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MODELO DE BULA
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o
medicamento.
PLAVIX® PROTECT
bissulfato de clopidogrel 75 mg + ácido acetilsalicílico 100 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de bissulfato de clopidogrel 75 mg: embalagem com 14 ou 28
Comprimidos revestidos de ácido acetilsalicílico 100 mg: embalagem com 14 ou 28
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de bissulfato de clopidogrel contém:
bissulfato de clopidogrel .................................................................................. 97,875* mg
excipientes q.s.p. ........................................................................................... 1 comprimido
(manitol, celulose microcristalina, macrogol, hiprolose, óleo de rícino hidrogenado,
lactose, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro vermelho e cera de
carnaúba).
* corresponde a 75 mg de clopidogrel base.
Cada comprimido revestido de ácido acetilsalicílico contém:
ácido acetilsalicílico ..................................................................................................100 mg
excipientes q.s.p. ........................................................................................... 1 comprimido
(celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, amido de milho,
macrogol 400, ácido cítrico anidro, dióxido de titânio, eudragit L-30D, talco, trietilcitrato,
polissorbato 80, simeticona e hipromelose).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
PLAVIX PROTECT contém dois princípios ativos: o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico.
Ambos pertencem ao grupo dos antiagregantes plaquetários. As plaquetas são
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estruturas muito pequenas, menores que os glóbulos brancos ou glóbulos vermelhos que
se agregam durante a coagulação. Os antiagregantes plaquetários previnem a
agregação das plaquetas em alguns tipos de vasos sanguíneos (chamados artérias),
reduzindo o risco da formação de coágulos sanguíneos (processo denominado
aterotrombose).
O comprimido de ácido acetilsalicílico tem início de ação em aproximadamente 15
minutos e o de clopidogrel em aproximadamente 2 horas.
Em função de seu revestimento entérico, os comprimidos de ácido acetilsalicílico de
PLAVIX PROTECT não são adequados para o tratamento da dor.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
PLAVIX PROTECT é indicado para prevenir a formação de coágulos sanguíneos em
artérias endurecidas que podem causar eventos aterotrombóticos (como derrame,
ataque cardíaco ou morte).
PLAVIX PROTECT apresenta como objetivo a terapêutica de manutenção da síndrome
coronariana aguda e não da fase aguda.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não utilize PLAVIX PROTECT caso você:
- seja alérgico ao clopidogrel, ácido acetilsalicílico ou a qualquer outro componente da
fórmula;
- seja alérgico a outros anti-inflamatórios não esteroidais;
- tenha asma, lesão e tumor benigno nas narinas;
- tenha alguma doença que possa causar hemorragia como úlcera de estômago;
- tenha insuficiência hepática (do fígado) grave;
- tenha insuficiência renal (dos rins) grave;
Caso você se enquadre em algum item descrito acima ou tenha alguma dúvida, consulte
seu médico antes de tomar PLAVIX PROTECT.
Este medicamento é contraindicado na faixa etária abaixo de 18 anos.
ADVERTÊNCIAS
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Caso alguma das situações abaixo se aplique a você, converse com seu médico antes
de tomar PLAVIX PROTECT:
- Risco de ter hemorragia como, por exemplo:
• Risco de hemorragia interna (ex. úlcera no estômago);
• Distúrbio do sangue que o torna propenso à hemorragia interna (sangramento
dentro de algum tecido, órgão ou membro do corpo);
• Ferimento recente grave;
• Cirurgia recente (incluindo dental);
• Cirurgia planejada (incluindo dental) nos próximos 7 dias.
- se você está tomando outra medicação (ver item Interações Medicamentosas);
- se você tem doença nos rins ou no fígado;
- se você tem história de asma ou reações alérgicas;
- se você tem gota;
- se você tem menos de 18 anos.
Farmacogenética: baseado em dados da literatura, pacientes com a função da enzima
CYP2C19 geneticamente reduzida apresentam baixa exposição sistêmica ao metabólito
ativo de clopidogrel e respostas antiplaquetárias diminuídas, e, geralmente, apresentam
maiores taxas de eventos cardiovasculares após um infarto do miocárdio do que os
pacientes com função da enzima CYP2C19 normal.
Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e
confira o nome para não haver enganos. Não utilize PLAVIX PROTECT caso haja sinais
de violação ou danificações na embalagem.
Não há estudos dos efeitos de PLAVIX PROTECT administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a
administração deve ser somente pela via oral, conforme recomendado pelo médico.
PRECAUÇÕES
PLAVIX PROTECT não deve ser usado em crianças ou adolescentes menores de 18
anos. Existe uma associação possível entre o ácido acetilsalicílico e a síndrome de Reye
quando medicamentos contendo ácido acetilsalicílico são administrados a crianças ou
adolescentes com infecção viral. A síndrome de Reye é uma doença muito rara que pode
ser fatal.
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PLAVIX PROTECT não deve ser utilizado na fase aguda das síndromes coronarianas e
na fase aguda do infarto do miocárdio (nesses casos, os pacientes devem receber
imediatamente o ácido acetilsalicílico sem revestimento resistente ao ácido produzido no
estômago).
Gravidez e Amamentação
O uso de PLAVIX PROTECT durante a gravidez deve ser cuidadosamente avaliado.
Caso você fique grávida durante o tratamento, comunique imediatamente seu médico.
Você não deve amamentar caso esteja usando PLAVIX PROTECT.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Alguns medicamentos podem influenciar o uso de PLAVIX PROTECT ou vice-versa.
Relate ao seu médico caso esteja tomando ou tenha tomado recentemente algum outro
medicamento, incluindo aqueles comercializados sem prescrição médica.
O uso da varfarina (medicamento usado para reduzir a coagulação sanguínea)
concomitantemente com PLAVIX PROTECT não é recomendado.
Você deve dizer ao seu médico caso tenha tomado:
- clopidogrel, ácido acetilsalicílico e outro medicamento anti-inflamatório não esteroidal
geralmente usado no tratamento de condições dolorosas e/ou inflamatórias de músculos
e/ou articulações;
- heparina, outro medicamento usado para reduzir a coagulação sanguínea.
- Outras terapias concomitantes com clopidogrel: uma vez que clopidogrel é
metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima CYP2C19, seria
esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na
diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel e na redução de eficácia clínica.
O uso concomitante de medicamentos que inibem a enzima CYP2C19 (por exemplo:
omeprazol) é desaconselhado.
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O uso esporádico do ácido acetilsalicílico (não mais que 1000 mg em 24 horas)
geralmente não causa problemas, mas o uso prolongado deve ser discutido com seu
médico.
Alimentos
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e clopidogrel
e ácido acetilsalicílico.
Interferência em exames laboratoriais
O clopidogrel pode causar alteração no teste de função hepática e aumento da
creatinina.
O ácido acetilsalicílico pode causar o aumento do tempo de sangramento.
