HIPER COLESTEROL ÉMIA familiar

C A S O C L I N I C O :

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O Colesterol é um esteróide sintetizado a partir de Acetil-CoA que modula a fluidez das membranas dos seres eucariontes.

Também dá origem aos sais biliares (o seu único meio de excreção), algumas vitaminas e hormonas tais como a testosterona, a progesterona e o cortisol.

Como é hidrofóbico, o seu transporte no sangue faz-se através de

lipoproteínas.

O que é o Colesterol?

• Da dieta (fonte exógena);

• Dos tecidos (fonte endógena)

O Colesterol provém:

É formado principalmente no fígado, mas também no intestino ou em glândulas hormonais esteróides (córtex adrenal, os testículos e os ovários, por exemplo).

A síntese endógena do colesterol envolve:

3 moléculas de acetil CoA são condensadas a HMG-CoA pela HMG-CoA sintetase

O HMG-CoA é reduzido a ácido mevalónico, pela redutase da HMG-CoA

O mevalonato é transformado, após sucessivas condensações, em esqualeno e finalmente em colesterol.

Como se forma o colesterol?

A etapa limitante da biossíntese do colesterol é a formação do

mevalonato, catalizada pela HMG-CoA redutase (sofre a

acção dos fármacos).

- É transcrita pela proteína SREBP

- Sofre proteólise no sistema ubiquitina-proteossoma;

- Modificação covalente reversível (fosforilação).

Concentração do colesterol intracelular

Hormonas: insulina e glucagina

Regulação da síntese do colesterol

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As Lipoproteínas são complexos formados por lípidos e

apoproteínas com uma estrutura micelar.

•Zona central: Lípidos mais polares (triglicerídeos e ésteres de colesterol);

•Zona superficial: Lípidos mais apolares (fosfolípidos e colesterol não-

esterificado) e apolipoproteínas (interagem com outras moléculas, de forma a

tornar solúvel o complexo macromolecular no meio aquoso).

As lipoproteínas são classificadas de acordo com a sua

densidade que depende de:

Razão Apoproteínas/Lípidos;

Tipo de apoproteínas;

Tipo de lípidos.

Lipoproteína Densidade (g/ml) Apoproteínas Função

Quilomicron < 0,94 B48, A-I, C-II, E São formadas no intestino, e têm uma densidade bastante baixa porque os triglicerídeos constituem cerca de 90% do seu conteúdo.

VLDL (very low density lipoprotein)

0,94 – 1,006 B100, C-II, E São formadas no fígado e transportam triglicerídeos e colesterol que lá são sintetizados.

IDL (intermediate density lipoprotein)

1,006 – 1,019 B100, E Resultam das VLDL e são precursoras das LDL.

LDL (low density lipoprotein)

1,019 – 1,063 B100 Transportam o colesterol para os tecidos periféricos e regulam a síntese de novas moléculas de colesterol nestes locais.

HDL (high density lipoprotein)

1,063 – 1,21 A-I, A-II As mais abundantes e densas. Transportam o colesterol libertado no plasma para o fígado.

•Capta colesterol das membranas e outros lípidos de outras lipoproteínas;•Esterifica o colesterol• Transfere ésteres de colesterol para outras lipoproteínas que o transportam para o fígado•Faz o transporte reverso de colesterol•Colesterol-HDL é chamado de “colesterol-bom”

Receptores da LDL: são glicoproteínas de cadeia simples que atravessam a membrana celular e se ligam à APOB-100 da LHD

As funções das lipoproteínas dependem das apoproteínas que

possuem uma vez que estas funcionam como marcadores para

transportar os lípidos para determinado local.

Então, há três sistemas de transporte:

Intestino Organismo (Quilomicrons);

Fígado Organismo (VLDL, IDL, LDL);

Organismo Fígado (HDL);

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A hipercolesterolémia é uma das patologias mais frequentes dos países desenvolvidos e é caracterizada por um aumento de colesterol na corrente sanguínea assim como de lipoproteínas.

O que é a hipercolesterolémia?

OxLDL são captadas por macrófagos

OxLDL são captadas por macrófagos

foam cells

Hipercolesterolémia familiar

Transmissão Autossómica DominanteTransmissão autossómica

recessiva

A. D. Clássica A. D. do tipo B

A. D. do tipo 3 A. R.

• mutação no gene codificador dos receptores LDL

• apresenta 2 formas: heterozigótica homozigótica

• mutação no gene que codifica a apoproteína B100

• níveis de colesterol superiores aos normais, mas não tanto como em A. D. Clássica

• mutação no gene PCSK9

• sintomatologia mais tardia

• indivíduos homozigóticos severamente afectados desde a nascença

Doente: J.M.D.

