GENÉTICA E

CÂNCER

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

É a segunda maior causa de morte por doenças(Fonte: Instituto Nacional do Câncer - INCA)

Óbitos 11%

887.594

(1994)

Homens Mulheres

54% 46%

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

Pele não Melanoma 31.440 500

Traquéia, Brônquios e Pulmão 15.040 11.200

Estômago 13.870 7.300

Próstata 25.600 7.870

Cólon e Reto 9.170 3.535

Esôfago 6.590 4.260

Leucemias 4.180 2.405

Boca 8.340 2.715

Melanoma 1.510 615

Total 115.740 40.400

Estimativas para o ano 2002 de número de casos novos e de

óbitos por câncer, em homens, segundo localização primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer - INCA)

CASOS ÓBITOSTIPOS

Pele não Melanoma 30.750 360

Mama Feminina 36.090 9.115

Traquéia, Brônquios e Pulmão 6.385 4.755

Estômago 6.550 3.770

Colo do Útero 17.600 4.005

Cólon e Reto 9.800 4.095

Esôfago 2.275 1.290

Leucemias 3.335 2.055

Boca 2.915 700

Pele Melanoma 1.540 470

Total 117.240 30.615

Estimativas para o ano 2002 de número de casos novos e de

óbitos por câncer, em mulheres, segundo localização primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer - INCA)

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

CASOS ÓBITOSTIPOS

Tipos mais prevalentes de câncer derivados de

populações de células que se dividem ativamente:

células epiteliais no intestino, nos pulmões ou na

glândula prostática

Tipos mais raros populações celulares que

tipicamente não se dividem: células diferenciadas

musculares ou nervosas

•TÉCNICAS DE GENÉTICA MOLECULAR:

1) células cancerosas podem ser obtidas para estudo removendo-se o tumor e com

nutrientes apropriados podem ser cultivadas in vitro

2) células cancerosas também podem ser derivadas de células normais tratando-as

com agentes que induzem câncer (carcinogênicos: radiação, substâncias químicas e

vírus)

•Característica das células cancerosas crescimento desregulado

-células normais in vitro: única camada de células na superfície do meio de cultura

-células cancerosas in vitro: crescem umas por cima das outras, acumulando-se na

superfície do meio de cultura para formar massas (não respondem a sinais

químicos que inibem divisão celular e não podem formar associações estáveis com

células vizinhas)

O Que é o Câncer?Latim cancer: caranguejo

É um conjunto de mais de 100 doenças que têm em

comum a proliferação desordenada (maligno) de células

que invadem os tecidos e órgãos espalhando-se

(metástase) para outras regiões do corpo.

Etiologia muito discutida: notória a participação de fatores

genéticos pode haver influência ambiental

MULTIFATORIAL

Células normais: regulação muito precisa do

seu crescimento• órgãos aumentam até seu desenvolvimento adequado e então

param de crescer

• pele e outros epitélios: equilíbrio dinâmico (substituição das

células mortas da superfície por células novas)

Células que escapam do processo

regulador divisão descontrolada

NEOPLASIA

►NEOPLASIA: acúmulo anormal de células

desequilíbrio entre proliferação e morte celular

►Tumor: neoplasia maligna ou benigna.

1) Tumor benigno: massa localizada de células com taxa de proliferação

aumentada e se assemelha ao tecido adjacente (células diferenciadas).

Não se disseminam entre tecidos adjacentes podem causar problemas

por pressão mecânica.

2) Tumor maligno: maior taxa de proliferação do que o benigno

(crescimento ilimitado), diferenciação morfológica variável, capacidade de

invasão no tecido normal e metastatização (células neoplásicas na corrente

sanguínea que atingem outros órgãos, onde podem formar novo foco).

METÁSTASE

ADENOMA

nome genérico dado

aos tumores

benignos

ADENOCARCINOMA

câncer de pele

CÉLULA TUMORAL

CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS CANCEROSAS:

1) Crescimento e multiplicação descontrolados

2) Alterações morfológicas (células arredondadas: menos adesivas,

membrana mais fluida)

3) Perda de inibição por contato (formação de várias camadas

celulares)

4) Perda de afinidade celular específica (células normais possuem

adesão preferencial entre células com características semelhantes)

5) Propriedades imunológicas diferentes (Ags tumorais na

membrana da célula)

6) Desdiferenciação (células menos especializadas)

7) Invasividade (secretam substâncias químicas que cortam caminho

pelo tecido normal)

8) Maior captação de glicose

9) Citoplasma indiferenciado (organelas mal desenvolvidas)

CÂNCER É

FUNDAMENTALMENTE

UMA DOENÇA

GENÉTICA!!!!!!

Todo câncer resulta em

mutações no DNA genes que

controlam a proliferação celular

Aspectos genéticos do câncer:

• Embora raros, podem ter herança mendeliana (xeroderma

pigmentoso: autossômico recessivo)

• Predisposição familiar (sem indicação de transmissão

monogênica)

• Vários tipos de cânceres associados a anomalias

cromossômicas

• Alguns tipos por defeitos no reparo do DNA (xeroderma

pigmentoso)

• Fatores genéticos parecem ter maior influência em cânceres

de aparecimento precoce

• Importância de fatores ambientais predisponentes:

-radiações, fumo, bebida

Lesão do DNA

Hereditária(linhagem germinativa)

Adquirida (1 célula somática)

BASE GENÉTICAAcúmulo de mutações

Transmitida da célula às suas descendentes

Câncer familiar

a) Uma mutação dominante

b) Duas mutações recessivas

Herdável: está presente em todas as células, mas só

se desenvolve se ocorrer uma segunda mutação

somática em qualquer célula do corpo

Câncer esporádico

Familiar

Esporádico

BASE GENÉTICAEvolução clonal

Aaaa

AA

Aaaa

Câncer: progride por acúmulo adicional de danos

genéticos mutações de genes que controlam a

proliferação celular e reparo do DNA

• Uma única mutação, muitas vezes, não é o suficiente para

formação de um tumor.

• Durante a vida de um indivíduo, 1 gene pode sofrer um

grande número de mutações.

• Para que ocorra a transformação de uma célula normal em

uma célula tumoral é necessário que ocorra vários eventos

independentes

• Agentes químicos produzem mudanças locais

• radiações ionizantes podem produzir mudanças nos

cromossomos (quebras e translocações)

• vírus introduzem DNA estranho na célula.

EVOLUÇÃO DO CÂNCER

Fenótipo

Normal

Genótipo

Wild-type

Mutação no gene APC

Displasia

Adenoma primário(Displasia suave)

Adenoma intermediário(Displasia moderada)

Adenoma tardio(Displasia grave)

Carcinoma invasivo(câncer de colon)

Metástase

Mutação no gene K-ras

Mutação no gene DCC

Mutação no gene P53

Mutações adicionais

• Os cânceres diferem de acordo com o tipo celular

de onde foram originados

1) Carcinoma = originam de tecido epitelial

2) Sarcoma = osso, músculo, tecido conjuntivo, sistema

nervoso

3) Leucemias = Células do sistema hematopoiético.

•A maioria dos tumores se origina de uma única célula.

•Quando os tumores são detectados já existem mais de 1

bilhão de células tumorais.

• Os tumores se desenvolvem a partir de células

levemente alteradas.

• Câncer de pulmão 10 a 20 anos para aparecer em

fumantes

• As Leucemias em Hiroshima 8 anos para ter um

número alto de casos

• Trabalhadores de indústrias químicas do início do

século 10, 20 ou mais anos para desenvolverem

tumores.

