MELANOMA CUTÂNEO · linfonodo sentinela superior a 1mm ou de localização parenquimatosa, ou envolvimento de múltiplos linfonodos sentinela, a realização da linfadenectomia deve

Diretrizes de tratamentos oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

ObservaçãoAs diretrizes seguem níveis pré-definidos de evidência científica e força por trás de cada recomendação (ver anexo). Não são objetivos dessas diretrizes recomendações a respeito de rastreamento nem considerações fisiopatológicas sobre as doenças. Cada opção terapêutica recomendada foi avaliada quanto à relevância clínica, mas também quanto ao impacto econômico. Assim, algumas alternativas podem (não há obrigatoriedade) ser recomendadas como aceitá-veis somente dentro de um cenário de restrição orçamentária, no sistema público de saúde brasileiro (devendo ser identificadas e com a ressalva de que não configuram a alternativa ideal, dentro do espaço considerações).

MELANOMA CUTÂNEO

AUTORES

Dr. Rodrigo MunhozDr. Alberto WainsteinDrª. Andreia MeloDr. João DupratDr. Milton BarrosDr. Rafael SchmerlingDr. Francisco Aparecido Belfort Dr. José Augusto Rinck Junior

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Diretrizes de tratamentos oncológicosMelanoma cutâneo

Lista de abreviaturasAJCC American Joint Comitee on Cancer BRAF Gene ou proteína B-RafCTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4ECOG Eastern Cooperative Oncology GroupEV EndovenosoFDA Food and Drug AdministrationFR Força de recomendação HR Hazard ratio IC Intervalo de confiança MEK Gene ou proteína MEKNE Nível de evidênciaPD Progressão de doençaPD-1 Programmed cell death protein 1PET/CT Positron emission tomography/computed tomographyRM Ressonância magnéticaRX Radiografia TC Tomografia computadorizada VO Via oral

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� Estadiamento ( AJCC 8ª Edição)1