Sexo: Masculino.

Idade: 15 anos.

Motivo da consulta: Presença de várias tumefacções na palma das mãos , de cor amarela clara e com

consistência elástica.

Antecedentes Pessoais: Sem interesse.

Antecedentes Familiares: Pai e mãe com hipercolesterolémia.

Exame Objectivo: Nódulos de cor amarela clara, de consistência elástica na palma das mãos

(xantomas) e na região do calcanhar do pé direito - tendão de Aquiles direito (xantomas tendinosos).

Caso Clínico

Diagnóstico final: HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIARDiagnóstico final: HIPERCOLESTEROLÉMIA FAMILIAR

Electroforese das lipoproteínas plasmáticas: concentração elevada das LDL e HDL.

Hipótese: Hipercolesterolémia familiar

Exames complementares de diagnóstico aos pais

Colesterol total Triglicerídeos

Mãe 8,7 mmol/L 1,0 mmol/L

Pai 9,0 mmol/L 1,3 mmol/L

Valores normais no adulto

< 5,12 mmol/L < 1,6 mmol/L

Estudo dos lípidos plasmáticos

Colesterol Total 20,2 mmol/L N: 3,9-0,5 mmol/L

Triglicerídeos 1,9 mmol/L N: 1,35-0,5 mmol/L

Colesterol - HDL 1,4 mmol/L N: 0,35-0,5 mmol/L

Questões

1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho?

Questões1. Porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores do que no filho?

2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida?

Valores normais:

Colesterol: < 5,12 mM;

Triglicerídeos : < 1,6 mMC

Colesterol total: N10-19anos < 4,35 mM

Triglicerídeos: N10-19anos < 1,43 mM

Colesterol-HDL: N10-19anos > 0,92 mM

A transmissão é

autossómica dominante O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um autossoma, pelo que a doença tem transmissão autossómica.

O pai e a mãe, mesmo sendo

heterozigóticos possuem a

doença, então a transmissão é

dominante.



3. A hipercolesterolémia familiar resulta de uma mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema da figura seguinte, as várias etapas onde a síntese do receptor pode ser afectada.

Mutações que originam receptores que não se “reciclam” correctamente.Mutações que originam receptores que não se “reciclam” correctamente.

Mutações que afectam a síntese do receptor das LDL ao nível do Retículo Endoplasmático;

Mutações no revestimento das vesículas que transportam os receptores do RE para o Complexo de Golgi;

Mutações na estrutura do receptor que condicionam falhas na ligação deste ao LDL, na superfície da célula;

Mutações que impedem a internalização do complexo receptor – LDL; Mutações que impedem a internalização do complexo receptor – LDL;




4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas?

Mutação no gene

que codifica o receptor de LDL

Déficie na função dos receptores

LDL

Diminuição da internalização de colesterol-

LDL nas células

Aumento dos níveis

de colesterol sanguíneo

Níveis de HDL elevados : Normais

As HDL podem recolher colesterol das LDL

O aumento das LDL

Aumento das HDL

Leva o colesterol

em excesso para o

fígado para ser

degradado





5. Acha que o doente corre risco de desenvolver doença coronária cardíaca? Porquê?





5. Acha que o doente corre risco de desenvolver doença coronária cardíaca? Porquê?

6. Como medida terapêutica poderia prescrever resinas sequestradoras dos ácidos biliares?

Outras Medidas Terapêuticas:

- Dieta pobre em alimentos ricos em colesterol

- Inibidores da HMG-CoA redutase;

- Ácido nicotinico e derivados.

- Fibratos

•Bioquímicatextoeatlas(JanKoolman,Klaus-HeinrichRöhm),3ªEdição,artmed,2003.•Biochemistry(J.M.Berg,J.L.Tymoczko,L.Stryer),6ªEdição,W.H.Freeman,2006•http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica•http://painelcolesterol.blogspot.com•http://www.geocities.com/bioquimicaplicada/resumosremocaocolesterol.htm•http://www.genetest.pt/teste-genetico.asp?exame=Hipercolesterolemia-familiar•http://nape.ist.utl.pt/forum/viewtopic.php?p=14253•http://www.rbi.fmrp.usp.br/nutricao/hipercolesterolemia.html

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