INFORME AO MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO
MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Aspecto físico e características organolépticas
Os comprimidos revestidos de clopidogrel são redondos, levemente biconvexos, de
coloração rosa.
Os comprimidos revestidos de ácido acetilsalicílico são redondos, de coloração branca a
creme.
Como usar o medicamento
Utilize PLAVIX PROTECT conforme orientação médica.
Você deve tomar o medicamento regularmente e no mesmo horário todos os dias.
Caso tenha uma cirurgia programada (inclusive dental), informe seu médico que você
toma PLAVIX PROTECT.
Farmacogenética
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O estado de metabolizador baixo da enzima CYP2C19 associa-se à diminuição da
resposta do clopidogrel. A posologia ideal para metabolizadores baixos ainda não foi
determinada.
POSOLOGIA
PLAVIX PROTECT deve ser administrado pela via oral. A dose usual é de 1 comprimido
de bissulfato de clopidogrel (75 mg) + 1 comprimido de ácido acetilsalicílico (100 mg) por
dia administrado oralmente, com ou sem alimento.
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração
Caso você se esqueça de tomar PLAVIX PROTECT, mas se lembre até 12 horas do
horário habitual, tome seus comprimidos imediatamente e continue o tratamento no
horário habitual.
Caso você se lembre após 12 horas do horário habitual, simplesmente tome a próxima
dose no horário habitual. Não tome duas doses com intervalo menor que 12 horas.
SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS,
AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.
QUAIS AS REAÇÕES ADVERSAS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
A reação adversa mais comum é a hemorragia causada por contusão, hematoma
(hemorragia incomum ou contusão sob a pele), hemorragia nasal, sangue na urina,
hemorragia estomacal ou intestinal. Em um pequeno número de casos, hemorragia
ocular, na cabeça, pulmões ou articulações foram reportados.
Outras reações adversas reportadas com o uso de PLAVIX PROTECT são:
- Diarreia, dor abdominal, constipação, náusea, vômito, indigestão ou azia, inflamação na
boca (estomatite), úlcera;
- Vertigem, dor de cabeça, diminuição da pressão sanguínea, confusão, alucinações;
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- Distúrbios da pele como lesão de aspecto avermelhado pelo corpo e coceira, inchaço
nos lábios, bolhas na pele, reações alérgicas generalizadas;
- Dor nas articulações, dor muscular, febre, alterações no paladar, zumbido nos ouvidos
(som de “sino” nos ouvidos), perda auditiva;
- Dificuldades respiratórias algumas vezes associadas à tosse, respiração ofegante ou
asma.
Contate seu médico imediatamente caso tenha:
- febre, sinais de infecção ou fadiga extrema. Esses sintomas podem ser decorrentes de
uma rara diminuição em algumas células sanguíneas;
- sinais de problemas hepáticos como amarelamento da pele e/ou olhos (icterícia),
associada ou não à hemorragia e/ou confusão;
- hemorragia prolongada durante a administração de PLAVIX PROTECT;
- se você se cortar ou se ferir, a interrupção da hemorragia pode demorar mais do que o
normal. Isso está relacionado ao mecanismo de ação do medicamento. Para cortes e
ferimentos pequenos ex. corte feito com lâmina de barbear, isso não é importante. Caso
você tenha alguma dúvida, contate seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e
consequentes complicações hemorrágicas. Terapia apropriada precisa ser considerada
se sangramento for observado.
A superdosagem com ácido acetilsalicílico é manifestada pelos seguintes sintomas:
- Superdosagem moderada: sensação de redução na audição e de estar ouvindo sons
de sinos, dor de cabeça e tontura.
- Superdosagem severa: febre, hiperventilação (respiração acelerada), cetose, alcalose
respiratória, acidose metabólica, coma, colapso cardiovascular, falência respiratória,
hipoglicemia severa.
Em caso de superdose, contate seu médico ou o serviço de emergência mais próximo
em razão do risco de hemorragia.
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ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
PLAVIX PROTECT deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C) e proteger da umidade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O clopidogrel é um pró-fármaco, e um dos seus metabólitos é inibidor da agregação
plaquetária. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para
produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de
clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor
plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteico GPIIb/IIIa mediado
por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as
plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e
a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com a
renovação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP,
também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de
ADP.
Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito
ativo é formado pelas enzimas do citocromo P-450, sendo algumas delas enzimas
polimórficas ou sujeitas a inibição por outras drogas.
Doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia inibem, de forma substancial, a
agregação plaquetária induzida pelo ADP no primeiro dia e esta inibição atinge
progressivamente seu estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o
terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a
agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores
basais após 5 dias, em geral.
O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária através da inibição irreversível da
ciclooxigenase, inibindo assim, a produção do tromboxano A2 (indutor da agregação
plaquetária e vasoconstritor) no interior da plaqueta.
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Dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de baixas doses de
ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária quando são administrados
concomitantemente.
Em um estudo, quando uma dose única de 400 mg de ibuprofeno foi ingerida 8 horas antes
ou dentro de 30 minutos após a administração de uma dose de 81 mg de ácido
acetilsalicílico de liberação imediata, ocorreu uma diminuição do efeito do ácido
acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. Entretanto, as
limitações desses dados e as incertezas referentes à extrapolação de dados ex vivo para a
situação clínica implica que conclusões definitivas não podem ser feitas quanto ao uso
regular de ibuprofeno, e nenhum efeito clinicamente relevante é considerado como provável
para uso ocasional de ibuprofeno.
A segurança e eficácia do clopidogrel em associação com ácido acetilsalicílico foi
avaliada através de três estudos duplo cegos envolvendo mais de 61.900 pacientes:
estudo CURE, CLARITY e COMMIT que compararam clopidogrel e ácido acetilsalicílico
em associação e ácido acetilsalicílico em monoterapia, ambos os tratamentos em
combinação com outro tratamento padrão.
Para o ácido acetilsalicílico, são referenciadas doses mínimas de 75 mg e doses
máximas de 325 mg. Para o clopidogrel, são referenciadas doses mínimas e máximas de
75 mg/dia para tratamento de manutenção e 300 mg para dose de ataque (dose única).
Para pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e idade
superior a 75 anos, não se recomenda a dose de ataque do clopidogrel.
Propriedades Farmacocinéticas
Clopidogrel
.
Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente
absorvido. O pico médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente
2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a
ingestão. A absorção é de pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de
metabólitos de clopidogrel.
Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se
reversivelmente in vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente).
A ligação não é saturável in vitro até a concentração de 100 mg/mL.
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Metabolismo: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é
metabolizado, in vitro e in vivo, por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas
esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85%
do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450. O
clopidogrel é primeiramente metabolizado em um metabólito intermediário: 2-oxo-
clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel
resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta via
metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O
metabólito ativo tiol, que foi isolado in vitro, liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor
plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.
Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres
humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas
fezes, nos 5 dias após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta
meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal
metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em doses
repetidas.
