R. PARANÁ

Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Medicina

Prof Titular de Gastro-Hepatologia

Prof. Livre-Docente em Hepatologia Clínica

Hepatotoxicidade no Idoso

Um desafio para a prática clinica em todas as

especialidades médicas

O que significa DILI (Drug Induced Liver Injury)?

• Reação adversa com dano hepático, na maioria das vezes imprevisivel, ceusada por drogas ou xenobióticos

• Pode ser leve, grave, aguda, crônica, hepatocelular, colestática ou mista

(Kleiner D Hepatology 2009)

DILI DIGNÓSTICO

• Historia de exposição a droga (até 6 meses antes)

• Historia de consumo alcoolico ou polifarmácia

• Historia de consumo de Fitotarápicos, ervas e insumos vegetais (Farmacognosia)

• Afastar outras causas de Agressão HC e/ ou Colestase, INCLUINDO HEPATITE E

• Algorritmo de causalidade

• Dechallange

• Histopatologia

• Evolução

DILI NO IDOSO

• Comorbidades

• Polifarmácia

• Vias metabólicas diferentes

• DRC

Contribuem ainda os modismos (prática Ilegal da Medicina)

• Medicina Natural (Fitoterápicos / Insumos vegetais)

• Anti Aging (Suplementos alimentares, Anabolizantes , GH)

• Fitness (Tudo isso e mais algumas picaretagens)

• E por ai vai……………..

ESPECTRO DAS LESÕES HEPÁTICAS INDUZIDAS

POR DROGAS

DILI leve

Alts. ENZH inferior a 3 x VN

0,1 a 10%

DILI sintomática

0,01 a 1%

Hepatite Fulminante Óbito ou Transplante

0,0001 a 0,01%

Fontana et al. 2009

DILI “IDIOSINCRATICA”• HEPATOCELULAR: (ALT)

predominantemente elevada(ALT/AP>5)

• COLESTATICA: (FA) e GGT predominantemente elevada (ALT/FA <2)

• Mista ALT & FA elevada 2<ALT/FA<5

Bénichou C. J Hepatol. 1990; 11: 272-6.

Fontana et al Hepatology 2010

Aithal et al Clin Pharmacol Ther 2011

Colestase Pura

Hepatite Colestática

Lesão ductal

Prometazina

Diclorfeniranida

Sindrome de varredura de ducto biliar (Amoxacilina/Clavulonato)

Hepatite Crônica AI - Like

Espinheira Santa

Doença vascular do Figado

Shakes e chás emagrecedores

.

IHF

Mãe BoaRuelia bahiensis

Registro Espanhol1

(n= 603)

329(55%)

125 (21%)

149 (25%)

Hepatocelular

Colestatica

Mista

DILIN 2

(n= 300)

169(57%)

68(23%)

61(20%)

1 Lucena et al. Hepatology 2009 2 Chalasani et al. Gastroenterology 2008

anos anos

p<0.003

OR 1.045; p<.0005 Lucena et al., Hepatology 2006

Padrões de toxicidade

Lucena et al. Hepatology 2009

Tipo de lesão hepática de acordo com o sexo em pacientes jovens ou > 60 anos

(n=603)

Fatores que se associam a expressão clinica e desfecho precoce da DILI

Andrade RJ et al. Gastroenterology 2005; 129: 512-521

• Padrão de dano hepatocelular

– Mais comum(58%)

– inversamente correlacionado com idade (P < .0001)

– & tem o pior desfecho (Cox regression, P < 0.034)

MARCADORES DE CRONIFICAÇÃO DE

DILI IDIOSSINCRÁTICA AGUDA

Cronicidade é admitido num paciente previamente saudável

que desenvolveu DILI e manteve Aminotransferases elevadas

por mais de um ano ou histopatologia alterada por mais de um

ano.

Distibuição de DILI aguda e crônica de acordo com o tipo de lesão

10/240 18/194

P<0.031

Andrade et al, Hepatology 2006

DILI CRÔNICA

298 pacientes

DILI Idiosincrático

1 Ano

273 Cura 25 Crônico

92% 8%

Fatores Risco

> 60 anos

Dislipidemia

Gravidade da doença Aguda

(BT / ALT / FA)

Fa > 1,1 x / Nome + BT 2,8 x / Wl > 30 dias

Estatina / Antibiótico

Medina – Caliz, 2016

DILI

AGUDA

273CRÔNICA

25P

MULHER 151 (55) 16 (64) 0,4

IDADE 52 (14 – 88) 63 (30 -83) 0,002

IMC 26 (17 – 36) 26 (19 – 36) 0,6

ICTERICIA 156 (58) 20 (80) 0,032

HOSPITALIZAÇÃO 110 (45) 17 (77) 0,004

DOENÇA LEVE /

MODERADA

261 (97) 21 (84) 0,003

DOENÇA GRAVE 9 (3) 4 (16)

DISLIPIDEMIA 36 (13) 11 (44) < 0,001

Medina – Caliz, 2016

DADOS DEMOGRÁFICOS DOS 25 Pte

COM DILI CRÔNICA

HEPATOCELULAR MISTA / COLESTÁTICA

IDADE 62 (30 – 83) 64 (40 – 78)

FEM 9 (60) 7 (70)

ICTERÍCIA 13 (87) 7 (70)

HIPERSENSIBILIDADE 3 (20) 6 (60)

NORMALIZAÇÃO ENZIMAS ATÉ 3

ANOS

7 (47) 1 (10)

CIRROSE NA BIOPSIA 5 (33) 2 (20)

LESÃO DUCTAL 0 2 (20)

ESTEATOSE 2 (13) 2 (20)

Medina – Caliz, 2016

FREQUENCIA DE MÉTODOS EMPREGADOS PARA AVALIAÇÃO

DE NEXO CAUSAL UTILIZADOS PRARA O DIAGNÓSTICO DE

HEPATOTOXIDADE POR DROGAS

Tajiri et al. 2008

Avaliação de Causalidade:

Naranjo et al Facil

RUCAM

Adqaptado a

DILI

Teschke et al Outra

ferramenta

OBJETIVOS

Principal:

Determinar a frequência de casos de insuficiência hepáticafulminante causados por medicamentos alopáticos, fitoterápicos,insumos vegetais e complementos alimentares em Centros detransplante hepático do Brasil.

Resultados

• 60 C.T.H. brasileiros convidados..

03 C.T.H. Nordeste

06 C.T.H. Sudeste

• 12 responderam ao inquérito.

02 C.T.H Sul

01 C.T.H Centro-Oeste

6.692 Transplantes

328 Casos de I.H.F.

97 Casos associados a DILI

39 Casos não APAP02 casos

APAP06 casos excluídos

50 casos em análise

APAP= paracetamol

Distribuição das Prováveis* Etiologias

da Hepatite Fulminante em 12 C.T.H. do Brasil, até Outubo de 2015.

Etiologia N (n / N)

DILI 30 % (97/328)

Hepatite Auto-imune 17 % (55/328)

Vírus da hepatite B 08 % (26/328)

Doença de Wilson 5 % (16/328)

Vírus da hepatite A 4 % (15/328)

Vírus da hepatite C 1% (03/328)

Causa idiopática 45% (111/328)

* Por se tratarem de dados preliminares, estas frequências podem ser alteradas até o final do

estudo.

Resultados

97 Casos associados a

DILI

39 Casos não APAP

02 casos APAP

06 casos excluídos

50 casos em análise

Dos pacientes identificados com provável causa por DILI:

• 88% (36/41) foram do gênero feminino;

• A média de idade da população estudada

foi de 31,5 ± 13, 5 anos;

• A raça branca foi a mais acometida, com

80 % (33/41) dos casos.

POUCOS IDOSOS NESTA CASUÍSTICA

Tabela 02:Classes terapêuticas identificadas como

prováveis agentes etiológicos das hepatites fulminantes

em Centros de transplante hepático no BrasilClasse terapêutica % n/N

Anti-inflamatórios 27 11/41

Antibióticos 15 06/41

Tuberculostáticos 12 05/41

Anti-hipertensivos 10 04/41

Antidepressivos 10 04/41

Antiepilépticos 05 02/41

Analgésicos e antitérmicos 05 02/41

Anfetaminas 03 01/41

Hormônios 03 01/41

Retinóicos 03 01/41

• O paracetamol foi associado 5% (2/41) casos de insuficiênciahepática fulminante.