Tumor

T Espessura Ulceração

pTx Não avaliável Não se aplica

pT0 Sem evidência de tumor primário

pTis Melanoma in situ

pT1 ≤1mm Desconhecida

pT1a <0,8mm Sem ulceração

pT1b

<0,8mm Com ulceração

0,8-1,0mm Com ou sem ulceração

pT2 >1,0-2,0mm Desconhecida

pT2a >1,0-2,0mm Sem ulceração

pT2b >1,0-2,0mm Com ulceração

pT3 >2,0-4,0mm Desconhecida

pT3a >2,0-4,0mm Sem ulceração

pT3b >2,0-4,0mm Com ulceração

pT4 >4,0mm Desconhecida

pT4a >4,0mm Sem ulceração

pT4b >4,0mm Com ulceração

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Linfonodos

N Número de linfonodos acometidos

Satelitose, metástase em trânsito ou microssatelitose

Nx Não avaliados Ausente

N0 0 Ausente

N1

N1a 1 (sentinela) Ausente

N1b 1 (clínico) Ausente

N1c 0 Presente

N2

N2a 2-3 (sentinela) Ausente

N2b 2-3 (clínico) Ausente

N2c 1 (qualquer) Presente

N3

N3a 4+ (sentinela) Ausente

N3b 4+ (clínico) ou coalescentes Ausente

N3c 2+ (qualquer) ou coalescentes Presente

Metástases

M Sítios DHL

M0 Ausência de metástases à distância

M1 Presença de metástases à distância

M1aPele, partes moles (incluindo músculo) e/ou LFN não-regional

Não medido

M1a(0) Não-elevado

M1a(1) Elevado

M1b

Pulmão com ou sem sítios de M1a

Não medido

M1b(0) Não-elevado

M1b(1) Elevado

M1c

Viscerais não-SNC com ou sem sítios M1a/b

Não medido

M1c(0) Não-elevado

M1c(1) Elevado

M1d

SNC com ou sem sítios anteriores

Não medido

M1d(0) Não-elevado

M1d(1) Elevado

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Agrupamento TNM

Estadiamento clínico

Estadio T N M

0 Tis N0 M0

IA T1a N0 M0

IB T1b/T2a N0 M0

IIA T2b/T3a N0 M0

IIB T3b/T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

III Qualquer N1/N2/N3 M0

IV Qualquer Qualquer M1

Estadiamento patológico

Estadio T N M

0 Tis N0 M0

IA T1a N0 M0

IB T1b/T2a N0 M0

IIA T2b/T3a N0 M0

IIB T3b/T4a N0 M0

IIC T4b N0 M0

IIIA T1a-T2a N1a/N2a M0

IIIB

T0 N1b/N1c M0

T1a-T2a N1b-N2b M0

T2b/T3a N1a-N2b M0

IIIC

T0 N2b/N2c/N3b/N3c M0

T1a-T3a N2c/N3 M0

T3b-T4a N1-N3 M0

T4b N1a-N2c M0

IIID T4b N3 M0

IV Qualquer Qualquer M1

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� Exames para estadiamento (NE III; FR B)

História e exame físico detalhadosÊnfase na avaliação da pele, subcutâneo e cadeias linfonodais de drenagem.

Exames de imagemIndicados com base nas variáveis clinicopatológicas e apresentação;

Investigação dirigida deve ser sempre realizada em caso de sintomas e acres-centada aos exames recomendados rotineiramente;

Linfonodos clinicamente negativos e sem indicação de pesquisa de linfonodo sentinela ou linfonodo sentinela negativo e tumor primário de baixo risco (Estadios 0 – in situ, I e IIA)

1. Exames de imagem de rotina não são recomendados;

2. Considerar exame do tórax (RX ou TC) e ultrassonografia da cadeia linfonodal de drenagem como parâmetro inicial em pacientes com tumor primário avançado: pT3b e/ou pT4a.

Linfonodo sentinela positivo (Estádio IIIA)

1. Considerar TC de tórax e abdome (incluir imagem da pelve ou pes-coço a depender da localização do tumor primário);

2. PET/CT não recomendado rotineiramente.

Linfonodo clinicamente positivo confirmado por biópsia e/ou metástases em trânsito e/ou satelitose/microssatelitose e/ou tumor primário de alto risco (Estadio IIB, IIC e estádios IIIB, IIIC ou IIID)

1. TC de tórax e abdome (incluir imagem da pelve ou pescoço a depender da localização do tumor primário);

2. Alternativa às tomografias é a realização do PET/CT, sobretudo para pacientes com doença estadio IIIC ou IIID; convém salientar, porém, a possibilidade de resultados falso-positivos nesse cenário. Se utilizado PET/CT nesse contexto, recomenda-se a confirmação anatomopatológica (biópsia) de áreas suspeitas que possam levar à mudança do estadiamento;

3. Considerar RM do crânio.

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Suspeita ou confirmação de doença metastática (Estadio IV)

1. TC de tórax e abdome (incluir imagem da pelve ou pescoço a depender da localização do tumor primário);

2. RM do crânio;

3. Alternativa às TCs é realização do PET/CT, especialmente em pacientes com doença oligometastática candidatos à ressecção cirúrgica;

4. Exames laboratoriais, incluindo desidrogenase lática (DHL);

5. Em caso de lesões suspeitas, considerar biópsia para comprovação da doença metastática.

� Considerações e bases científicas para recomendações

Em sua maior parte, pacientes com melanoma serão diagnosticados em estágios iniciais da doença, onde a história e o exame físico são mais importantes.

Exames de imagem em pacientes com tumor primário de baixo risco, linfonodos negativos ou positivos pela pesquisa do linfonodo sentinela possuem altos índices de resultados falso-positivos; portanto, na suspeita de doença à distância devemos discu-tir sobre confirmação histológica sempre que possível2-5.