DOENÇA DE INÍCIO SILENCIOSO

Câncer

Lesão gênica

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

Câncer

Oncogenes

Genes supressores de tumor

Lesão gênica

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

Câncer

Lesão gênica

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

Câncer

Lesão gênica

AdquiridaHereditária

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

Câncer e ciclo celular

• Ciclo celular: crescimento, síntese DNA e divisão

• Evolução no ciclo celular: integração de sinais químicos específicos e

respostas precisas a estes sinais

-sinais incorretamente percebidos ou célula não responsiva a sinais

célula pode se tornar cancerosa

• Pontos de controle (checkpoints): G1, S, G2 e M pára progressão de

ciclo até que problema (síntese DNA ou reparo) seja resolvido

• 2 proteínas importantes:

-CDK: regulam atividades de outras proteínas do ciclo transferindo grupos fosfato

para elas (desde que ligadas às ciclinas) ativação

-ciclinas: se ligam à CDK para que estas possam fosforilar outras proteínas

•START (em G1): importante ponto de verificação, célula recebe sinais

externos e internos para determinar quando deve prosseguir à fase S

CDK/ciclinas-Célula ativada por CDK/ciclina passa START replicação DNA

-problemas em G1: proteínas inibitórias detectam problemas em G1 (DNA danificado ou

baixos nutrientes na célula) e inibem CDK/ciclina não entrada em fase S

•Células tumorais: pontos de checagem

alterados defeitos genéticos em

sinais que levam ao aumento ou

diminuição do complexo CDK/ciclina1) mutação em genes que codificam CDK ou

ciclina

2) mutação em genes que codificam proteínas

que respondem ao complexo CDK/ciclina

Controla entrada na

fase S

Células normais são programadas

para fazer pausa em START

garante que reparo ao DNA seja

completo antes da replicação

Câncer e morte celular programada

• Células supérfluas podem ser descartadas câncer envolve acúmulo de

células indesejadas

• Morte celular (apoptose) importante para evitar ocorrência de câncer

-se uma célula com capacidade anormal de replicar-se é morta, ela não

poderá multiplicar-se para formar um tumor

• Eventos que ativam morte celular não são completamente conhecidos

• CASPASES função na morte celular

-removem partes de outras proteínas cortando as ligações peptídicas

(proteínas ficam inativadas)

-células perdem integridade e começam encolher englobadas por

fagócitos e destruição

-mecanismo de apoptose mutado: célula que deveria ser morta sobrevive e

prolifera câncer

Telômeros X Câncer• Telômeros: pontas dos cromossomos, proteção contra quebras

repetição das sequências “TTAGGG”

• Repetições perdidas à medida que a célula amadurece (15-40 nts por

divisão celular) quanto mais especializada a célula, mais curtos

são seus telômeros (cromossomos da pele têm telômeros bem curtos)

• Cromossomos em gametas (espermatozóides e óvulos) têm telômeros

longos devem conservar capacidade de se dividir muitas vezes

• Telomerase: enzima que conserva telômero nos gametas (move-se

ao longo do cromossomo adicionando nts)

• Células normais telomerase desligada nas células e telômeros

diminuem parada na divisão celular, quando atingem tamanho

adequado

• Células cancerosas atividade da telomerase retomada

telômeros ampliados levando a divisão celular mais rápida quanto

maiores os telômeros mais avançada está a doença

A perda do controle

do tamanho do

telômero pode

contribuir para causar

câncer

GENÉTICA

MOLECULAR DO

CÂNCER

Oncogenes

X

Genes Supressores De Tumor

Oncogenes

►PROTO-ONCOGENE: controlam crescimento, proliferação

e diferenciação celular FUNÇÃO NORMAL NA

CÉLULA.

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

Mutações pontuais

•Proto-oncogene ativado

•proliferação anormal das células

ou inibição de apoptose

•formação do tumor

PROTO-

ONCOGENEONCOGENE

• A maioria atua como MUTAÇÃO DOMINANTE de ganho de

função 1 único alelo mutante é dominante em sua capacidade

de causar câncer

• Poucos oncogenes herdados em câncer hereditário maioria

originada por mutação somática (durante divisões celulares)

• Um proto-oncogene pode ser transformado em oncogenepor vários mecanismos:

1) mutação de ponto

2) amplificação gênica

3) rearranjo cromossômico

4) por ativação retroviral

ONCOGENES

1) POR MUTAÇÃO PONTUAL

Proto-oncogene RAS: -única substituição de base: GGC GTC

-codifica proteínas G: ativação/inibição de moléculas quando ligadas ao GTP

-carcinoma de bexiga, pulmões, cólon, mamas, próstata

Estimula crescimento de linhagem celular

continuamente

Atividade

normal de

Ras

Mutação

em Ras

2) POR AMPLIFICAÇÃO GÊNICA

•Aumenta o número de cópias dos proto-oncogenes 50 a 100X

super expressão dos produtos

•Segmentos DNA amplificados: regiões altamente coradas (10%

tumores em estágios tardios)

•Duplos diminutos: pequenos fragmentos cromossômicos acêntricos

derivadas de regiões amplificadas

3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA

• alteração cromossômica leva a super expressão de um proto-oncogene

ou a formação de um gene quimérico produz proteínas de fusão

quimérica.

Linfoma De Burkitt t(8;14): -tumor de células B

-sequências de ativação

transcricional da Ig perto

do oncogene myc

- Desregulação de myc

super ativação

(crescimento celular

descontrolado)

Linfoma De Burkitt t(8;14)

3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA

Leucemia mielóide

crônica t(9;22)

Proteína quimérica

BCR/ABL

•ABL: ciclo celular (tirosina-quinase:

fosforilação de proteínas)

•BCR: função desconhecida

•BCR/ABL: proliferação descontrolada de

células-tronco hematopoiéticas

•Liberação de células imaturas de medula

•Progressão: 50-80% pacientes com

alterações cromossômicas adicionais

•LEUCEMIACromossomo

Philadelphia

Marcações:

BCR

ABL

Philadelphia

BCR - ABL

Ativação da

mitose

Adesividade

alterada

Inibição da

apoptose

Fenótipo maligno

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICAt(9;22)(q34;q11)

•Reconhecimento da base molecular de

LMC: desenvolvimento de inibidor

específico de tirosina-quinase Bcr/Abl

-MESILATO DE IMATINIBE

•85% pacientes com resposta positiva

desaparecimento t(9;22)

•Transplante como única terapia curativa

•Sucesso de mesilato de imatinibe

limitou população de pacientes aos quais

transplantes é oferecido

4) POR ATIVAÇÃO RETROVIRAL

Alguns vírus levam genes que podem gerar tumores em

animais

Retrovírus (vírus com RNA como material genético, com

capacidade de converter RNA em DNA): inserção dos seus

genes na célula do hospedeiro

Em uma novo ciclo viral, este oncogene pode ser inserido em

uma nova célula.

Cada oncogene viral codifica uma proteína que pode

desempenhar papel em regular expressão de genes celulares,

incluindo os envolvidos no processo de crescimento e divisão

Genes supressores tumorais

GENES SUPRESSORES DE TUMOR (antioncogenes):

controlam (inibem) a divisão celular FUNÇÃO NORMAL

NA CÉLULA

GENES

SUPRESSORES

TUMORAIS

GENES

SUPRESSORES

TUMORAIS

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

Mutações pontuais

•proliferação anormal

das células

•formação do tumor

A maioria deles atua como MUTAÇÃO

RECESSIVA de perda de função (deve haver mutação nos 2 alelos)

•Apenas 1% de cânceres são hereditários

•Gene supressor de tumor: 20 síndromes s

•Funções:

-controle da divisão celular, diferenciação, morte

celular programada e reparo do DNA

Ex. RETINOBLASTOMA

-tumor maligno raro da

retina

-maioria esporádica

-leva a morte se não tratado

-1/20.000 nascimentos

-proteína RB1 mutada

-controla ciclo celular

-manifestação no primeiro

ano de vida

RB1

MODELO DO GENE SUPRESSOR DE TUMORHipótese dos 2 eventos de carcinogênese

Alteração maligna requer 2

mutações: germinativa + somática

Indivíduos que herdaram gene para

retinoblastoma (forma hereditária) têm a 1ª

mutação (germinativa) em 1 dos alelos em

todas células tumor só inicia se há 2ª

mutação no outro alelo em uma das células da

retina

Ausência de mutação germinativa (forma

esporádica) necessárias 2 mutações

somáticas na mesma célula da retina

-40% forma hereditária (alelo mutado

RB1)

