Opioides

CADERNOS DE ANESTESIA

E TERAPÊUTICA DA DOR

N.º 2 – OPIÓIDES

EDITOR:

Lucindo Ormonde

CLUBE DE ANESTESIA REGIONAL

PATROCÍNIO:

Cadernos 4/18/01 8:08 PM Page 1


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Índice

Introdução Histórica ........................................................................ 5Lucindo Ormonde

O que representam para mim os opióides ..................................... 7Sobral de Campos

Farmacologia dos Opiáceos ............................................................. 9Jorge Castro Tavares

Opióides e Sistema Imunológico ................................................... 27Ilda Viana

Fentanilo Transdérmico .................................................................. 37Juan Carlos Tornero, Luis Aliaga, Luis Alfonso Moreno, Rosó Vidal

Opióides em Anestesiologia Obstétrica ........................................ 49J.M. Costa Martins, Pedro Sabino

Analgesia Opioide en U.C.I. ........................................................... 57Jose Juste, Tomás Saz

Opióides, que futuro? ................................................................... 65João Santos Pereira


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Introdução Histórica

Lucindo Ormonde

ASSISTENTE HOSPITALAR GRADUADO, SERVIÇO DE ANESTESIA, HOSPITAL DE SANTA MARIA

O alívio da dor com a utilização do ópio já era uma prática comum na antiga

Grécia. Scribonius Langus, conhecido físico Romano, mencionava no seu livro

de prescrições “Compendium Medicamentorum”, a substância que aliviava a

dor obtida a partir da papoila. Durante séculos, a substância foi produzida na

sua forma impura, e muitas vezes negociada em função da obtenção de bene-

fícios próprios, facto que era condenado pelos físicos que a utilizavam.

Pelo facto de não ser a substância pura que era obtida, os seus efeitos vari-

avam de acordo com a sua composição entre a absoluta ineficácia até à dose

letal.1

Em 1804 R. Boyle expôs na Academia de Ciências Francesa o resultado das

suas investigações no sentido da descoberta do princípio activo, mas as con-

sequências práticas de tal notícia nunca apareceram até à divulgação dos tra-

balhos de Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841).2

Sertürner era ajudante do farmacêutico Cramer, de Westphalia, cidade epis-

copal de Padernborn, Prússia. Tal como outros espíritos científicos inquietos,que

determinaram, e determinam a evolução do conhecimento científico, Sertürner

interrogava-se sobre os efeitos díspares da utilização do ópio. Começando a

tratar o ópio com amoníaco, ficou surpreendido ao contemplar uns cristais bran-

cos que logo purificou com ácido sulfúrico e álcool. Estes resíduos apareciam

sempre, fosse qual fosse a classe de ópio tratado. Pensando que havia encon-

trado o princípio activo do ópio, começou imediatamente a experimentá-lo em

ratos, cães e outros animais. Observando que a substância obtida produzia

sono, denominou-a de “principium somniferum opii” e mais tarde “Morfium” em

honra de Morfeu, deus do sono. De seguida experimentou-a nele mesmo em

situações de alívio da dor.2

Aos 21 anos divulgou a sua descoberta, mas a notícia passou despercebida,

o que não o desanimou. Repetiu então as suas experiências e descreveu-as nova-


mente em 1817.3 Desde que conseguiu demonstrar as propriedades alcalinas da

morfina, o que foi surpreendente para a época, Sertürner tornou-se o promotor de

um novo tipo de química, actualmente conhecida como a química dos alcalóides.

O aparecimento de seringas para injecções, na última metade do século XIX,

possibilitou a administração da morfina com dose precisas, surgindo a partir daí

a possibilidade da sua administração combinada com outros fármacos.

BIBLIOGRAFIA

1 - Karger Decker, B: Besiegter Schmerz. Geschichte der Narkose und der Lokalanästhesie.Korhler & Amelang, Leipzig 1984

2- Iglésias, Júlio Gonzalez: Historia de la Anestesia. Editores Médicos S.A., Madrid 1999

3- Sertürner, F.W.A.: Ueber das Morphin, eine neue Salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure,als Hauphestandteile des Opiums. Annalen der Physikss (1817) 56-89

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O que representam para mim os opióides

Sobral de Campos

CHEFE DE SERVIÇO DE ANESTESIA, HOSPITAL ORTOPÉDICO DR. JOSÉ DE ALMEIDA

A minha primeira recordação em relação à morfina remonta à adolescência,

quando vi um filme sobre a II Guerra, onde no decorrer de uma batalha com

muitos mortos e feridos aparecia uma cena onde um médico administrava mor-

fina a feridos graves, e, enquanto abanava a cabeça querendo significar que

pouco haveria a fazer, escrevia na testa desses infelizes um enorme “M“.

Aquele M representou para mim um ferrete macabro como significando a morte

próxima. Ignoro porém se essa era ou não a ideia do realizador.

Desde então e durante muitos anos a morfina tinha para mim uma conotação

sinistra, era uma droga, uma terrível droga e não um fármaco, e da qual havia

que fugir, sob pena de a vida ficar em perigo, de uma ou de outra maneira.

