Imunidade aos Tumores Samia Mascarenhas B. Marques

# O cncer um dos principais problemas mundiais de sade e uma das causas mais importantes de morbidade e de mortalidade em crianas e adultos.# Os cnceres derivam da proliferao descontrolada e propagao de clones de clulas transformadas.# O crescimento de clulas malignas determinado em grande parte pela capacidade proliferativa das clulas tumorais e pela capacidade dessas clulas invadirem os tecidos do hospedeiro e metastizarem-se em stios distantes.# Alm disto, admite-se que os tumores malignos so capazes de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro.

A possibilidade de que os cnceres possam ser erradicados pelas respostas imunes especficas tem constitudo o mpeto para um grande volume de trabalho da imunologia tumoral.

Atualmente est esclarecido que o sistema imune no reage contra muitos tumores, e a explorao dessas reaes para destrurem especificamente os tumores permanece como um importante objetivo dos imunologistas oncologistas.

Caractersticas Gerais da Imunidade ao Cncer

1. Os tumores expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo sistema imune do hospedeiro.- Embora as clulas tumorais sejam derivadas das clulas do hospedeiro, os tumores despertam respostas imunes. Pode-se induzir um sarcoma em um camundongo pincelando-se sua pele com o carcingeno qumico metilcolantreno MCA. Se o tumor induzido for excisado e transplantado para outro camundongo, o tumor se desenvolve. Ao contrrio, se o tumor for transplantado novamente no hospedeiro original, este rejeita o tumor. O mesmo camundongo que se tornou imune ao seu tumor incapaz de rejeitar tumores induzidos por MCA em outras camundongos. Alm disto, as clulas originrias do animal portador do tumor podem transferir imunidade protetora ao tumor a outro animal livre do tumor.- A imunogenicidade dos tumores implica em que as clulas tumorais expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo sistema imune.

As respostas imunes aos tumores exibem as caractersticas que definem a imunidade adquirida: a especificidade e memria, e so mediadas pelos linfcitos.

2. As respostas imunes freqentemente no evitam o crescimento dos tumores.- As clulas tumorais so derivadas das clulas do hospedeiro e por isso, sob muitos aspectos, lembram as clulas normais; ou seja, a maioria dos tumores expressa somente apenas alguns antgenos que podem ser reconhecidos como no-prprios e, como resultado, a maioria dos tumores tende a ser fracamente imunognica. Os tumores que provocam fortes respostas imunes so os que expressam antgenos estranhos ou formas de protenas prprias aumentadas; esses tumores incluem os que so induzidos por vrus oncognicos , nos quais as protenas virais so ags estranhos.- O rpido crescimento e a propagao dos tumores podero superar a capacidade do sistema imune para erradicar as clulas tumorais, e o controle de um tumor requer que todas as clulas malignas sejam eliminadas.- Muitos tumores dispem de mecanismos para evadirem-se do sistema imune do hospedeiro.

3. O sistema imune pode ser estimulado para matar eficazmente as clulas tumorais e erradicar os tumores.- O objetivo o aumento da resposta antitumor do hospedeiro.

Antgenos tumorais

# Uma variedade de antgenos que podem ser reconhecidos pelos LT e LB tem sido identificada nos cnceres humanos e animais.# importante detectar os antgenos tumorais, porque podero ser usados como componentes de vacinas antitumorais e porque os anticorpos e as clulas T efetoras geradas contra esses ags podem ser usados pela imunoterapia.# Classificao: baseada nos seus tipos de expresso TSAs e TAAs; na grande maioria das vezes, esses ags so constituintes celulares normais que so expressos de modo aberrante ou desregulado nos tumores.A classificao moderna baseia-se na estrutura molecular e fonte do antgeno.

Um importante avano foi o desenvolvimento de tcnicas para identificar antgenos que so reconhecidos pelos linfcitos T especficos de tumores.

Tipos de antgenos tumorais que so reconhecidos pelas clulas T

Produtos de genes mutados e de genes supressores- Alguns ags tumorais so produzidos por mutantes oncognicos de genes celulares normais. Esses genes so produzidos por mutao pontual, delees, translocaes cromossmicas ou por inseres virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor para formar oncogenes cujos produtos possuem atividades transformadoras. Como esses genes alterados no esto presentes nas clulas normais, no induzem tolerncia e os peptdeos deles derivados podem induzir respostas de clulas T no hospedeiro.- Entretanto, na maioria dos pacientes com uma variedade de tumores essas protenas no parecem representar os alvos principais das CTLs especficas de tumores.

