Imunologia dos Imunologia dos tumorestumorestumorestumores

Denominação geral dos tumores

• Carcinomas- derivados de células epiteliais (rim, fígado, epitélio gastro-intestinal)

• Sarcomas- originários de fibroblastos, células musculares e adiposas células musculares e adiposas

• Linfomas - massas sólidas de células linfóides

• Leucemias - linfócitos e outras células hematopoiéticas

Principais características das células tumorais

• Falha em responder aos sinais regulatórios do crescimento e reparo tecidualtecidual

• Crescimento autônomo sem necessidade de sinais exógenos de crescimento

• Crescimento invasivo de tecido normal subjacente

• Crescimento metastático em órgãos ou tecidos distantes

• Origem monoclonal

Principais características das células tumorais

• Origem monoclonal

• Heterogeneidade antigênica das células

• Atividades bioquímicas alteradas

• Anormalidades cromossômicas

Fases de desenvolvimento de neoplasias

Expressão de antigenos tumoraisAntígenos tumor-específicos e tumor-associados

Classificação moderna dos Ags tumorais (estrutura molecular e fonte de antígenos )

• Produtos de genes mutados

• Expressão anormal de proteínas não mutadas

• Antígenos de vírus oncogênicos• Antígenos de vírus oncogênicos

• Antígenos oncofetais

• Antígenos glicolipídiocos e glicoprotéicos anterados

• Antígenos de diferenciação tecido-específicos

Prtodutos de genes mutados

• Oncogenes e genes supressores mutados produzem proteínas alteradas.

• São produtos de mutações pontuais, deleções e translocações cromossômicas

• MutaçãoRas: 10% dos carcinomas humanos• MutaçãoRas: 10% dos carcinomas humanos

• Mutação p53: quase 50% dos tumores humanos

Expressão anormal de proteínas não mutadas (antígenos silentes)

• Proteínas celulares expressas em baixa concentração nas células normais e superexpressas na tumorais

• tirosinase– biossíntese de melanina• tirosinase– biossíntese de melanina

• MAGE 1 - células germinativas de testículo e trofoblasto (placenta) - melanomas, tumor de cabeça e pescoço, alguns tipos de câncer pulmonar, bexiga, mama, próstata, sarcomas.

Biossíntese de moléculas novas

antígenos controlados por

Antígenos de vírus oncogênicos

antígenos controlados por vírus

Oncogênese viral

Tumores de etiologia viral Tumores de etiologia viral

Antígenos oncofetais

• Expressão aberrante de antígenos fetais ou Ag de diferenciação celular

• CEA (Ag carcinoembriônico) - intestino fetal e câncer de cólon, pãncreas, estômago e mama. Bom marcador para monitoramentoBom marcador para monitoramento

• Alfafetoproteína- Fígado fetal e saco vitelínico - soro de pcientes com tumor hepático (70%), carcinoma testicular (80%), cirrose e hepatite B.

Ags glicolipídicos e glicoprotéicos

• Superexpressão ou expressão de moléculas alteradas de glicoproteínas e glicolípides

• Gangliosídeos, mucinas e antígenos de grupos sanguíneossanguíneos

• Gangliosídeos: GM2, GD2, GD3 – altos níveis em neuroblastomas, melanomas e sarcomas

• Mucinas: glicoproteínas de alto PM presentes no muco – Epítopos específicos: CA-125, CA19-9 (CA ovário) , MUC-1 (CA ductal de mama)

Ags diferenciação tecido-específicos

• CD5 - Marcador de linfócitos T - leucemia linfocitária crônica de linfócitos B

• CD10 e CD 20 – marcadores de célula B –diagnóstico de linfoma B

Mecanismos imunológicos Mecanismos imunológicos de resistência aos de resistência aos

tumorestumores

Mecanismos imunológicos Mecanismos imunológicos de resistência aos de resistência aos

tumorestumorestumorestumorestumorestumores

Célulasenvolvidas nocombate aostumores

Apresentação de Ag

Importância do MHC de classe I na resistência

antitumoralantitumoral

Kiss of death

Contato letal entre uma célula citotóxica e uma célulaalvo

Mecanismo de lise osmótica

Lise da célula alvo

Lise da célula alvo

Conteúdo dos grânulos citotóxicos• Perforina e granulosina• Granzimas A,B,C,D,E,F,G,H,K e M• Serglicina• Calreticulina – inibidora de perforina• Calreticulina – inibidora de perforina• Enzimas lisossomais: • Catepsina C – processamento de granzimas• Catepsina B – autoproteção contra a

perforina• Fas ligante e β-quimiocinas

Destruição da célula –alvo mediada por FasL e Fas

Células NK

Células NK

•Ação precoce contra células transformadas –MHC-independente

• Ação inibitória pelos antígenos de classe I

• Perforinas – lise osmótica• Perforinas – lise osmótica

•Granzimas – indução de apoptose

•Atividade lítica pode ser aumentada por

IFN-α, IFN-γ, IL-12, IL-2 e IL-18.

Receptores das células NK

ADCC Citotoxicidade celular dependente de anticorpo

Interação de NK com célula-alvo

LAK cells

Lymphokine activated killer cells

Ativação de NK por IL-2

Citocinas envolvidas na resistência antitumoral

• IL-2 – LAK, proliferação celular

• IL-12 – ativação de Th1

• IL-18 – ativação de Th1 e CTL• IL-18 – ativação de Th1 e CTL

• GM-CSF –Geração de cel. Dendrítica

• IL-15 – geração e ativação de NK

• IFN-alfa –ativação de NK e indução de IL-12

Citocinas envolvidas na resistência

IL-1 => inibe ligação de bFGF às células endoteliais

IFN-γ => inibe a estimulação promovida pelo bFGF – pouco eficiente na clínicaTNF-α ⇒Altas concentrações são tóxicas

⇒Baixas concentrações -crescimento

Mecanismos de escape

1 – Baixa imunogenicidade – Crescimento seletivo de variantes Ag-negativas

2 - Expressão subreguladas de moléculas do MHC2 - Expressão subreguladas de moléculas do MHC

3 - Ausência de co-estimulação

4 - “Shedding” de antígenos tumoraisFormação de I.C. circulantes com bloqueio de NK

Endocitose de I.C. e impedimento de opsonização

Expressão de baixos níveis de moléculas de classe I• Linfoma de Burkitt – infecção por EBV –

subregulação de TAP 1 e TAP 2

• Carcinoma cervical – 90% apresentam DNA de papilomavírus (HPV 16) – perda de TAP 1de papilomavírus (HPV 16) – perda de TAP 1

• 33% cancer de mama – classe I-negativas, 44% das metástases classe I-negativas

• Perda de MHC I é mais freqüente em metástases do que nos tumores primários.

• Outros: cancer colorretal, pulmão, renal.

Ausência de sinais co-estimulatórios

“Sheddind” de antígenos

Mecanismos de escape

Imunossupressão por produtos do tumor

• TGF-α, TGF-β• IL-10• IL-10

• Prostaglandinas

• IL-1

• IL-6

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)Catalisador da degradação de triptofano necessário para proliferação de linfócitos T

Mecanismos de escape

Angiogênese

• bFGF: Mo, fibroblastos, cel. endoteliais, cel. músculo liso, cél. tumoral

• VEGF: tumor, Mo, fibroblastos, musculo • VEGF: tumor, Mo, fibroblastos, musculo liso

• TGF-α, TGF-β (cel. tumoral ou Mo)

• PDGF (platelet-derived growth factor): Mo

• EGF (epidermal grpwth factor): Mo

• PGE2 (prostagladina E2): Mo, tumor

Imunoterapia antitumoral antitumoral

Lymphokine-activated killer cells(CD8+, NK, NKT)

Terapia antitumoral com citocinas

IFN-α

• Leucemia de células pilosas

• Sarcoma da Kaposi

• Leucemia mielógena crônica• Leucemia mielógena crônica

• Linfomas

• Mielomas

• Carcinoma de células renais

• Melanoma

Imunoterapia com células tumorais transfectadas com genes de citocinas

Uso de anticorpos no combate aos tumores

Imunoterapia com anticorpos monoclonais

Produção de anticorpos biespecíficos e Ac humanizados