmulo de clulas de Leydig, azoospermia y aumento excesivo de gonadotropinas urinarias.

Constitucin cromosmica: XXY y sus variantes

Frecuencia: 1/1000 RN vivos con fenotipo masculino, y 1/2000 nacimientos totales; 1/300 abortos espontneos. Mitad de las cocepcciones 47, XXY se pierden antes del nacimiento

Sndrome de Klinefelter: Concepto

XXY: ms comn (80%), slo un X es el activo

Variantes: XXXY, XXYY, por no disyuncin en la meiosis I y II; Mosaicos (15%): XY/XXY, XX/XXY, XY/XXY/XXXY, XY/xYY/XXYY

Mitad de los casos resulta de errores en la meiosis I paterna, 1/3 de errores en la meiosis I materna y los dems de errores en la meiosis II

Edad materna elevada en los errores de la meiosis I

A mayor nmero de cromosomas X, ms retraso y deformaciones fsicas

XY/XXY: Probabilidades de funcin espermtica en 30%

Sndrome de Klinefelter: Patogenia

Proyecto genoma humano

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