A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em um estudo de
dose única e múltipla com indivíduos saudáveis e com cirrose (Classe “Child-Pugh” A ou
B). A dose diária de 75mg por 10 dias foi segura e bem tolerada. A Cmáx do clopidogrel
com a dose única e em estado de equilíbrio nos pacientes com cirrose foi muitas vezes
mais alta que aquela observada com os indivíduos normais.
No entanto, os níveis plasmáticos do principal metabólito ativo juntamente com o efeito
do clopidogrel sobre a agregação plaquetária induzida pelo ADP e o tempo de
sangramento foram comparáveis entre os dois grupos de pacientes estudados.
Farmacogenética: o clopidogrel é ativado por várias enzimas polimórficas do citocromo
P-450. A enzima CYP2C19 está envolvida na formação de ambos metabólitos ativo e
intemediário (2-oxo-clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do
metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária,
difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao
funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3
correspondem ao metabolismo reduzido. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são
responsáveis por 85% dos alelos para função reduzida em brancos e 99% em asiáticos.
Os outros alelos associados à redução do metabolismo incluem CYP2C19*4, *5, *6, *7 e
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*8, mas são menos frequentes na população geral. Estão listadas na tabela abaixo as
frequências divulgadas para os fenótipos e genótipos comuns de CYP2C19:
Frequência fenotípica e genotípica (%)
Brancos
(n=1356)
Negros
(n=966)
Chineses
(n=573)
Metabolismo extensivo: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Metabolismo intermediário: CYP2C19*1/*2 ou
*1/*3 26 29 50
Metabolismo baixo: CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou
*3/*3 2 4 14
Até o momento, o impacto do genótipo de CYP2C19 na farmacocinética do metabólito
ativo de clopidogrel foi avaliado em 227 indivíduos de 7 estudos relatados. A redução do
metabolismo de CYP2C19 em metabolizadores intermediários e baixos diminuiu a Cmáx e
AUC do metabólito ativo em 30-50%, após doses de ataque de 300 ou 600 mg e doses
de manutenção de 75 mg. A diminuição da exposição do metabólito ativo resulta em uma
menor inibição plaquetária ou maior reatividade plaquetária residual. Até o momento, a
diminuição da resposta antiplaquetária ao clopidogrel tem sido descrita para
metabolizadores intermediários e baixos em 21 estudos relatados, envolvendo 4.520
indivíduos. A diferença relativa na resposta antiplaquetária entre os grupos de genótipos
varia através dos estudos dependendo do método utilizado para avaliar a resposta, mas
é normalmente superior a 30%.
A associação entre o genótipo CYP2C19 e o resultado do tratamento com clopidogrel foi
avaliada em 2 análises post-hoc de estudos clínicos (subestudos CLARITY-TIMI 28
[n=465] e TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) e 5 estudos de coorte (total n=6.489). No estudo
CLARITY-TIMI 38 e um dos estudos de coorte (n=765; Trenk), as taxas de eventos
cardiovasculares não diferiram significativamente de acordo com o genótipo. No estudo
TRITON-TIMI 28 e em 3 dos estudos de coorte (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti),
pacientes com o estado metabolizador prejudicado (intermediário e baixo associados)
tiveram uma maior taxa de eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio e
derrame) ou trombose de stent em comparação aos metabolizadores extensivos. No
quinto estudo de coorte (n=2.208; Simon), o aumento na taxa do evento foi observado
somente em metabolizadores baixos.
O teste farmacogenético pode identificar genótipos associados com a variabilidade da
atividade enzimática de CYP2C19.
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Pode haver variantes genéticas de outras enzimas do citocromo P-450 com efeitos na
capacidade de formar o metabólito ativo de clopidogrel.
Populações Especiais
A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações
especiais.
Pacientes Idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários
jovens e sadios, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo
de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.
Pacientes com Insuficiência Renal: após doses diárias repetidas de 75 mg de
clopidogrel, em pacientes com insuficiência renal grave (“clearance” de creatinina de 5 a
15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que
aquela observada em voluntários sadios, porém, o prolongamento do tempo de
sangramento foi similar ao de indivíduos sadios que receberam 75 mg de clopidogrel por
dia.
Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas
mulheres, uma menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não
havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um
grande estudo clínico controlado (clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico em pacientes sob
risco de eventos isquêmicos, CAPRIE), a incidência de eventos de resultados clínicos,
outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram
semelhantes entre homens e mulheres.
Etnia: a prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo baixo e
intermediário de CYP2C19 diferem conforme a etnia (vide Farmacocinética e
Farmacogenética). Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão
disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP em eventos de
resultado clínico.
Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.
Pacientes com Insuficiência Hepática: após doses repetidas de 75 mg diários de
clopidogrel por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da
agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos
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saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante
nos dois grupos.
Ácido acetilsalicílico
Devido ao revestimento ácido resistente, o ácido acetilsalicílico não é liberado no estômago,
mas no meio alcalino do intestino. Isso confere melhor tolerabilidade gástrica ao
medicamento. No entanto, o revestimento entérico retarda a absorção do ácido
acetilsalicílico para 3 a 6 horas após a ingestão, em comparação aos comprimidos simples
de ácido acetilsalicílico, cujos níveis plasmáticos são alcançados em 0,3 a 2 horas. Tanto o
ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas
e são rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo. O ácido salicílico aparece
no leite materno e atravessa a placenta.
O ácido salicílico é eliminado principalmente por metabolismo hepático; os metabólitos
incluem o ácido salicilúrico, o glicuronídeo salicilfenólico, o glicuronídeo salicilacílico, o
ácido gentísico e o ácido gentisúrico.
A cinética da eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o
metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Desse modo, a meia-
vida de eliminação varia de 2 a 3 horas após doses baixas até cerca de 15 horas com
doses altas. O ácido salicílico e seus metabólitos são excretados principalmente por via
renal.
Baseado na farmacocinética e características metabólicas dos dois compostos,
interações farmacocinéticas clinicamente significantes, são improváveis.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
O estudo CURE incluiu 12.562 pacientes com Síndrome Coronária Aguda sem elevação
do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q) apresentando
quadro de dor precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas.
Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova
isquemia (sem elevação do segmento ST), enzimas cardíacas ou troponina I ou T
elevadas pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os pacientes foram
randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de
dose diária de 75 mg, N=6,259) em associação com ácido acetisalicílico (75-325 mg uma
vez ao dia) ou ácido acetilsalicílico em monoterapia (N= 6,303), (75-325 mg uma vez ao
14
dia) e outras terapias padrão. Os pacientes foram tratados por mais de um ano. No
estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos
receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes
e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + ácido acetilsalicílico e ácido
acetilsalicílico em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia
concomitante com heparina.