Produtos de outros genes mutados- Antgenos tumorais podem ser produzidos pelos genes mutados cujos produtos no esto relacionados com o fentipo transformado e no tm funo conhecida. Esses ags tumorais so peptdeos derivados de autoprotenas mutadas e apresentadas na forma de complexos peptdeo-MHC I, capazes de estimular os CLTs.- Esses ags so extremamente diversos, pq os carcingenos que induzem tumores podem mutar, ao acaso, qq gene hospedeiro, e a via de apresentao do ag do MHC I pode exibir peptdeo de qq protena citoslica mutada de cada tumor.

Protenas celulares normais expressa aberrantemente- Os antgenos tumorais podem ser protenas celulares normais que so expressas excessiva ou aberrantemente nas clulas tumorais. So protenas normais produzidas em baixos nveis nas clulas normais e superexpressas nas clulas tumorais.- Outros ags tumorais podem ser derivados de genes que no so expressos nos tecidos normais ou so expressos somente no incio do desenvolvimento e so desregulados como uma conseqncia da transformao maligna de uma clula. A transformao poder resultar na expresso imprpria dos genes normais nos tecidos errados ou no tempo errado, e as protenas produzidas podem se comportar como ags tumorais e evocar respostas imunes.

Antgenos tumorais codificados por genomas de vrus oncognicos- Os produtos de vrus oncognicos atuam como ags tumorais e provocam respostas de clulas T especficas que podem erradicar tumores. Como os peptdeos virais so ags estranhos,os tumores induzidos pelos vrus de DNA esto entre os tumores mais imunognicos conhecidos.- Por isso, um sistema imune competente poder exercer um papel na vigilncia contra tumores induzidos por vrus, por sua capacidade de reconhecer e matar as clulas infectadas por esses microorganismos.

Antgenos oncofetais- Antgenos oncofetais so protenas expressas em altos nveis nas clulas cancerosas e em tecido normais do feto porm, no em adultos. Acredita-se que os genes que codificam essas protenas esto silenciosos durante o desenvolvimento e so liberados sob transformao maligna. Os mais bem caracterizados so o antgeno carcinoembrionrio (CEA) e a alfa-feto protena (AFP).

Antgenos glicolipdicos e glicoprotenas alterados- A maioria dos tumores humanos e experimentos expressa glicoprotenas ou glicolipdeos de superfcie em nveis mais altos do que os normais e/ou em formas anormais, que podem servir de marcadores diagnsticos e de alvos para a terapia.

Antgenos de diferenciao especficos de tecidos- Os tumores expressam molculas que esto normalmente presentes nas clulas de origem. Essas molculas so classificadas como ags de diferenciao pq so especficas para linhagens particulares ou estgios de diferenciao de vrios tipos celulares. Sua importncia reside no fato de servirem de alvos potenciais para a imunoterapia e para identificar os tecidos de origem dos tumores.

Respostas imunes aos tumores

Linfcitos T O principal mecanismo da imunidade tumoral a morte das clulas tumorais pelos CTLs CD8. O papel das clulas CD4 na imunidade tumoral menos claro. Essas clulas podem exercer um papel nas respostas imunes por fornecer citocinas para o desenvolvimento eficiente dos CD8. Alm disto, estas clulas podem secretar o TNF e o IFN gama que aumentam a expresso das clulas tumorais do MCH I, aumentando a sensibilidade para a lise pelos CTLs.- Instruo cruzada

Anticorpos Podem destruir clulas tumorais pela ativao do complemento ou por citotoxicidade celular dependente de anticorpo, na qual macrfagos portadores de Fc ou clulas NK podem mediar a morte celular.

Clulas matadoras naturais (NKs) As NKs podem destruir muitos tipos de clulas tumorais, especialmente as que possuem uma expresso reduzida do MHC de classe I e podem escapar da lise pelos CTLs. As NKs podem ter como alvo as clulas revestidas por acs IgGs . A capacidade tumoricida das clulas NK aumentada por citocinas, incluindo interferons, IL 2 e 12. As clulas NK ativadas pela IL2 so chamadas LAK clulas matadoras linfocino-ativadas.