• A Ruellia baiensis e a Bidens pilosa- Banco do MOBOT e KewGarden;

• Óleo de cártamo, derivado da espécie vegetal Carthamustinctorius;

• Sobre os fatores de risco como o uso de álcool, 90% dos casosrelataram não fazer uso de bebidas alcoólicas;

Terapêutica da DILI

• Suspender Imediatamente a Droga Suspeita

• A recuperação pode ser mais lenda na forma colestática

• A raridade relativa das Formas colestática, assim como os diferentes fármacos envolvidos tornam dificeis a condução de ECR

• Empiricamente

– Corticosteroides parecem rasoaveis se apresenta quadro de hipersensibilidade

– Ac Urdeoxicócico parace racional

– NAC (antioxidante)

• Futuro : Ac. obeticolico e agonistas FXR ?

Hepatotoxicidade Por Fitoterápicos e

Insumos Vegetais (Chás, beberagens)

DHID: Ervas e Suplementos Dietéticos Hepatotoxicidade de 2% em estudo multicêntrico na Espanha

entre 1994-2004 Andrade RJ Gastroenterology 2005.

Insuf. hepática aguda grave em 5-10 % em estudo multicêntrico

americano Reuben A Hepatology 2010.

Hepatotoxicidade de 73% por ervas medicinais na Coreia

Suk KT et al. Am J Gastroenterol 2012.

Islândia:19 /100.000 hab. Ervas e suplementos dietéticos 16%

Bjorson ES et al. Gastroenterology 2013.

Verdadeira incidência da hepatotoxicidade ainda é desconhecida não só pela

falta de regulação como também por desconhecimento médico e desinformação

dos pacientes

DHID: Ervas e Suplementos Dietéticos

2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Drogas

Farmacológicas

Modeladores

Não

Modeladores

NavarroVJ Hepatology 2014.

Ervas Medicinais - Razões do Sucesso

Questão cultural

Reputação de segurança

Automedicação

Melhoria dos sintomas

Compra pela Internet

Desilusão com medicina tradicional ►

Obesidade

Ervas Medicinais: Importância Médica

Arnica - Solidago chilensis

Aroeira - Shinus terebinthifolus

Arruda - Ruta graveolens

Babosa - Aloe vera

Confrei - Symphytum officinale

Poejo - Mentha pulegium

Bochner R et al. Rev Bras Pl Med 2012

Relação Nacional de Medicamentos Essenciais

SUS – Brasil 2012

• Alcachofra • Babosa

• Cáscara Sagrada • Espinheira santa

• Guaco • Garra do Diabo

• Hortelã • Isoflavona

• Plantago • Picão

• Poejo • Salgueiro

• Unha de gato • Tanchagem

Interações: Ervas X Drogas

Droga Erva Interação

CYP3A4 Pyrrolidizina

Germander

Hepatotoxicidade ↑

Hepatotoxicidade ↑

Metotrexate Erva de São João Aumenta concentração >

Toxicidade ↑

Inibidores das

Proteases

Erva de São João /

Alho

Baixa atividade oral

Seeff L B Gastroenterology 2015.

Erva Droga Interação

Alho Varfarina

Clorpropamida

Sangramento, INR ↑

Hipoglicemia

Ginkgo biloba Varfarina

Aspirina

Tiazídicos

Trazodone

Sangramento ↑

Sangramento ↑

Pressão sangüínea ↑

Sedação ↑

Ginseng Varfarina INR ↓

Kava-Kava Alprazolam Sedação ↑

Interações: Ervas X Drogas

Stedman C. Semin Liver Dis 2002

Hepatotoxicidade Por Fitoterápicos e Insumos Vegetais

(Chás, beberagens)

Estabelecer diagnóstico precoce

- Suspender imediatamente a droga responsável

Determinar o tipo e gravidade da lesão hepática

. Aguda: Intrínseca? Idiossincrasia?