O número de pacientes que apresentou desfecho primário (morte cardiovascular, infarto
do miocárdio ou AVC isquêmico), foi de 582 (9,3%) no grupo tratado com clopidogrel +
ácido acetilsalicílico e 719 no grupo tratado com ácido acetilsalicílico (11,4%) com 20%
de redução do risco relativo (95% CI de 10%-28%; p= 0,00009) para clopidogrel + ácido
acetilsalicílico (17% de redução do risco relativo quando os pacientes foram tratados de
forma conservadora, 29% quando fizeram PTCA com ou sem stent e 10% quando
fizeram CABG). Foram prevenidos novos eventos cardiovasculares (desfecho primário)
com redução de 22% no risco relativo (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -
26,9%; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) e 14% (CI: -31,6; 44,2), durante 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-
12 meses de intervalo no estudo. Dessa maneira, após três meses de tratamento, o
benefício observado no grupo tratado com clopidogrel + ácido acetilsalicílico não
aumentou, considerando o risco de hemorragia.
O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado com uma diminuição na
necessidade de terapia trombolítica (RRR= 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) e de inibidores da
GPIIb/IIIa (RRR= 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
O número de pacientes que apresentou desfecho primário (morte cardiovascular, infarto
do miocárdio, acidente vascular cerebral ou isquemia persistente) foi 1035 (16,5%) no
grupo que utilizou clopidogrel mais ácido acetilsalicílico e 1187 (18,8%) no grupo que
utilizou ácido acetilsalicílico. Houve uma redução do risco relativo de 14% (95% CI de
6%-21%, p= 0,0005) para o grupo que utilizou clopidogrel mais ácido acetilsalicílico. Este
benefício foi direcionado pela redução estatisticamente significante na incidência de
infarto do miocárdio [287 (4,6%) no grupo que utilizou clopidogrel mais ácido
acetilsalicílico e 363 (5,8%) no grupo que utilizou ácido acetilsalicílico]. Não foi observado
efeito na taxa de re-hospitalização para angina instável.
Os resultados obtidos em populações com características diferentes (ex. angina instável,
infarto do miocárdio sem ondas Q, de baixo a alto risco, diabetes, necessidade de
revascularização, idade, sexo etc.) foram consistentes com os resultados das análises
primárias. Os benefícios observados com clopidogrel sobre o ácido acetilsalicílico foram
15
independentes de outros tratamentos cardiovasculares agudos e crônicos (como
heparina/HBPM, antagonistas GPIIb/IIIa, antilipêmicos, betabloqueadores e inibidores da
ECA). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de ácido
acetilsalicílico (75-325 mg uma vez ao dia).
Nos pacientes que tiveram infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, a
segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em dois estudos randomizados,
controlados por placebo e duplo cegos: CLARITY e COMMIT.
O estudo CLARITY incluiu 3.491 pacientes apresentando-se com menos de 12 horas do
início do IAM com elevação do segmento ST e planejado para terapia trombolítica. Os
pacientes que receberam clopidogrel (300 mg de dose de ataque, seguido de 75 mg/dia,
n=1752) mais ácido acetilsalicílico ou ácido acetilsalicílico em monoterapia (n=1739),
(150 a 325 mg como dose de ataque, seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente
fibrinolítico e quando apropriado, heparina. Os pacientes foram acompanhados por 30
dias. O desfecho primário foi a ocorrência, no angiograma pré liberação, da combinação
de uma artéria obstruída (relacionada ao infarto), morte ou infarto do miocárdio antes da
angiografia coronariana. Para pacientes que não realizaram angiografia os desfechos
primários foram morte ou infarto do miocárdio recorrente no dia 8 ou na saída do
hospital. A população de pacientes era composta por 19,7% de mulheres e 29,2% de
pacientes com mais de 65 anos. Um total de 99,7% dos pacientes recebeu fibrinolíticos
(específicos para a presença de fibrina: 68,7% e não específicos: 31,1%), 89,5%
receberam heparina, 78,7% betabloqueadores, 54,7% inibidores da ECA e 63%
estatinas.
No grupo dos pacientes que utilizaram clopidogrel mais ácido acetilsalicílico, 15%
atingiram o desfecho primário e no grupo que recebeu apenas ácido acetilsalicílico
21,7%, o que representa uma redução absoluta de 6,7% e uma redução de 36% a favor
do clopidogrel (95% CI: 24,47%; p<0,001). Esse resultado está principalmente
relacionado à redução na obstrução das artérias relacionadas ao infarto. Esse benefício
foi consistente ao longo de todos os subgrupos pré-especificados incluindo idade e sexo
dos pacientes, local do infarto e tipo de fibrinolítico ou heparina usada.
O estudo COMMIT (fatorial 2x2) incluiu 45.852 pacientes apresentando-se com menos
de 24 horas do início dos sintomas de suspeita de infarto de miocárdio com suporte nas
anormalidades observadas no eletrocardiograma (ex. elevação do ST, depressão de ST
ou bloqueio de ramo esquerdo). Os pacientes que receberam clopidogrel (75 mg/dia,
n=22,961) mais ácido acetilsalicílico (162 mg/dia), ou ácido acetilsalicílico (162 mg/dia)
16
(n=22,891), por 28 dias ou até alta hospitalar. Os desfechos co-primários foram morte
por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou morte. A população
incluiu 27,8% de mulheres, 58,4% de pacientes com 60 anos ou mais (26% ≥ 70 anos) e
54,5% de pacientes que receberam fibrinolíticos.
O uso de clopidogrel mais ácido acetilsalicílico reduziu significativamente o risco de
morte a 7% (p=0,029), e o risco relativo da combinação re infarto, AVC e morte a 9%
(p=0,002), representando redução absoluta de 0,5% e 0,9% respectivamente. Esse
benefício foi consistente com a idade, sexo e com uso ou não de fibrinolíticos e foi
observado precocemente com 24 horas.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA
Clopidogrel
Durante os estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente
observados foram alterações hepáticas. Estes ocorreram em doses que representavam
ao menos 25 vezes a exposição vista em humanos que receberam a dose de 75 mg/dia
e foram consequência no efeito das enzimas de metabolização hepática. Não foi
observado em humanos, efeito nas enzimas de metabolização hepática nas doses
terapêuticas.
Em doses muito elevadas, a tolerabilidade gástrica ao clopidogrel foi insatisfatória
(gastrite, desgaste gástrico e/ou vômitos) em ratos e babuínos.
Não houve evidência de efeito carcinogênico quando clopidogrel foi administrado por 78
semanas a camundongos e 104 semanas a ratos a doses superiores a 77 mg/kg por dia
(representando ao menos 25 vezes a exposição vista em humanos recebendo a dose
clínica de 75 mg/dia).
O clopidogrel não demonstrou atividade genotóxica nos estudos de genotoxicidade in
vitro e in vivo.
O clopidogrel não demonstrou efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas e não foi
teratogênico em ratos e coelhos. Quando administrado a ratas lactantes, clopidogrel
causou um leve atraso no desenvolvimento da prole. Estudos específicos de
farmacocinética realizados com clopidogrel radiomarcados, mostraram que o composto
mãe ou seus metabólitos são excretados no leite. Consequentemente um efeito direto
17
(toxicidade leve) ou um efeito indireto (diminuição da palatabilidade) não pode ser
excluído.
Ácido acetilsalicílico
Estudos de dose única mostraram que a toxicidade do ácido acetilsalicílico é baixa.
Estudos de toxicidade dose repetida mostraram que doses acima de 200 mg/kg/dia são
bem tolerados em ratos; cachorros parecem ser mais sensíveis provavelmente devido à
sensibilidade aumentada dos caninos aos efeitos ulcerogênicos dos AINES. Nenhum
caso preocupante de genotoxicidade ou clastogenicidade foi encontrado com ácido
acetilsalicílico. No entanto, nenhum estudo de carcionogenicidade formal foi feito com
ácido acetilsalicílico. Isso mostra que o mesmo não auxilia no desenvolvimento de
tumores.
Dados de toxicidade reprodutiva mostraram que o ácido acetilsalicílico é teratogênico em
vários animais de laboratório. No entanto, isso não parece se estender à gestação
humana de acordo com as últimas descobertas.
INDICAÇÕES
PLAVIX PROTECT é indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos em
pacientes adultos com síndrome coronariana aguda. PLAVIX PROTECT apresenta como
objetivo a terapêutica de manutenção da síndrome coronariana aguda e não da fase
aguda (nesses casos, utilizar o ácido acetilsalicílico sem cobertura entérica):
- Síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto
do miocárdio sem onda Q).
- Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST em pacientes tratados com terapia
trombolítica, exceto na fase aguda
CONTRAINDICAÇÕES
Em razão da presença de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, PLAVIX PROTECT é
contraindicado para:
- Pacientes com hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, ao clopidogrel ou a qualquer
outro componente da fórmula.
- Pacientes com insuficiência hepática severa.
18
- Pacientes com hemorragia de origem patológica como úlcera péptica ou hemorragia
intracraniana.
Em razão da presença de ácido acetilsalicílico, PLAVIX PROTECT também é
contraindicado:
- Em pacientes com alergia conhecida aos AINEs e em pacientes com asma, rinite e
pólipos nasais.
- Em pacientes com insuficiência renal grave.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
PLAVIX PROTECT deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C) e proteger da umidade.
POSOLOGIA
Adultos e idosos
PLAVIX PROTECT deve ser administrado em dose única diária de 75 mg/100 mg. PLAVIX
PROTECT é usado após uma dose de ataque inicial de clopidogrel e AAS associados. A
terapêutica com clopidogrel na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST
(angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose
de ataque de 300 mg em tomada única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido
acetilsalicílico, AAS, 75 – 325 mg por dia). Dado que doses mais elevadas de ácido
acetilsalicílico estão associadas a um maior risco hemorrágico, recomenda-se que a
dose de ácido acetilsalicílico não seja superior a 100 mg na dose de manutenção. A
duração ideal do tratamento não foi estabelecida. Estudos clínicos suportam o uso do
medicamento por 12 meses e o benefício máximo foi alcançado com 3 meses de uso.
A terapêutica com clopidogrel no infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento
ST deve ser iniciada com ou sem dose de ataque de clopidogrel e com uma dose
adequada em associação com o ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos.
A dose de manutenção de clopidogrel mais ácido acetilsalicílico é de um comprimido de
clopidogrel 75 mg e um comprimido de ácido acetilsalicílico 100 mg uma vez ao dia. A
terapêutica deve ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e
prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da combinação de clopidogrel
e ácido acetilsalicílico por mais de quatro semanas não foi estudado (vide Propriedades
19
Farmacodinâmicas).Para pacientes com idade acima de 75 anos, o tratamento deve ser
iniciado sem a dose de ataque de clopidogrel.
Farmacogenética
O estado de metabolizador baixo da enzima CYP2C19 associa-se à diminuição da
resposta do clopidogrel. A posologia ideal para metabolizadores baixos ainda não foi
determinada (vide Propriedades Farmacocinéticas).
Pode ser administrado com ou sem alimento.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal de leve a
moderada.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática de leve a
moderada.
Idosos
O tratamento para pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento
ST, deve ser iniciado sem a dose de ataque na dose habitual de 75 mg/dia de clopidogrel
e 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico ou segundo orientação médica.
Crianças e adolescentes
Não há experiência sobre o uso de PLAVIX PROTECT em crianças. PLAVIX PROTECT
não é indicado para uso em crianças e adolescentes.
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração
Caso você se esqueça de tomar PLAVIX PROTECT, mas se lembre até 12 horas do
horário habitual, tome seus comprimidos imediatamente e continue o tratamento no
horário habitual.
Caso você se lembre após 12 horas do horário habitual, simplesmente tome a próxima
dose no horário habitual. Não tome duas doses com intervalo menor que 12 horas.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
20
PLAVIX PROTECT não deve ser utilizado na fase aguda das síndromes coronarianas e
na fase aguda do infarto do miocárdio (nesses casos, os pacientes devem receber
imediatamente o ácido acetilsalicílico sem revestimento entérico).
Devido ao risco de hemorragia e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de
células sanguíneas e outros testes apropriados devem ser considerados sempre que
surgirem sintomas clínicos durante o tratamento. Por ser um agente antiplaquetário
duplo, PLAVIX PROTECT deve ser usado com cautela em pacientes que se encontram
sob risco aumentado de hemorragia decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições
patológicas e em pacientes em tratamento com outros AINES incluindo inibidores da
COX-2, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ou trombolíticos. Os pacientes
devem ser acompanhados cuidadosamente caso existam sinais de hemorragia incluindo
hemorragia oculta especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ou
procedimentos cardíacos invasivos ou cirurgia. Por causa do aumento no risco de
hemorragia, a administração concomitante de PLAVIX PROTECT e varfarina precisa ser
avaliada com cautela.
Caso o paciente seja submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito
antiplaquetário, PLAVIX PROTECT deve ser descontinuado 7 dias antes da cirurgia.
PLAVIX PROTECT prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em
pacientes que tenham lesões com propensão a hemorragia (particularmente
gastrintestinais e intraoculares).
Muito raramente, após curta exposição ao clopidogrel, foi reportada púrpura
trombicitopênica trombótica (PTT). A PTT é caracterizada por trombocitopenia e anemia
hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas neurológicos,
disfunção renal ou febre. PTT é uma condição clínica potencialmente fatal requerendo
atendimento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).
Em pacientes de alto risco de eventos isquêmicos que apresentaram ataque isquêmico
transitório ou acidente vascular cerebral recente, a associação de ácido acetilsalicílico
com clopidogrel evidenciou incremento de hemorragias maiores. Portanto, essa
associação deve ser feita com cuidado, fora das situações clínicas nas quais os
benefícios foram comprovados.
Devido à presença de ácido acetilsalicílico, deve-se ter cautela em pacientes com:
- história de asma ou problemas alérgicos já que possuem um risco aumentado de
desenvolver reações de hipersensibilidade;
- gota já que baixas doses de ácido acetilsalicílico aumentam a concentração de urato.
21
Recomenda-se precaução em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada.
Quando o ácido acetilsalicílico é administrado às crianças, existe uma associação
possível entre ele e a síndrome de Reye. A síndrome de Reye é uma doença muito rara
que pode ser fatal.
PLAVIX PROTECT deve ser usado com cautela em pacientes com história de úlcera
péptica, hemorragia gastroduodenal ou sintomas gastrintestinais menores já que podem
ser decorrência de ulceração gástrica que pode levar à hemorragia gástrica.
Podem ocorrer efeitos adversos gastrintestinais incluindo dor de estômago, azia, náusea,
vômito e hemorragia gastrintestinal. Embora sintomas gastrintestinais menores (ex.
dispepsia), sejam comuns e possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento,
os médicos devem estar alerta quanto a sinais de ulceração e hemorragia, mesmo na
ausência de sintomas gastrintestinais prévios.
Os pacientes devem ser orientados a informar ao médico que estão em uso de PLAVIX
PROTECT, antes de qualquer procedimento cirúrgico ou uso de outro medicamento.
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de
Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este
medicamento.
Farmacogenética: Baseado em dados da literatura, pacientes com a função da enzima
CYP2C19 geneticamente reduzida apresentam baixa exposição sistêmica ao metabólito
ativo de clopidogrel e respostas antiplaquetárias diminuídas, e, geralmente, apresentam
maiores taxas de eventos cardiovasculares após um infarto do miocárdio do que os
pacientes com função da enzima CYP2C19 normal (vide Propriedades
Farmacocinéticas).
Risco de uso por via de administração não recomendada
Não há estudos dos efeitos de PLAVIX PROTECT administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a
administração deve ser somente pela via oral.
Gravidez
Não há dados disponíveis sobre mulheres grávidas expostas ao PLAVIX PROTECT e
não há dados disponíveis para clopidogrel em monoterapia. Estudos em animais
22
demonstraram efeito teratogênico proveniente do ácido acetilsalicílico. Por essa razão,
como precaução, o uso de PLAVIX PROTECT durante a gravidez não é recomendado.
Categoria de risco na gravidez: categoria D. Este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente
seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Considerando que o ácido acetilsalicílico é excretado no leite materno e estudos em
ratos mostraram que clopidogrel e/ou seus metabólitos são excretados no leite, o uso de
PLAVIX PROTECT durante a amamentação não é recomendado.
Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas
Não foi observada qualquer alteração na capacidade de dirigir ou operar máquinas após
administração de PLAVIX PROTECT.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Vide Posologia e Populações Especiais.
Crianças
Vide Posologia.
Outros grupos de risco
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal moderada, a experiência terapêutica com
clopidogrel + ácido acetilsalicílico é limitada. Por essa razão, PLAVIX PROTECT deve
ser usado com cautela nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática
A experiência é limitada em pacientes com doença hepática moderada que possam
apresentar diátese hemorrágica. PLAVIX PROTECT deve ser usado com cautela nesses
pacientes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
23
Varfarina: a administração concomitante de PLAVIX PROTECT e varfarina não é
recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade da hemorragia.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: PLAVIX PROTECT deve ser usado com cautela em
pacientes que têm um risco aumentado de hemorragia por trauma, cirurgia e outras
condições patológicas e que utilizam inibidores da glicoproteína IIb/IIIa.
Heparina: em um estudo clínico com voluntários sadios usando clopidogrel, não houve
necessidade de se alterar a dose de heparina. O clopidogrel não alterou o efeito da
heparina sobre o tempo de coagulação. A co-administração de heparina não teve efeito
na inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. Como a interação
farmacodinâmica de PLAVIX PROTECT e heparina é possível, aumentando o risco de
hemorragia, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, agentes
trombolíticos fibrinolíticos e não fibrinolíticos específicos e heparina foi estudada em
pacientes com histórico de infarto do miocárdio agudo. A incidência de hemorragias
clinicamente significativas foi similar àquela observada quando foi administrado
concomitantemente agentes trombolíticos e heparina com ácido acetilsalicílico. A
segurança da coadministração de PLAVIX PROTECT e agentes trombolíticos não foi
estabelecida e, portanto, deve ser realizada com cautela.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): em um estudo clínico com voluntários sadios,
a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno foi associada ao aumento de
sangramento oculto gastrintestinal. No entanto, devido à ausência de estudos de
interação com outros AINE's não está claro no momento, se há um aumento do risco de
hemorragia gastrintestinal com todos os AINE's. Consequentemente, AINE's incluindo os
inibidores da Cox-2 e PLAVIX PROTECT devem ser coadministrados com cautela.
Outras terapias concomitantes com clopidogrel: uma vez que clopidogrel é
metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima CYP2C19, seria
esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na
diminuição do nível do medicamento do metabólito ativo de clopidogrel e na redução de
eficácia clínica.
O uso concomitante de medicamentos que inibem a enzima CYP2C19 (por exemplo:
omeprazol) é desaconselhado.
24
Outros estudos clínicos foram conduzidos concomitantemente com clopidogrel e outras
medicações, de modo a investigar as possíveis interações farmacodinâmicas e
farmacocinéticas. Não foi observada alteração farmacodinâmica significativa quando da
administração concomitante de clopidogrel e atenolol e nifedipina, assim como atenolol e
nifedipina simultaneamente. A atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi
significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital, cimetidina ou
estrogênio.
A farmacocinética da digoxina ou da teofilina não foi alterada pela administração
concomitante de clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.
Dados de estudos em microssomas hepáticos de seres humanos indicaram que o
metabólito ácido carboxílico do clopidogrel pode inibir a isoenzima CYP 2C9 do sistema
citocromo P450. Esta ação pode levar a um aumento nos níveis plasmáticos de
medicamentos como a fenitoína, tolbutamida e muitos agentes anti-inflamatórios não
esteroidais que são metabolizados pelo CYP2C9.
Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamina podem ser
coadministrados com clopidogrel de forma segura.
Outras terapias concomitantes com ácido acetilsalicílico: foram reportadas
interações dos seguintes produtos com ácido acetilsalicílico:
Uricosúricos: o ácido acetilsalicílico diminui o efeito de agentes uricosúricos através da
eliminação competitiva do ácido úrico. Portanto, a coadministração deve ser realizada com
cautela.
Metotrexato: devido à presença de ácido acetilsalicílico, PLAVIX PROTECT pode inibir a
depuração renal do metotrexato, o que pode levar à toxicidade da medula óssea.
Foram reportadas interações dos seguintes medicamentos com altas doses de ácido
acetilsalicílico: inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), acetazolamida,
anticonvulsivantes (fenitoína e ácido valpróico), betabloqueadores, diuréticos e agentes
hipoglicemiantes orais. No entanto mais de 30.000 pacientes que participaram de
estudos clínicos com clopidogrel mais ácido acetilsalicílico, com dose de manutenção
menor ou igual a 325 mg, receberam medicamentos concomitantes como diuréticos,
betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas de cálcio, agentes redutores de
colesterol, vasodilatadores coronarianos, agentes antidiabéticos (incluindo insulina),
agentes antiepléticos, terapia de reposição hormonal e antagonistas dos receptores
25
GPIIb/IIIa e não apresentaram evidência clínica de interações medicamentosas
significantes.
Dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de baixas doses de
ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária quando são administrados
concomitantemente (vide Propriedades Farmacodinâmicas). Entretanto, as limitações
desses dados e as incertezas referentes à extrapolação de dados ex vivo para a situação
clínica implica que conclusões definitivas não podem ser feitas quanto ao uso regular de
ibuprofeno, e nenhum efeito clinicamente relevante é considerado como provável para uso
ocasional de ibuprofeno.
Não foram realizados estudos de interações medicamentosas com PLAVIX PROTECT e
alguns medicamentos administrados a pacientes com doença aterotrombótica.
Alimentos
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e clopidogrel
e ácido acetilsalicílico.
Interferência em exames laboratoriais
O clopidogrel pode causar alteração no teste de função hepática e aumento da
creatinina.
O ácido acetilsalicílico pode causar o aumento do tempo de sangramento.
REAÇÕES ADVERSAS
Experiência em estudos clínicos
A segurança de clopidogrel foi avaliada em mais de 42.000 pacientes, incluindo mais
30.000 pacientes tratados com clopidogrel mais ácido acetilsalicílico e mais 9.000
pacientes tratados por 1 ano ou mais. As reações adversas clinicamente relevantes nos
quatro maiores estudos, o CAPRIE (estudo comparando clopidogrel e ácido
acetilsalicílico) e o CURE, CLARITY e COMMIT (estudos comparando clopidogrel mais
ácido acetilsalicílico ao ácido acetilsalicílico em monoterapia) são discutidas abaixo. O
clopidogrel na dose de 75 mg/dia foi bem tolerado em comparação ao ácido
acetilsalicílico na dose de 325 mg/dia no estudo CAPRIE. A tolerabilidade geral do
clopidogrel nesse estudo foi similar à do ácido acetilsalicílico independentemente da
idade, sexo e etnia. Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos
CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos abaixo.
26
Distúrbios hemorrágicos
No estudo CAPRIE a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com
clopidogrel ou ácido acetilsalicílico foi de 9,3%. A incidência de casos graves foi de 1,4%
para o clopidogrel e 1,6% para o ácido acetilsalicílico. Em pacientes que receberam
clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% sendo que
0,7% precisaram de hospitalização. Nos pacientes que receberam ácido acetilsalicílico, a
taxa correspondente foi 2,7% e 1,1% respectivamente. A incidência de outros tipos de
hemorragia foi superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação àquele que
recebeu ácido acetilsalicílico (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência de efeitos
adversos graves foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs. 0,4%). Os
efeitos adversos mais frequentemente relatados em ambos os grupos foram:
púrpura/equimoses e epistaxe (hemorragia nasal). Outros efeitos adversos menos
frequentemente relatados foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular
(principalmente conjuntival).
A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% em pacientes que receberam
clopidogrel e 0,5% em pacientes que receberam o ácido acetilsalicílico.
No estudo CURE, o aumento do risco de vida por hemorragia no grupo que utilizou
clopidogrel e ácido acetilsalicílico comparado ao grupo que utilizou somente ácido
acetilsalicílico não foi estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença
entre os dois grupos nos registros de hemorragias fatais (0,2% em ambos os grupos). A
relação de hemorragias maiores sem risco de vida, principalmente no trato gastrintestinal
e locais de punção, foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e ácido
acetilsalicílico quando comparado ao grupo que recebeu ácido acetilsalicílico em
monoterapia (1,6% vs. 1%) e a incidência de hemorragias menores (5,1% vs. 2,4%). A
incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.
A taxa de hemorragias maiores para clopidogrel e ácido acetilsalicílico foi dose
dependente com o uso de ácido acetilsalicílico (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, >
200mg: 4,9%) assim como as maiores hemorragias no grupo do placebo e ácido
acetilsalicílico (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%).
O risco de hemorragia (fatal, maior, menor, outros) diminuiu durante o estudo: 0-1 meses
(clopidogrel mais ácido acetilsalicílico: 599/6259 – 9,6%; ácido acetilsalicílico em
monoterapia: 413/6303 – 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel mais ácido acetilsalicílico:
276/6123 – 4,5%; ácido acetilsalicílico em monoterapia: 144/6168 – 2,3%), 3-6 meses
27
(clopidogrel mais ácido acetilsalicílico: 228/6037 – 3,8%; ácido acetilsalicílico em
monoterapia: 99/6048 – 1,6%), 6-9 (clopidogrel mais ácido acetilsalicílico: 162/5005 –
3,2%; ácido acetilsalicílico em monoterapia: 74/4972 – 1,5%), 9-12 (clopidogrel mais
ácido acetilsalicílico: 73/3841 – 1,9%; ácido acetilsalicílico em monoterapia: 40/3844 –
1,0%).
Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de
cirurgias de revascularização em pacientes que interromperam a terapia cinco dias antes
da cirurgia (4,4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. 5,3% ácido acetilsalicílico). Nos
pacientes que permaneceram em uso da terapia sem interrupção de cinco dias para a
cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e ácido
acetilsalicílico e 6,3% para ácido acetilsalicílico.
O estudo CLARITY demonstrou um aumento de hemorragia no grupo que recebeu
clopidogrel mais ácido acetilsalicílico quando comparado ao grupo que recebeu ácido
acetilsalicílico (17,4% vs. 12,9%). A incidência de hemorragia maior foi similar nos dois
grupos (1,3% no grupo que recebeu clopidogrel mais ácido acetilsalicílico vs. 1,1% no
grupo que recebeu ácido acetilsalicílico). Esse resultado foi consistente através dos
subgrupos de pacientes definidos por características basais e tipo de terapia fibrinolítica
ou heparina. A incidência de hemorragia fatal (0,8% clopidogrel + ácido acetilsalicílico
versus 0,6% ácido acetilsalicílico) e hemorragia intracraniana (0,5% clopidogrel + ácido
acetilsalicílico versus 0,7% ácido acetilsalicílico) foi baixo e similar em ambos os grupos.
No estudo COMMIT, a taxa de hemorragia maior não cerebral ou hemorragia cerebral foi
baixa e similar em ambos os grupos (0,6% clopidogrel + ácido acetilsalicílico versus 0,5%
ácido acetilsalicílico).
Distúrbios hematológicos
No estudo CAPRIE, foi observado, neutropenia severa (< 0,45 x 109/l) em quatro
pacientes que receberam clopidogrel (0,04%) e em dois pacientes que receberam ácido
acetilsalicílico (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam clopidogrel e nenhum
dos 9.586 pacientes que receberam ácido acetilsalicílico tiveram contagem de neutrófilos
igual a zero. Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.
A incidência de trombocitopenia grave (< 80 x 109/l) foi de 0,2% para o grupo tratado com
clopidogrel e 0,1% para o grupo com ácido acetilsalicílico.
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No estudo CURE e no CLARITY, o número de pacientes com trombocitopenia ou
neutropenia foi similar em ambos os grupos.
Outras reações adversas clinicamente relevantes observadas nos estudos CAPRIE,
CURE, CLARITY e COMMIT com incidência ≥ 0,1%, assim como reações adversas
sérias e relevantes estão listadas abaixo conforme classificação da WHO e seguem as
seguintes frequências:
Comuns: ≥ 0,01 e < 0,1
Incomuns: ≥ 0,001 e < 0,01
Raras: ≥ 0,0001 e < 0,001
Muito raras: < 0,0001
Sistema Nervoso Central e Periférico:
• Incomum: cefaleia, tontura, parestesia;
• Raro: vertigens
Gastrintestinais:
• Comum: dispepsia, dor abdominal e diarreia;
• Incomum: náusea, gastrite, flatulência, constipação, vômito, úlcera gástrica e
duodenal.
Plaquetas e distúrbios da coagulação:
• Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de
plaquetas.
Pele e anexos:
• Incomum: rash e prurido
Sangue:
• Incomum: leucopenia, neutropenia e eosinofilia.
Reações Adversas após o início da comercialização:
Em complemento aos resultados obtidos nos estudos clínicos, segue as reações
adversas reportadas com uso de clopidogrel ou ácido acetilsalicílico.
Hemorragia é a reação mais comumente reportada na experiência pós-comercialização
com clopidogrel ou ácido acetilsalicílico.
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Hemorragia:
• Foram reportados alguns casos com consequências fatais (especialmente
hemorragia intracraniana, gastrintestinal e retroperitoneal); casos sérios de
hemorragia na pele (púrpura), hemorragia músculo-esquelética (hematoma,
hemartrose), hemorragia ocular (conjuntival, ocular e da retina), epistaxe,
hemorragia do trato respiratório (hemoptise, hemorragia pulmonar), hematúria e
hemorragia operatória. Casos de hemorragia sérios foram reportados em
pacientes usando clopidogrel concomitantemente com ácido acetilsalicílico e
heparina.
As seguintes reações adversas foram espontaneamente reportadas. Para clopidogrel as
reações seguem ordem de frequência. Dentro dos grupos de frequência as reações
adversas estão em ordem decrescente de gravidade. Todos os relatos espontâneos com
clopidogrel foram reportados com uma frequência muito rara. Nenhuma incidência está
disponível para o ácido acetilsalicílico.
Sangue e sistema linfático:
• Relacionado ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico: anemia.
• Relacionado ao clopidogrel: púrpura trombocitopênica trombótica (PTT),
trombocitopenia severa (plaquetas ≤ 30 x 109/l), agranulocitose, granulocitopenia,
anemia aplástica/pancitopenia.
Sistema imunológico:
• Relacionado ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico: reações anafiláticas.
• Relacionado ao clopidogrel: doença do soro.
Alterações psiquiátricas:
• Relacionado ao clopidogrel: confusão e alucinações.
Sistema nervoso:
• Relacionado ao clopidogrel: alteração no paladar.
• Relacionado ao ácido acetilsalicílico: cefaleia, vertigem (geralmente associada à
superdosagem).
Alterações do canal auditivo e labirinto:
• Relacionado ao ácido acetilsalicílico: tinitus, perda da audição (geralmente
associada à superdosagem).
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Sistema vascular:
• Relacionado ao clopidogrel: vasculite e hipotensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino:
• Relacionado ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico: broncoespasmo.
• Relacionado ao clopidogrel: pneumonia intersticial.
Distúrbios gastrintestinais:
• Relacionado ao clopidogrel: colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica),
pancreatite, estomatite.
• Relacionado ao ácido acetilsalicílico: úlcera gastroduodenal, sintomas
gastrintestinais como gastralgia.
Distúrbios hepatobiliares:
• Relacionado ao clopidogrel: hepatite, insuficiência hepática aguda.
• Relacionados ao ácido acetilsalicílico: (não conhecido) elevação das enzimas
hepáticas e lesões hepáticas, principalmente hepatocelular.
Pele e tecido subcutâneo:
• Relacionado ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico: angioedema, urticária, rash
eritematoso.
• Relacionado ao clopidogrel: dermatite bolhosa (eritema multiforme, síndrome de
Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica), equizema, liquen planus.
Aparelho músculo-esquelético, tecido conjuntivo e medula óssea:
• Relacionado ao clopidogrel: artralgia, artrite e mialgia.
Distúrbios urinário e renal:
• Relacionado ao clopidogrel: glomerulonefrite.
Alterações gerais e do local de administração:
• Relacionado ao clopidogrel: febre.
Alterações Laboratoriais:
• Relacionado ao clopidogrel: alteração no teste de função hepática e aumento da
creatinina.
• Relacionado ao ácido acetilsalicílico: aumento do tempo de sangramento.
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SUPERDOSE
Não há informações sobre superdosagem com PLAVIX PROTECT.
Clopidogrel:
A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e
consequentes complicações hemorrágicas. Terapia apropriada precisa ser considerada
se sangramento for observado. Não foi encontrado nenhum antídoto para a atividade
farmacológica do clopidogrel. Se for necessária a correção imediata do prolongamento
do “tempo de sangramento”, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do
clopidogrel.
Ácido acetilsalicílico:
A superdosagem é manifestada pelos seguintes sintomas:
- Superdosagem moderada: sensação de redução na audição e de estar ouvindo sons
de sinos, dor de cabeça e vertigem.
- Superdosagem severa: febre, hiperventilação, cetose, alcalose respiratória, acidose
metabólica, coma, colapso cardiovascular, falência respiratória, hipoglicemia severa.
Em caso de superdosagem severa com ácido acetilsalicílico, deve-se proceder ao
controle do equilíbrio ácido-base, forçar a diurese alcalina e caso seja necessário,
hemodiálise e diálise peritoneal.
ARMAZENAGEM
PLAVIX PROTECT deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C) e proteger da umidade.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS 1.1300.1072
Farm. Resp: Antonia A. Oliveira
CRF-SP nº 5854
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Comprimido bissulfato de clopidogrel:
Fabricado por:
Sanofi Winthrop Industrie - Ambarès - França
Importado e embalado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
CEP 08613-010 – Suzano - SP
CNPJ 02.685.377/0008-23
Comprimido ácido acetilsalicílico:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
CEP 08613-010 – Suzano - SP
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira
® Marca Registrada
IB 290409
Número de lote, data de fabricação e vencimento: vide embalagem.