Por sua vez, pacientes com tumor primário de alto risco (estadio IIB ou IIC) podem apresentar chance de recidiva superior a pacientes com doença estadio IIIA, e daí a necessidade de adequação dos exames de estadiamento.

Não existem estudos que tenham estabelecido de forma definitiva quais exames e frequência de realização dos mesmos.

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� Tratamento

Doença localizada Conceitos cirúrgicos (margens, indicações de pesquisa de linfonodo sentinela e linfadenectomia)

Biópsia excisional é recomendada como abordagem inicial, e deve incluir tecido celular subcutâneo (NE II/FR A);

Biópsia incisional (elíptica ou punch) é aceitável frente a lesões extensas e/ou em locais em que a extração de toda a lesão acarrete defeito funcional ou estético, especialmente em face e extremidades. Nas biópsias incisionais, recomenda-se buscar o local mais profundo da lesão, dirigido clinicamente ou preferencialmente por dermatoscopia. A biópsia através de técnica de shaving superficial não é recomendada (NE II/FR A);

A ampliação de margens da lesão primária varia conforme a profundidade de invasão em milímetros (Índice de Breslow)

In situ Margens

In situ 0,5-1cm (NE V/FR A)

Breslow ≤ 1mm 1cm (NE I/FR A)

Breslow 1,1-2mm 1-2cm (NE I/FR A)

Breslow > 2mm 2cm (NE I/FR A)

A biópsia de linfonodo sentinela está indicada se ausência de sinais clínicos de envolvimento linfonodal e um dos seguintes fatores

a. Breslow > 1 mm (NE I/FR A);

b. Breslow entre 0,8mm e 1mm, se índice mitótico ≥ 1/mm2, presença de ulceração, nível de invasão Clark IV ou V ou invasão angiolinfática (NE IV/FR A);

c. Breslow subestimado por margem profunda positiva (NE II/FR B).

Em pacientes com tumores pT1b (Breslow 0,8-1,0mm) e naqueles com mela-noma espesso (pT4), o benefício da realização da pesquisa do linfonodo sen-tinela é menos claro

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Conduta após pesquisa de linfonodo sentinela positiva

a. A decisão dependerá de variáveis que incluem padrão de assistência, acesso a exames de seguimento, adesão ao acompanhamento clínico/radiológico, variáveis do tumor primário e magnitude de envolvimento do linfonodo sentinela;

b. Em pacientes sem acesso adequado a serviços de acompanhamento clínico ou ultrassonográfico, naqueles com depósito de melanoma em linfonodo sentinela superior a 1mm ou de localização parenquimatosa, ou envolvimento de múltiplos linfonodos sentinela, a realização da linfadenectomia deve ser considerada. Nas demais situações, conduta expectante, sem realização de linfadenectomia complementar, passa a ser aceitável com base nos resultados dos estudos DeCOG e MSLT-II (NE I/FR B).

Em pacientes com linfonodo clinicamente acometido, deve-se proceder a biópsia por agulha fina, core biopsy ou biópsia excisional. Linfadenectomias radicais devem ser consideradas nos pacientes com doença linfonodal clínica sem doença a distância (NE II/FR C);

O tratamento de metástases em trânsito é controverso, porém a conduta padronizada inicial é a ressecção local. Estratégias como terapia de perfusão/infusão, difenciprone tópico ou mesmo imiquimode, entre outros, são estraté-gias também discutidas na literatura para pacientes com metástase em trânsito (NE IV/FR B);

No caso de metástases em trânsito em membros, considerar o uso de técnicas de perfusão ou infusão isolada com hipertermia e quimioterapia. (NE III/FR B).


A atualização de dados recentemente publicada de estudo randomizado demons-trou que margens de 1cm são insuficientes para melanoma com mais de 2,0mm de Breslow e estão associadas a pior sobrevida doença-específica6.

O papel prognóstico da pesquisa do linfonodo sentinela foi definido pelo estudo MSLT I, nos qual pacientes com melanoma cutâneo sem envolvimento linfonodal clí-nico foram randomizados para observação ou pesquisa de linfonodo sentinela seguida de linfadenectomia em caso de positividade. Ainda que o estudo não tenha demons-trado ganho em sobrevida global ou sobrevida melanoma-específica na população geral, atualização recente após 10 anos de seguimento evidenciou ganho em sobrevida livre de doença em casos de melanoma com espessura intermediária (Breslow 1,2 a 3,5mm) e melanomas espessos (>3,5mm)7.

Todavia, nos estudos DeCOG e MSLT-II, que randomizaram pacientes com lin-fonodo sentinela positivo para observação ou linfadenectomia, a abordagem cirúrgica radical não resultou em ganho em sobrevida global ou sobrevida livre de metástases à distância; convém salientar, porém, que tais estudos foram sujeitos a vieses de seleção e incluíram, em sua maioria, pacientes com tumores primários finos8,9.

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Tratamento adjuvanteFrente à aprovação de inibidores do BRAF e MEK para o tratamento adju-vante, todo paciente com melanoma estadio III deve ser submetido à investi-gação de mutações do gene BRAF (NE I/FR A).

Estadio IIB ou IIC

Opções- Inclusão em protocolos de pesquisa, se disponíveis;- Observação;- Interferon-alfa em dose alta (NE II/FR C);- Não há evidências, até o momento, para uso de agentes anti-CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou inibidores do BRAF/MEK para pacientes com doença estadio II.

Estadio III

As seguintes opções são aceitáveis e devem ser consideradas, sobretudo para pacientes com volume de envolvimento nodal de, ao menos, 1mm

- Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 2 semanas ou 240mg/dose EV a cada 2 semanas ou 480mg EV a cada 4 semanas, por 12 meses (independente-mente do status de mutação do gene BRAF) (NE I/FR A);

- Pembrolizumabe 200mg/dose EV a cada 3 semanas ou 400mg/dose EV a cada 6 semanas, por 12 meses (independentemente do status de mutação do gene BRAF) (NE I/FR A);

- Dabrafenibe 150mg VO 12/12h e Trametinibe 2mg VO 1x/dia con-tinuamente por 12 meses (apenas se presença de mutação do gene BRAF) (NE I/FR A);

- Radioterapia para pacientes selecionados com base na localização, tamanho, número de linfonodos positivos, e extensão extranodal (NE

II/FR C);

- Inclusão em protocolos de pesquisa, se disponíveis.

Estadio IV (submetidos à ressecção completa de metástases)

Pacientes com melanoma estadio IV (doença oligometastática) e que tenham sido submetidos a cirurgia radical e estejam sem evidência de doença ativa também são candidatos ao uso de agentes anti-PD-1 em monoterapia por 12 meses, nas doses previamente apresentadas (NE I/FR B);

Não há dados acerca do uso de inibidores do BRAF/MEK para essa população.

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O uso de interferon alfa em dose alta fundamenta-se em estudos do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) em que a maioria dos pacientes apresentava envolvimento linfonodal macroscópico. O estudo E1684 mostrou inicialmente au-mento tanto na sobrevida livre de doença quanto na sobrevida global, mas, com se-guimento mediano de 12,6 anos, não mais se observou benefício em sobrevida global (HR 1,22; p=0,18)10.

O E1690 comparou interferon em dose alta versus dose baixa versus observação, mostrando somente aumento do intervalo livre de doença com a dose alta no relato original, mas que foi perdido com seguimento de 6,6 anos (HR 1,24; p=0,09)9.

Fluxograma do tratamento adjuvante

Casos selecionados

Estádio IIB ou IIC

Ensaios clínicos

Observação

Interferon dose-alta (NE II/FR C)

Nivolumabe (NE I/FR A)

Pembrolizumabe (NE I/FR A)

Dabrafenibe + Trametinibe

(NE I/FR A)

Ensaio clínico

Estádio III ou IV ressecado

Radioterapia (NE II/FR C)*

Apenas BRAF mutado

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O estudo E1694 comparou interferon em dose alta versus a vacina GM2-KLH/QS21 e foi interrompido devido a diferença significativa em sobrevida a favor do grupo tratado com interferon11.

Frente aos resultados dos estudos randomizados que avaliaram inibidores do BRAF/MEK ou bloqueadores de correceptores imunes, não mais se recomenda o in-terferon para pacientes com doença estadio III, porém seu uso pode ser considerado para pacientes com doença estadio II de alto risco (essencialmente para aqueles com tumor primário ulcerado).

No estudo EORTC 18991, que avaliou o papel do interferon peguilado adjuvan-te, 1256 pacientes com envolvimento linfonodal (estadio III) foram randomizados para interferon por 5 anos versus observação. Com seguimento mediano de 7,6 anos, houve benefício na sobrevida livre de doença (HR 0,87; IC 95% 0,76-1,00; p=0,05), porém ausência de diferenças em sobrevida global. O subgrupo de pacientes com doença linfonodal microscópica (N1) teve redução de risco relativo significativamente maior do que aqueles com doença linfonodal macroscópica (N2), assim como pacien-tes com lesões primárias ulceradas12.

O ipilimumabe na dose de 10mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses seguidas de doses de manutenção foi aprovado pelo FDA para o tratamento adjuvante em pacien-tes com estadio III com base em benefício em sobrevida livre de recidiva e sobrevida global demonstrado no estudo EORTC 18071, que incluiu pacientes com melanoma estadio IIIA a IIIC (conforme AJCC 7ª edição) e ao menos 1mm de depósito de mela-noma em linfonodo13. Todavia, tal esquema resultou em toxicidades significativas, e o ipilimumabe não foi registrado junto à ANVISA para tratamento adjuvante de pacien-tes com melanoma. Além disso, dados do estudo CheckMate-238 sugerem a superio-ridade, em sobrevida livre de recidiva e tolerância, quando comparado o nivolumabe ao ipilimumabe14. Dessa forma, apesar dos dados positivos do estudo randomizado EORTC 18071, não recomendamos ipilimumabe em monoterapia na adjuvância.

A eficácia e segurança dos agentes anti-PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma foi avaliada nos estudos CheckMate-238 e KEYNOTE-054, respectivamente14-16.

O CheckMate-238 foi um estudo de fase 3 que comparou o nivolumabe ao ipi-limumabe em pacientes com melanoma estadios IIIB, IIIC e IV (conforme AJCC 7ª edição), submetidos a cirurgia com intuito curativo. Após seguimento mínimo de 18 meses, o uso do nivolumabe resultou em impacto favorável na proporção de pacientes livres de recidiva em 12 meses (70,5% versus 60,8%) e 18 meses (66,4% versus 52,7%; HR para recorrência ou morte 0,65; IC 95% 0,51-0,83; p<0,001), com benefício inde-pendente da expressão de PD-L1 ou estadio (IIIB/C e IV), além de perfil de seguran-ça favorável quando comparado ao ipilimumabe14,15.

O estudo KEYNOTE-054, por sua vez, avaliou a eficácia do tratamento por até 12 meses com pembrolizumabe, em comparação ao placebo, em pacientes com melanoma estadios IIIA a IIIC (conforme AJCC 7ª edição) e ao menos 1 mm de depósito de mela-noma em linfonodo. Após uma mediana de seguimento de 15 meses, o uso do pembro-lizumabe resultou em benefício em sobrevida livre de recorrência (proporção de pacien-tes livres de recorrência em 12 meses: 75.4% versus 61.0%; HR 0,57; p<0.001. Convém salientar que nenhum dos estudos demonstrou dados maduros de sobrevida global16.

Para pacientes com melanoma locorregional e presença de mutação do gene BRAF V600E ou V600K, a eficácia do uso de inibidores do BRAF e MEK no con-texto adjuvante foi avaliada no estudo COMBI-AD17,18. Nesse estudo de fase 3 rando-mizado, pacientes com melanoma estadio IIIA a IIIC (conforme AJCC 7ª edição) e ao menos 1mm de melanoma em linfonodo, foram randomizados para aproximadamente

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12 meses de tratamento com a combinação de dabrafenibe e trametinibe ou placebo. O uso do regime de terapia-alvo demonstrou ganho em sobrevida livre de recorrência (proporção de pacientes livres de recorrência em 48 meses: 54% versus 38%; HR 0,49) e forte tendência a ganho também em sobrevida global.

Para pacientes com mutação do gene BRAF, o uso de agentes anti-PD-1 não foi diretamente comparado ao uso de inibidores do BRAF/MEK, e o melhor tratamento adjuvante para essa população permanece incerto.

Pacientes com envolvimento linfonodal e depósito de melanoma em linfonodo inferior a 1 mm não foram incluídos nos estudos citados.

Quanto ao uso da RT adjuvante, estudo fase III demonstrou aumento de controle local em comparação à observação em pacientes selecionados, mas sem qualquer im-pacto em sobrevida livre de recorrência (p=0.51) sobrevida global (p=0.21) e às custas de maior incidência de linfedema/toxicidades tardias19.

Tratamento da doença avançadaConsiderar cirurgia se sítio isolado de metástase (NE II/FR B);

Conforme discutido anteriormente, pacientes nesse subgrupo são candidatos a tratamento adjuvante com agente anti-PD-1 por 12 meses (NE I/FR B);

Rastreamento de metástases para o sistema nervoso central deve ser realizado em todos os pacientes com doença estadio IV. Se houver envolvimento do sis-tema nervoso central, considerar ressecção cirúrgica ou radiocirurgia (NE III/FR B);

Todos os pacientes com melanoma avançado/irressecável devem ser subme-tidos a pesquisa de mutações do gene BRAF (NE I/FR A);

A pesquisa de mutações adicionais como KIT e NRAS deve ser realizada quando disponível e pode direcionar o tratamento em situações específicas, porém não há medicamentos especificamente aprovados para tais indicações (NE II/FR B);

Ausência de mutação BRAF

Recomendação

- Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 2 semanas ou 240mg/dose EV a cada 2 semanas ou 480mg EV a cada 4 semanas22 (NE I/FR A);

ou

- Pembrolizumabe 2mg/kg EV a cada 3 semanas ou 200mg/dose EV a cada 3 semanas ou 400mg/dose EV a cada 6 semanas (NE I/FR A);

ou

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- Combinação de Ipilimumabe 3mg/kg e Nivolumabe 1mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses, seguidas de Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 2 semanas em monoterapia (NE I/FR B). Esquema alternativo com Ipilimumabe 1mg/kg e Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses, seguidas de Nivolumabe, pode ser considerado (NE II/FR B).

Caso Nivolumabe ou Pembrolizumabe não estejam disponíveis ou após pro-gressão a agente anti-PD-1 em monoterapia

- Ipilimumabe 3mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses (NE II/FR B).

Se indisponibilidade de bloqueadores de co-receptores imunes ou após pro-gressão a Nivolumabe ou Pembrolizumabe e Ipilimumabe, considerar o uso das seguintes alternativas20,21:

- Dacarbazina 1000mg/m² a cada 3 semanas (NE V/FR C);

- Esquema CVD (Cisplatina 20mg/m² no D1 a D4; Vinblastina 2mg/m² no D1 ao D4; Dacarbazina 800mg/m² no D1) EV a cada 3 semanas (NE V/FR C);

- Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² EV D1 a cada 3 semanas (NE V/FR C).

Presença de mutação BRAF

A melhor sequência de tratamento permanece indefinida e as seguintes alter-nativas devem ser consideradas em 1ª e 2ª linhas de tratamento;

Recomendação

- Vemurafenibe 960mg VO 12/12h, continuamente, e Cobimetinibe 60mg VO 1x/dia por 3 semanas, seguidos de 7 dias de intervalo, até progressão (NE I/FR A);

ou

- Dabrafenibe 150mg VO 12/12h e Trametinibe 2mg VO 1x/dia con-tinuamente até progressão (NE I/FR A);

ou

- Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 2 semanas ou 240mg/dose EV a cada 2 semanas ou 480mg EV a cada 4 semanas (NE I/FR B);

ou

- Pembrolizumabe 2mg/kg EV a cada 3 semanas ou 200mg/dose EV a cada 3 semanas ou 400mg/dose EV a cada 6 semanas (NE I/FR A);

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ou

- Combinação de Ipilimumabe 3mg/kg e Nivolumabe 1mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses, seguidas de Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 2 semanas em monoterapia (NE I/FR B). Esquema alternativo com Ipilimumabe 1mg/kg e Nivolumabe 3mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses, seguidas de Nivolumabe, pode ser considerado (NE II/FR B).

Em caso de progressão às linhas prévias (em pacientes não expostos ao Ipilimumabe)

- Considerar Ipilimumabe 3mg/kg EV a cada 3 semanas por 4 doses (NE II/FR B).

Se indisponibilidade de bloqueadores de co-receptores imunes e terapia--alvo ou após progressão às linhas prévias, considerar o uso das seguintes alternativas:

- Dacarbazina 1000mg/m² a cada 3 semanas (NE V/FR C);

- Esquema CVD (Cisplatina 20mg/m² no D1 a D4; Vinblastina 2mg/m² no D1 ao D4; Dacarbazina 800mg/m² no D1) EV a cada 3 semanas (NE V/FR C);

- Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² EV D1 a cada 3 semanas (NE V/FR C).

Apenas BRAF mutado

*Em BRAF mutado, a FR para Nivolumabe é B

PD

PD

PD

Doença avançada

Fluxograma do tratamento da doença avançada

Nivolumabe (NE I/FR A*)

Pembrolizumabe (NE I/FR A)

Ipilimumabe + Nivolumabe

(NE I/FR B)

Dabrafenibe + Trametinibe

(NE I/FR A)

Vemurafenibe + Cobimetinibe

(NE I/FR A)

PDIpilimumabe (NE II/FR B)

Dacarbazina (NE V/FR C)

CVD (NE V/FR C)

Carboplatina + Paclitaxel (NE V/FR C)

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Agentes anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) se mostraram ativos no tra-tamento de melanoma metastático em primeira linha ou após falha de inibidores de BRAF em pacientes com mutação deste gene, com taxas de resposta em primeira linha chegando a aproximadamente 40%23,24.

Em primeira linha, nivolumabe foi avaliado contra dacarbazina em pacientes BRAF-selvagem25.

O pembrolizumabe, em primeira linha, foi comparado com ipilimumabe e a dro-ga se mostrou ativa mesmo em pacientes com mutação de BRAF, resultando em be-nefício em sobrevida e taxa de resposta, observados às custas de menor toxicidade26.

Previamente à demonstração de superioridade dos agentes anti-PD-1, dois estu-dos randomizados comprovaram a eficácia do ipilimumabe em pacientes previamente tratados ou virgens de tratamento quando combinado à dacarbazina, respectivamente, com taxas de resposta de 10-15% e possibilidade de benefícios sustentados27-29.

A combinação de nivolumabe e ipilimumabe foi avaliada em diferentes estudos randomizados, com destaque para o estudo de fase 3 CheckMate-067. Apesar dos ganhos em taxa de resposta e sobrevida livre de progressão, não se demonstrou, até o momento, impacto estatisticamente significativo em sobrevida global na análise ex-ploratória que comparou a combinação (com dose de ipilimumabe de 3mg/kg) ao ni-volumabe em monoterapia. Além disso, o uso da combinação resultou em toxicidades substancialmente superiores30.