Macrfagos Podem lisar muitas clulas tumorais. Os possveis mecanismos incluem o reconhecimento direto de alguns ags de superfcie das clulas tumorais e a ativao dos macrfagos pelos IFN gama das clulas T. Matam atravs da liberao de enzimas lisossmicas, intermedirios reativos do oxignio e de xido ntrico. Produzem tb TNF.

Evaso das respostas imunes pelos tumores

1. A expresso do MHC I poder ser regulado negativamente nas clulas tumorais de modo que no possa ser reconhecida pelos CTLs. Os vrus desenvolveram mecanismos para diminuir a expresso do MHC I e a unio com os peptdeos, desse modo bloqueando a apresentao dos antgenos virais s CTLs.

2. Os tumores perdem a expresso dos ags que provocam respostas imunes. So comuns em tumores de crescimento rpido. Considerando a alta taxa mittica das clulas tumorais e sua instabilidade gentica, so comuns as mutaes ou delees de genes que codificam ags tumorais. Se esses ags no forem necessrios para o crescimento dos tumores ou para a manuteno do fentipo transformado, as clulas de tumores ags negativos tm a vantagem do crescimento no hospedeiro.

3. Os tumores podem deixar de induzir CTLs pq a maioria das clulas tumorais no expressa co-estimuladores nem molculas do MHC II.4. Os produtos das clulas tumorais podem suprimir as respostas imunes antitumorais.TGF betaFasL

5. Os ags tumorais podem induzir tolerncia imunolgica especfica Isto ocorre pq os ags do tumor so ags prprios encontrados pelo sistema imune em desenvolvimento.

Imunoterapia dos tumores

A principal razo para o interesse na abordagem imunolgica que as terapias atuais para o cncer baseiam-se em drogas que matam as clulas em diviso ou bloqueiam a diviso das clulas, e essas terapias exercem severos efeitos sobre as clulas normais que esto proliferando nos pacientes de cncer. Como resultado, o tratamento acaba causando alto ndice de morbidade e mortalidade. As respostas imunes aos tumores devero ser especficas para os ags tumorais e no devero lesar a maioria das clulas normais. Por isso, a IT tem o potencial de ser o tratamento mais especfico para os tumores.

Estimulao das respostas imunes do hospedeiro aos tumores1. Vacinao com clulas tumorais e antgenos tumorais A imunizao dos pacientes portadores de tumores com clulas tumorais mortas ou com antgenos tumorais poder resultar no aumento das respostas imunes contra o tumor.

2. Aumento da imunidade do hospedeiro aos tumores com citocinas e co-estimuladores A imunidade celular aos tumores pode ser aumentada expressando-se co-estimuladores e citocinas nas clulas tumorais e tratando os tumores com citocinas que estimulem a proliferao e diferenciao de linfcitos T e de clulas NK.

3. Estimulao inespecfica do sistema imune As respostas imunes aos tumores podem ser estimuladas pela administrao local de substncias antiinflamatrias ou pelo tratamento sistmico com agentes que atuam como ativadores policlonais dos linfcitos.

Imunoterapia passiva para tumores com clulas T e anticorpos A imunoterapia passiva consiste em transferir, para os pacientes, os efetores imunes, incluindo clulas T especficas de tumores e anticorpos. rpida porm no induz imunidade de longa durao.

1. Terapia celular adotiva A imunoterapia celular adotiva consiste em cultivar clulas imunes que tenham atividade antitumoral e injet-las em um hospedeiro portador de tumor. As clulas a serem transferidas so expandidas de linfcitos de pacientes com o tumor.

2. Terapia com anticorpos antitumorais Para a imunoterapia especfica dos tumores os anticorpos monoclonais tumor-especficos podero ser teis. Os acs antitumorais erradicam os tumores pelos mesmos mecanismos efetores que so usados para erradicar microorganismos: opsonizao e fagocitose, ativao do complemento. Os acs monoclonais tumor-especficos podem ser conjugados a molculas, a radioistopos e a drogas antitumorais para promover a liberao desses agentes citotxicos especificamente no tumor.

*instruo cruzada: