Neurotransmissores OS PRIMEIROS IDENTIFICADOS FORAM OS NEUROTRANSMISSORES DE MOLÉCULAS PEQUENAS, EM GRANDE QUANTIDADE E ENVOLVIDO EM FUNÇÕES COMPORTAMENTAIS.

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“O sistema nervoso é o mais complexo e diferenciado do organismo, sendo o primeiro a se diferenciar

embriologicamente e o último a completar o seu desenvolvimento”

João Manoel Chapon Cordeiro – 1996.

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DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO

SOB O PONTO DE VISTA ANATÔMICO

CÉREBRO ENCÉFALO ...... CEREBELO MESENCÉFALO S.N.C TRONCO ENCEFÁLICO PONTE BULBO MEDULA ESPINHAL.

NERVOS ...... ESPINHAIS e CRANIANOS S.N.P GÂNGLIOS TERMINAÇÕES NERVOSAS

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso3.asp#divisao

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SOB O PONTO DE VISTA FISIOLÓGICO

SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO AFERENTE (SENSITIVO)...................... Exteroceptores EFERENTE (MOTOR).............................Músculo Esquelético

SISTEMA NERVOSO VISCERAL AFERENTE (SENSITIVO).......................Viscereceptores EFERENTE ( MOTOR).......Músculos liso, cardíaco e glândulas ==> S.N.A

Neurônios sensoriais: receptores especializados que residem no começo de cada cadeia. Transformam energia física em impulsos neurais.

5http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURÔNIO ====== Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)

Neurotransmissor: reage a uma variedade de agentes químicos e ´físicos.

-Neurônios podem transmitir as informações para outros neurônios e tecidos.-Funcionam coletivamente como circuito, conduzindo informações de forma rápida e eficiente.-Incapacidade de se regenerarem completamente ou recuperar função. Na morte neuronal, as informações biológicas morrem também com eles.

6http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURÔNIO ====== Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)

Estrutura: •OS neurônios assumem um número infinito de formas, padrões de ramificações e interações com outras estruturas.•Membrana celular: semipermeável, funciona com uma barreira e regula o fluxo de agentes químicos. Possui proteínas que agem como canais iônicos e como sítio receptores para propiciar a atividade neural.•Dendritos: reúne informações para o neurônio. Diversos padrões de ramificação (arborização dendrítica).Importância da arborização:Animais que viviam em ambiente enriquecidos possuem maior arborização dendrítica no córtex occipital; em células piramidais e células cerebelares.

Plasticidade dendrítica: importante na infância, na juventude e em menor quantidade em adultos e idosos; fator neurotrófico derivado do cérebro controla o crescimento e arborização.

7http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURÔNIO ====== Estrutura => Corpo celular, prolongamentos (maior e menores)

Estrutura: Soma ou corpo celular: Local onde o neurônio fabrica proteínas, gera energia e mantém o metabolismo. Coordenação de entre organelas específicas sob controle das instruções genéticas.Núcleo: possui o DNA, sendo que cada gene carrega um conjunto de instruções para sintetizar uma proteína específica.Axônio: condutor de informações. Quando sai do soma, existe uma área chamada cone axonal, onde inicia o potencial de ação.-Neurônio de projeção: axônio longo, que atravessa o cérebro;-Neurônio curto: circuito local;

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======= NEURÔNIO ======

===== direção do impulso nervoso ======

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http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso1.asp

======= NEURÔNIO ====== ===== MIELINA=====

Bainha de mielina: Camada lipídica, aumenta a eficiência dos impulsos neurais, a medida em que eles disparam ao longo dos axônios. Somente em células do sistema nervoso central.

Célula de Schwann: camada lipídica no sistema nervoso periférico.

10Imagem: AMABIS, José Mariano; MARTHO, Gilberto Rodrigues. Conceitos de Biologia. São Paulo, Ed. Moderna, 2001. vol. 2.

======= NEURÔNIO ======

======NÓDULOS DE RANVIER======

11http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

=== NEURÔNIOS===

NEURÔNIO AFERENTEConduz o impulso nervoso do receptor para o SNC. Responsável por levar informações da superfície do corpo para o interior. Relaciona o meio interno com o meio externo.

NEURÔNIO EFERENTEConduz o impulso nervoso do SNC ao efetuador (músculo ou glândula).

NEURÔNIO INTERNUNCIAL OU DE ASSOCIAÇÃOFaz a união entre os dois tipos anteriores. O corpo celular deste está sempre dentro do SNC.

Quanto à posição

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Quanto à velocidade de condução

TIPO A => Grande calibre mielinizadas.

Alfa => proprioceptores dos músculos esqueléticos Beta => mecanorreceptores da pele (Tato) Gama => dor e frio

TIPO B => Médio calibre - pré-ganglionares do SNA.

TIPO C => Pequeno calibre - pós-ganglionares do SNA.

======= NEURÔNIO ======

Quanto maior o calibre.......... Maior a velocidade de condução

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CÉLULAS DA GLIA

• São células capazes de exercer uma importância vital aos neurônios, sendo a principal função a Nutrição. 50:1 • Não produzem potencial de ação.

ASTRÓCITOS ....................... Nutrição e metabolismoMACRÓGLIA CÉLULAS EPENDIMÁRIAS ........Revestimento dos Ventrículos cerebrais e do canal espinhal

OLIGODENDRÓCITOS ............. Síntese de mielinaMICRÓGLIA HORTEGÁGLIA .................. Células de limpeza

14http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

CÉLULAS DA GLIA

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SINAPSES

São pontos de união entre as células nervosas e entre estas e as células efetoras (Músculo ou Glândula).

http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp#neurotransmissores

Imagem: CÉSAR & CEZAR. Biologia 2. São Paulo, Ed Saraiva, 2002

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SINAPSES

QUANTO A LOCALIZAÇÃO. ........ CENTRAIS => Localizadas no cérebro e medula espinhal ......... PERIFÉRICAS => Gânglios e placas motoras

QUANTO A FUNÇÃO......................EXCITATÓRIAS .......................INIBITÓRIAS

QUANTO AS ESTRUTURAS ENVOLVIDAS........... AXO-SOMÁTICA ........... AXO-DENDRÍTICA........... AXO-AXÔNICA........... DENDRO-DENDRÍTICAS........... AXO-SOMÁTICA-DENDRÍTICA

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NEUROTRANSMISSORES

São substâncias encontradas em vesículas próximas as sinapses, de natureza química variada, que ao serem liberadas pela fibra pré-sináptica na fenda sináptica

estimulam ou inibem a fibra pós-sináptica.

CLASSE I .......... Acetil colina

Noradrenalina (neurônios pós-ganglionares)CLASSE II .....................................Adrenalina (medula da adrenal e cérebro) Dopamina Serotonina (TIROSINA →DOPA→ DOPAMINA →NORADRENALINA→ ADRENALINA)

GABACLASSE III ...............AMINOÁCIDOS Glicina Glutamato

CLASSE IV ............................ PEPTÍDEOS HIPOTALÂMICOS, HIPOFISÁRIOS, DE AÇÃO INTESTINAL E CEREBRAL e OUTROS

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EVENTOS ELÉTRICOS NA CÉLULA NERVOSA

POTENCIAL DE REPOUSOé o potencial de membrana antes que ocorra a excitação da célula nervosa. Os fluidos em cada lado da membrana celular possuem diferentes cargas de acordo com suas composições iônicas.

é o potencial gerado pela bomba de Na+ e K+ que joga 3 Na+ para fora e 2 K+ para dentro contra os seus gradientes de concentração. A membrana celular deve consumir energia para impedir que os componentes intracelulares entre em contato.

=> -75 mV

Imagem: www.octopus.furg.br/ensino/anima/atpase/NaKATPase.html 

A diferença entre cargas cria o potencial de repouso

Eventos eletroquímicos O neurônio tem um potencial limiar abaixo de qualquer estimulação não há mudança no potencial.

Potencial de ação: rápida combinação de atividade química e elétrica, que reverte a polaridade da membrana do axônio; o meio externo fica positivo e meio interno negativo.

Os estímulos sublimiares abrem canais iônicos de forma insuficiente. Se o sinal recebido exceder o limiar, o neurônio dispara e a informação se propaga.

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POTENCIAL DE AÇÃO

http://www.clubedoaudio.com.br/fis3.html

DESPOLARIZAÇÃO

REPOLARIZAÇÃO

HIPERPOLARIZAÇÃO

Propagando o potencial de ação Presença da mielina na propagação do potencial de ação, através de lacunas intermitentes com alta concentração de canais de Na (sódio)

Condução saltatória: potencial de ação propagado salta entre as lacunas, nos nódulos de ranvier.

Término do potencial de ação O neurônio retorna ao seu potencial de membrana de repouso.

Atividade na sinapse O neurônio retorna ao seu potencial de membrana de repouso.

NeurotransmissoresAcetilcolina

Alta capacidade de circulação modelo de atividade neurotransmissora clássica

Facilidade na interação ligante/receptor (chave/fechadura)

Síntese Neuronal1 – Transporte de colina + Acetil CoA2 – Sintetizada no corpo celular3 – Transportada para o terminal do axônio 4 – Catalisação do Acetato + colina

Síntese de Acetilcolina

Neurotransmissores5 – Armazenamento em vesículas6 – Liga-se a receptores nicotínicos/mucosacarínicos7 – As moléculas que ocupam a sinapse são recicladas e reempacotadas (receptação)8 – Enzima desativadoras - acetilcolinesterase

Efeitos sobre junções musculares, cognição, sono, aprendizagem...

Distribuição da Acetilcolina no cérebro

Prosencéfalo basal (núcleo septal e basal

Hipocampo e córtex

Tálamo, diencéfalo, ponte, cerebelo...

Ex: Doença de Alzheimer

Neurotransmissores Catecolaminas

Incluem a Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina.

Compartilham um núcleo catecol e também uma via Biosintética comum.

Dependendo do tipo neuronal, enzimas refinam e moldam para produzir o neurotransmissor necessário.

Após a catecolamina ser liberada, a rápida remoção e desativação são críticas. 1)Recaptação: processo pelo qual a cél que secreta o reabsorve. 2)Difusão: permite que o neurotransmissor vá para áreas extracelulares3)Inibidores da MAO: realizada por enzimas como monoamina oxidase

Via Dopaminérgica

Agonistas da dopamina: psicoestimulantesSintomas da esquizofrenia

TDAHParkinson

Atenção, orientação, Fome e SedeTEPT

Depressão

Neurotransmissores Serotonina

Não atravessa a barreira hematoencefálica, logo, os neurônios do SNC fabricam serotonina.

A partir do suprimento de Triptofano.1 – Entrada de triptofano2 – Triptofano hidroxilase3 – 5-Hidroxitripofano4 – Descaboxilase de aminoácidos aromáticos5 – Serotonina – 5 HT

Temperatura corporal, respiração, liberação de hormônios, atenção e excitação, humor,

agressividade.

Neurotransmissores Transmissores Aminoácidos

Aminoácidos excitatórios aspartato e glutamato

Regulação de atividades cognitivas; principalmente no hipocampo e relação com plasticidade cerebral – receptores AMPA e NMDA

Ampaquina: expectativa de melhora cognitiva para D. Alzheimer.

Excitação excessiva: neurotoxicidade modelo para esquizofrenia e alergias alimentares

Neurotransmissores Aminoácidos inibitórios

GABA: principal neurotransmissor inibitório

Gaba também é armazenado na porção pré-sináptica e, quando liberado na sinapse, se liga aos receptores GABAa.

Canais de Cl se abrem e há influxo de cloreto para o meio intracelular, provocando hiperpolarização.

A hiperpolarização faz com que o neurônio fique mais “negativo”, interrompendo o impulso.

O GABA que não se liga aos receptores é captados por céls da glia e astrócitos coleta de glicose

Encontrada em várias áreas do cérebro, portanto, as funções inibitórias tem papel evolutivo.

GABA e álcool: possui afinidade pelos receptores de GABANo GABA acrescenta mais um fator inibitório: depressão,

falta de habilidades motoras e sedação.

Neurotransmissores Neuropeptídeos

Opióides endógenos:inicialmente usado para desenteria; posteriormente, derivados de morfina passam a ser utilizados em pacientes e soldados com dor.

Devido a familiaridade do ser humano com opiáceos, fica clara que eles atuam no cérebro receptores para alcaloides

Porém, não era sabido que o cérebro produzia uma substância que se encaixava nos receptores de opiáceos. endorfina natural (dor e processamento emocional)

Neurotransmissores Existem três famílias de peptídeos opióides: endorfinas; encefalinas e dinorfinas.

Não são sintetizados por controle enzimático direto ou sintetizados no terminal axonal.

É sintetizado a partir de um pró-hormônio e levado por transporte axonal lento até o botão sináptico.

Vários opióides podem se ligar a diferentes receptores:

Ex: morfina, codeína, heroína ligam-se ao receptor Um, provocando analgesia, euforia e depressão respiratória. Já no receptor capa, os efeitos são analgesia, disforia e depressão respitatória.

Base Neurobiológica da Depressão

O impacto da depressão Estimativas de prevalência na população em 12 meses é de 6,6% e na vida de 16,2%.

Afeta 340 milhões de pessoas em todo o mundo. mulheres/ homens = 2:1 (diferença tem início na adolescência). Início em qualquer idade, mas o período de maior incidência é dos 25 aos 30 anos e de prevalência dos 30 aos 44 anos.

0,4 a 2,5% das crianças e adolescentes.

Kessler et al., 2003

2004 2030Infecções respiratórias baixas

1 Depressão

Diarréias 2 Doença cardíaca isquêmica

Depressão 3 Acidentes de trânsito

Doença cardíaca isquêmica 4 Doenças cerebrovasculares

HIV/AIDS 5 DPOC

Doenças cerebrovasculares 6 Infecções respiratórias baixas

Prematuridade e baixo peso ao nascer

7 Perda auditiva iniciada no adulto

Asfixia e trauma ao nascer 8 Erros de refração

Acidentes de trânsito 9 HIV/AIDS

Infecções neonatais e outras 10 Diabetes mellitusOMS, 2004

Prejuízo global acentuado

Impacto econômico No Reino Unido o custo direto com a depressão é maior que o custo com diabetes e hipertensão juntos.

Os custos indiretos são ainda maiores e correspondem a 62% dos custos totais (estes incluem perda da produtividade no trabalho, absenteísmo e desemprego).

Nos serviços de atenção primária a prevalência da depressão é de 10 a 30% entre todos pacientes.

Estes pacientes recebem tratamentos não psiquiátricos 2 a 4 vezes mais que aqueles sem depressão.

(Scot and Dickey, 2003; Greenberg et al., 2003)

Circuito neuroanatômico da depressão

córtex-pré frontal na depressão maior: atrofia e perda celulares menor fluxo

sanguíneo e metabolismo

Tálamo/tronco encefálico:Sono e estados de excitação alteradosHipotálamo: alteração do apetite, da libido

e dos estados autonômicos

Nucleus accumbens: anedonia e tristeza

Córtex cingulado anterior: tristeza e problemas de concentração

REGULAÇÃO DE DIFERENTES ASPECTOS DO HUMOR, COGNIÇÃO E COMPORTAMENTO PELOS NEUROTRANSMISSORES

NORADRENALINADOPAMINA

SEROTONINA

ATENÇÃOMOTIVAÇÃO

PRAZERRECOMPENSA

ALERTAENERGIA

OBSESSÃO ECOMPULSÃO

HUMOR

ANSIEDADE

Neuroquímica da depressão Deficiência nas concentrações de serotonina (5-HT) e noradrenalina nas sinapses centrais do cérebro.

Pesquisam apontam que o início dos sintomas depressivos dependem menos dos níveis de serotonina circulantes e mais da sensibilidade dos neurônios pós-sinápticos (Pedro Delgado, 2000)

Antidepressivos aumentam a atividade serotonérgica em dias, mas a ação terapêutica depende do uso contínuo auto-receptores monitoram a quantidade de serotonina liberada pela cél. Resulta em uma taxa d disparo menor para que neurônios monoaminérgicos compensem níveis maiores de monoaminas.

Hipótese monoaminérgica Mecanismo de ação das drogas

Limitações:◦ Apesar da ação dos ADs nos receptores pós-sinápticos ser imediata, a

resposta clínica só ocorre de 2 a 3 semanas depois.◦ Medidas de metabólitos de NA e 5-HT não mostravam padrão consistente◦ Tentativas de definir subgrupos falharam◦ Não é possível predizer com certeza a resposta ao tratamento

Efeitos Sinápticos(horas a dias)

Efeitos Colaterais(horas a dias)

Efeitos Terapêuticos(1 a 6 semanas)

Tempo de início do antidepressivo (em semanas)

0 2 4 6 8

INÍCIO DA AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

Pro

gressio

n

Aguda(6-12 semanas)

Gra

vid

ade

Continuação(4-9 meses)

Manutenção(1 ou mais anos)

“Normalidade”

Resposta

Recaída

Recaída Recorrência

FASES DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

to d

isord

er

Sinptomas

Doença

TempoAdapted from AHCPR. Depression in Primary Care. 1993

Sintomas da depressãoSintomas típicos:

1. humor depressivo

2. perda de interesse ou prazer (anedonia)

3. energia reduzida, fadiga constante

Outros sintomas comuns

1. atenção e concentração reduzidas

2. auto-confiança e auto-estima reduzidas

3. idéias de culpa e ruína

4. agitação ou retardo psicomotor

5. idéias ou atos contra si mesmo ou de suicídio

6. sono prejudicado

7. alteração do apetite.

Depressão x tristeza normalDepressão

Mais intensa

Mais duradoura

Não reage aos estímulos positivos

Prejuízo funcional

Piora com o tempo

Sem fator causal necessariamente

Lentificação psicomotora

Tristeza normalMenos intensaMenos duradouraReage a estímulos positivosPrejuízo funcional limitadoMelhora com o tempoTem fator causalSem lentificação psicomotora

Comorbidades

DEPRESSÃO

Fobia simples24%

TEPT20%

TAG17%

Agorafobia16%

Pânico10%

Fobia Social 27%

Qualquer transtorno de ansiedade(ao longo da vida)60% de comorbidade

Kessler et al., 2003

Antidepressivos Tricíclicos (ADT)

Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS)

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

Antidepressivos Atípicos

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

ADT: ◦ Imipramina, Desipramina, Clomipramina.◦ Bloqueia a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação

das proteínas transportadoras.◦ Inibe a captura de serotonina com melhor eficácia (melhora dos sintomas emocionais) do que na dopamina

(sintomas biológicos)◦ Potencializam a transmissão realizada pela 5-HT e NA.◦ Efeitos colaterais: sedação, confusão e falta de coordenação motora. Boca seca, visão embaçada, constipação

e retenção urinária.◦ Perigosos em superdosagens: toxicidade aguda.◦ Interação com outros fármacos: dependem do metabolismo hepático que pode ser inibido por uso de

esteroides e antipsicóticos; Não pode usar alcool! Anti- Hipertensivos

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

ISRS:◦ Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina.◦ Menor atuação em receptores colinérgicos e

menor risco de superdosagem.◦ São recomendados na Depressão leve ou

moderado.

◦ Efeitos adversos: anorexia, náusea, insônia, perda da libido e frigidez. (aumento de 5-HT extracelular no receptor errado ou na região cerebral errada)

◦ Interação medicamentosa: IMAO – síndrome da serotonina

Baixa eficácia pra crianças com aumento do risco de suicídio.

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

IMAO:◦ Fenelzina, Selegilina, Iproniazida.◦ Primeiro fármaco utilizado para depressão.◦ Inibição irreversível das enzimas MAO (A e B).◦ Causam aumento rápido e sustentado da 5-HT, NA e Dopamina cerebral nos neurônios, porém, sem

afetar a liberação em resposta a atividade nervosa. ◦ Efeitos adversos: aumento da atividade motora, euforia e excitação. Hipotensão.◦ Reação ao queijo: resposta hipertensiva a alimento contendo tiramina (queijo, cerveja, vinho)

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

Agentes AntidepressivosAgentes Antidepressivos

AntidepressivosAntidepressivos ADTADT ISRSISRS IMAOIMAO

ExemplosExemplos ImipraminaImipramina

DesipraminaDesipramina

ClomipraminaClomipramina

FluoxetinaFluoxetina

ParoxetinaParoxetina

SertralinaSertralina

FenelzinaFenelzina

SelegilinaSelegilina

Efeito Imediato sobre Efeito Imediato sobre o humoro humor

SedaçãoSedação NenhumNenhum EuforiaEuforia

Lítio◦ Administrado via oral na forma de Carbonato de Lítio.◦ Muito Tóxico: Náuseas, vômitos e diarréias.◦ Mecanismo de ação complexo: aumenta a renovação de NA e 5-HT cerebral mas inibe a

liberação decorrente da despolarização.◦ Depleção de Fosfatidilinositol (IP).◦ Redução da produção de AMPc.◦ Controlam a mania e a depressão (bipolar).

Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor

Locais de Ação dos Antidepressivos e do Lítio

NELiberação

Recaptação

Tirosina

DOPA

Dopamina

MAO

InibidoresMAO

-

Lítio

-

ADTs e Estimulantes

βR

Dessensibilizado

α1R

α2R

ADT = antidepressivo tricíclicoPLC = fosfolipase C

Dessensibilizado

PLCIP3DAG

IP2

IP

PIP2

Lítio

-ADT

-Tirosina Hidroxilase

DOPA descarboxilase

D. Damiani 2003

Terapia x Farmacologia Pessoas que sofrem de depressão há muito tempo podem se beneficiar de terapia (conversa) quando outros métodos de tratamento, como o uso de medicamentos antidepressivos, não estiverem funcionando, sugere um novo estudo realizado pela Escola de Saúde Pública da Universidade de Washington.

Para avaliar a eficácia da terapia em oposição ao uso de diferentes antidepressivos, Trivedi e sua equipe revisaram uma séria de sete estudos envolvendo aproximadamente 600 adultos como transtorno grave de depressão, que não tinham tido melhoras com o uso de medicação.

Cada um dos estudos funcionou como um “ensaio aleatório”, ou seja, médicos e pacientes não tiveram poder de escolha sobre cada tipo de tratamento a ser adotado; ao contrário, pacientes receberam diferentes tratamentos aleatoriamente. Este é o tipo mais confiável de estudo.

Os resultados, publicados no Journal of General Internal Medicine, foram favoráveis de forma geral. Alguns deles apontaram que os pacientes se beneficiaram mais da combinação terapia/medicação do que somente do uso de medicamentos. Outros mostraram que a terapia foi benéfica tanto como forma complementar quanto como único tipo de tratamento, mas nem tanto quanto trocar a prescrição do paciente ou usar medicamentos complementares.

Segundo os pesquisadores, os resultados mostram que a terapia pode ser promissora para aqueles que não vêem melhora com o uso de medicamentos.