Estudo de fase IIIB/IV recentemente publicado comparou o uso de ipilimu-mabe 1mg/kg e nivolumabe 3mg/kg ao regime convencional de indução contendo ipilimumabe 3mg/kg e nivolumabe 1mg/kg. Nesse estudo, o regime com doses re-duzidas de ipilimumabe demonstrou melhor perfil de segurança, porém esse não foi um estudo destinado a comparar a eficácia dos regimes e tampouco um estudo de não-inferioridade31.

Combinações de inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe ou encorafeni-be) com inibidores de MEK (cobimetinibe, trametinibe ou binimetinibe) foi avaliada em comparação a inibidores do BRAF isolados. Em estudos randomizados de vemu-rafenibe/cobimetinibe, dabrafenibe/trametinibe ou encorafenibe/binimetinibe, foi verificado ganho de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta sempre que se combinou inibidores de BRAF e MEK. Além do ganho de sobrevida, a toxicidade com uso combinações não foi superior32-36. A combinação de encorafenibe e binimetinibe, porém, ainda não se encontrada registrada para uso no Brasil.

Não há parâmetro clínico, anatomopatológico, molecular ou laboratorial que per-mita definir o melhor tratamento entre inibidores de BRAF/MEK ou inibidores de co-receptores imunes (CTLA-4 e/ou PD-1). Por diversas vezes, pacientes com menor carga de doença têm sido selecionado para imunoterapia, visando o ganho de sobre-vida prolongado. Entretanto atualizações de estudos com dabrafenibe e trametinibe demonstraram melhores desfechos com o uso de inibidores do BRAF/MEK também nessa subpopulação. A escolha deve ser feita a partir da experiência do médico e com parâmetros individuais de pacientes que possam ser limitantes de toxicidade.

Em pacientes com melanoma avançado e envolvimento do sistema nervoso cen-tral, tanto as combinações de ipilimumabe e nivolumabe, quanto dabrafenibe e trame-tinibe, se mostraram eficazes, com taxas de resposta intracraniana comparáveis à taxa de resposta sistêmica37-39.

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� Seguimento Seguimento após tratamento da doença localizada

Procedimentos e exames a serem realizados (NE III/FR B)

- História e exame físico com ênfase na possibilidade de recidiva cutânea local e regional;

- Acompanhamento dermatológico a cada 6 a 12 meses, ou mais fre-quentemente, caso indicado;

- Considerar ultrassonografia para seguimento da base nodal nos casos de linfonodo sentinela positivo onde foi optado pelo não esvaziamento e nos casos onde havia indicação da pesquisa do linfonodo sentinela mas por alguma razão não foi realizada;

- Considerar exames de imagem (TC ou PET/CT e RM de crânio) para pacientes com estadio pT3b N0 ou maior, com intervalo a depender do risco – usualmente a cada 3-4 meses nos 2 primeiros anos, e menos frequentemente após.


Mesmo em pacientes com doença estadio III, as recidivas são diagnosticadas pelo paciente/familiar ou exame físico do médico durante seguimento em 47% e 21% dos casos, respectivamente; em apenas 32% dos pacientes os primeiros achados são iden-tificados por exames de imagem de rotina40.

O seguimento de pacientes com melanoma deve ser individualizado de acordo com o risco de recidiva. Não existem estudos que tenham estabelecido de forma defi-nitiva quais exames e frequência de realização dos mesmos. Pacientes com diagnóstico de melanoma apresentam risco aumentado de segundo melanoma primário, e devem ser acompanhados por dermatologista indefinidamente41.

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MELANOMA CUTÂNEO · linfonodo sentinela superior a 1mm ou de localização parenquimatosa, ou envolvimento de múltiplos linfonodos sentinela, a realização da linfadenectomia deve