-mutação somática na célula da retina:

perda da função do alelo normal

TUMOR bilateral

-início precoce

-60% esporádicos (não

hereditário)

-2 alelos mutados RB1 em

uma célula da retina

TUMOR unilateral

-início tardio

P53:-fator de transcrição inativado nas formas esporádicas de muitos cânceres

-presente em 50% dos tipos de cânceres

•Dano ao DNA fosforilação de p53 forma estável e ativa estimula a

transcrição de genes que páram ciclo celular permite reparo ao DNA mutado ou

ativa genes que causam apoptose à célula danificada

•Ausência de p53 em algumas células não há “freio” no ciclo celular

progressão celular mutações adicionais CÂNCER

Células com DNA

modificado se

dividem

Síndrome de Li-Fraumeni

•História familiar de formas ≠s de

câncer

•Idade jovem

•Gene candidato p53 inativado

em muitos destes cânceres

NF1

Neurofibromatose 1

•Gene normal funciona na regulação

da divisão celular

•Falha na regulação do crescimento

das células normais origem dos

neurofibromas

•Anomalias neurológicas,

musculoesqueléticas, oftalmológicas,

dermatológicas

APC

Mucosa de cólon apresentando

vários pólipos

Polipose de cólon familiar

•Câncer colorretal

•Desenvolvimento de numerosos pólipos benignos,

que podem tornar-se malignos

•Remoção do cólon

•APC: controla a proliferação e diferenciação de

células epiteliais do intestino (mecanismo ainda pouco

conhecido)

•mutação em APC: célula sem “freio”, divisão celular

continua sem verificação

•Tumores benignos mutação em APC

•Tumores malignos APC + vários outros genes

BRCA1 e BRCA2

Câncer hereditário de mama e ovário

•70-80% de câncer de mama familiar

•10-25 vezes mais chance de desenvolver câncer de mama e

ovário do que outras famílias

•Codificam proteínas responsáveis pelo reparo do DNA e do

ciclo celular

•Pacientes com mutações nestes genes possuem instabilidade

cromossômica e mutações frequentes em outros genes

supressores de tumor

•Tratamento: exames frequentes, mastectomia bilateral total

(+) : portadores

(-): não-portadores

Br: mama

Ov: ovário

Lu: pulmão

Pa: pâncreas

Pr: próstata

d: idade ao morrer

Bmx: mastectomia

Família segregando a mutação BRCA2: C3590G

•Risco aumentado em até 3 vezes se um parente de 1°

grau é afetado

•Risco aumentado de 10 vezes se mais de um parente

de 1° grau é afetado

•Riscos aumentados mais ainda se o diagnóstico de

câncer do parente de 1° grau afetado for antes dos 40

anos

MUTAÇÕES

►Mutações de ganho de função:

Proteína mutante adquire novas características ativação

de ONCOGENES proteína codificada (oncoproteína)

geralmente tem sua função aumentada.

► Mutações de perda de função:Perda de função de ambos os alelos de um gene (por

mutação pontual, deleção) proteína resultante não é sintetizada,

ou é sintetizada em uma taxa pequena (GENE SUPRESSOR DE

TUMOR).

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

• Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA

• Maior tempo de exposição a cancerígenos Maior

chance de mutação

• Redução da “vigilância” imunológica

Aumento da incidência de câncer

Envelhecimento

Com 50 anos 1 em 54

A chance de uma mulher ter câncer de mama

aumenta com a idade

Com 30 anos 1 em 2.212

Com 40 anos 1 em 235

Com 60 anos

Com 70 anos

Com 80 anos 1 em 10

1 em 23

1 em 14

CÂNCER DE MAMAEstatística