. Crônica

Avaliar o prognóstico

→ terapêutica adequada

- O idoso tem muitos fatores de risco para DILI

- As Formas colestáticas predominam na população com mais

de 60 anos

- Hepatotoxidade por acetaminofen é excepcionalmente

encontrada em contraste com ppaís nórdicos e saxões

- Hepatotoxidade por fitoterápicos, insumos vegetais e

complementos alimentares é amplamante desconhecida nesta

população, mas pode estar subestimada antre as causas de

Hepatopatias criptogenicas

- O nexo causal em DILI é dificil em pacientes com

polifarmácia

CONCLUSÕES

Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada.O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise, que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade. Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população.Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH.Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões. Sempre estarei à disposição.Abraço,Ana Heloisa,

Paciente com 55 anos, hemofilico, VHC com genotipo 1b, Carga Viral > 6,9 logs, Naive.

Fibroscan 2014 6.2 KPa

Peso 66 kg IMC 27 Cintura abdominal 81 cm

Usou um comprimido de Coristina D e desenvolveu colestase em abril 2014 (Diclorfeniranida)

Ultrassonografia com Doppler normal,

Perfil Bioquímico do Figado Normal, exceto por elevação de ALT 2 a 3 x o VN GGT > 500 e FA

4 x normal. US: sem dilatação de vias biliares

Iniciou Colestiramina para controle do prurido. Necessitou Rifampicina, mas não melhorou.

Não toelerou Naloxona, mas respondeu parcialmente a Sertralina.

Seis meses apos ainda tinha prurido

AST: 3x ALT 4 x GGT 5x FA 2 x Alb 4.1 Bil 2.3

CASO 05 APR

APR (Em 2104)

O que faria?

Biópsia Hepática

1. Sim

2. Não agora, mas seguiria com fibroscan

3. Só observação

Votem

APR (Em 2104)

O que faria?

Ursacol

1. Sim

2. Não,

Votem

APR (Em 2104)

O que faria?

Ursacol + Questran + Rifampicina de demanda + Sertralina

Quanto tempo esperiaria observando

1. 6 a 12 m

2. 12 a 24 meses

3. Tempo indeterminado ,

Votem

APR (Em 2014)

Realizada Biopsia no 10º mes de seguimento

APR (Em 2104)

O que faria?

Se optou pela Biópsia Hepática

1. Laparoscópica com reposição de fator

2. Trascutânea com reposição de fator

3. Transjugular

Votem

IMP 114 61966

IMP 114 61966

IMP 114 61966

IMP 114 61966

IMP 114 61966

HEPATITE CRÔNICA, ATIVIDADE MODERADA ESTADIO 3 (METAVIR A2F3)

BALONIZAÇÃO DE HEPATÓCITOS (Colatoestase)

IMP 114 61966

APR (Em 2104)

O que faria?

1. Manteria ac ursodeoxicólico

2. Não usaria mais o Ac Ursodeoxicólico

Votem

APR (em 2015)

Ainda tem prurido e colestase em exames laboratoriais

Em uso de colestiramina e Sertralina

Já tem esplenomegalia

EDA: VE incipientes

APR (em 2015)

Ainda tem prurido e colestase em exames laboratoriais

Em uso de colestiramina e Sertralina

E agora?

1. Trataria a Hep C com INF-Free, pois o paciente tem

comorbidade

2. Não trataria a Hep C pois o problema da paciente é a DILI

APR (em 2015)

Se trataria a Hep C

1. Sim + SOF com ou sem Riba

2. DCV + Sof com ou sem RIBA

3. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) com ou sem Riba

Votem

APR (em 2015)

Se trataria a Hep C

1. Sim + SOF com ou sem Riba

2. DCV + Sof com ou sem RIBA

3. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) com ou sem Riba

Votem

APR (em 2015)

1. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) sem Riba

APR (em 2015)

Curado

Prurido desapareceu

APR (em 2016)

1. Um ano pós-tratamento

2. EDA Normal

3. US: Sem esplenomegalia

4. Sem prurido

5. Sem medicamentos