Mais tarde e ainda dentro do universo do cinema lembro-me também de um

filme dedicado ao narcotráfico e intitulado “A papoila também é uma flor.”

Estas duas vivências cinematográficas, pautaram pois durante muitos anos

o modo como eu idealizava os opióides.

Creio que, como eu, muitos portugueses da minha geração possuiam sobre

a morfina e derivados, conceitos que se não afastariam muitos dos meus fan-

tasmas da 7ª arte.

Na década de 70, numa Escola de Enfermagem de Lisboa, era dito aos futu-

ros enfermeiros que a morfina só em pequenas doses e apenas aos doentes

cancerosos, em estadio terminal, sob pena de estarmos a contribuir para a toxi-

codependência, sem esquecer a temível depressão respiratória, capaz de fazer

perigar a vida do paciente.

Admito que hoje tal visão catastrófica já não seja transmitida aos alunos.

Mas se atendermos ao facto de não existirem nas nossas Faculdades de

Medicina nenhuma formação específica sobre dor, e também se verificar algum

déficit a esse nível do Internato Médico, não me causará espanto, que visões

mais radicais ainda persistam na formação dos nossos profissionais de saúde.


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FARMACOLOGIA DOS OPIÁCEOS

Jorge Castro Tavares

PROFESSOR CATEDRÁTICO DE ANESTESIOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA DO PORTO,DIRECTOR DO SERVIÇO DE ANESTESIOLOGIA DO HSJOÃO, PORTO

1. INTRODUÇÃO

A estimulação dos receptores opiáceos continua a ser o paradigma da anal-

gesia iatrogénica de acção central. No entanto, o conhecimento progressivamente

mais fino da forma como se processa a detecção periférica da agressão e a con-

versão do estímulo nóxico em estímulo eléctrico, da condução e transmissão

deste por todo sistema nervoso central (SNC), dos neuromediadores e dos neu-

romoduladores da nocicepção e da antinococepção, da regulação genética da

sua sínteses, da plasticidade bioquímica/funcional dos neurónios, da hipersensi-

bilização periférica e central, da evolução para a cronicidade, da relação da dor

e da antinocicepção com outros sistemas neuronais, tem levado a um reajusta-

mento da farmacologia clínica da dor (Tavares 2000 A, Vale 2000, Lima 1996).

Por outro lado, é hoje ponto assente que há pelo menos duas farmacologias

distintas dos opiáceos: a dos doentes com dores sensíveis aos opiáceos e a do

“uso na rua” ou nos doentes sem dores ou nos doentes com dores não sensíveis

aos opiáceos (Tavares 2000 B). Quem é solicitado a recorrer com frequência e

em distintas situações clínicas à analgesia por eles provocada, não deve nunca

perder de vista esta diferença: o seu desconhecimento ou o seu desrespeito são

dos principais responsáveis pela manutenção da situação de sub-tratamento

em que se encontram tantos doentes.

Os fármacos que provocam analgesia por estimulação dos receptores dos

ligandos endógenos da antinocicepção são chamados de analgésicos narcóti-

cos (pela sua relação com o ópio), de analgésicos opiáceos (quando de origem

natural) e de analgésicos opióides (quando de origem sintética ou semi-sintéti-

ca). Neste texto usaremos qualquer destas designações indistintamente, com

preferência no entanto para a de analgésicos opiáceos.


2. ORIGEM E ESTRUTURA QUÍMICA

O ópio e seus derivados, nomeadamente a morfina, conhecidos e usados há

muitos séculos, constituíram o ponto de partida para o conhecimento fisiológico

e o desenvolvimento farmacológico da dor (é notável a sua descrição por Garcia

de Orta nos Colóquios dos Simples o Drogas e Cousas Medicinais da Índia, edi-

tado em Goa em 1563 e reproduzido a partir da versão de Carlos Clúsio em

Tavares 2000 B).

A síntese da morfina é possível, mas difícil e onerosa, pelo que toda a usada

em Medicina é de origem natural. Há hoje um grande número de analgésicos do

grupo, de semi-síntese a partir de produtos naturais, ou de síntese. No final, todos

eles se podem agrupar em várias famílias químicas. No entanto, a sua classifi-

cação quer quanto à origem, quer quanto à estrutura química, é irrelevante no que

toca a diferenças farmacológicas de vulto e consequente interesse clínico.

A tentativa de obter derivados semi-sintéticos dos mediadores endógenos,

sobretudo da endorfina β, por forma a superar as limitações farmacocinéticas

destes sem interferir com o seu perfil farmacodinâmico, foi um campo promissor

da investigação científica neste domínio mas que, no entanto, não passou disso.

3. CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÁCEOS

A única classificação dos analgésicos opiáceos com interesse clínico assen-

ta na afinidade e na eficácia de cada um sobre os vários tipos de receptores

opiáceos.

Na espécie humana, estão caracterizados 4 tipos de receptores opiáceos: o

receptor µ (que recebe, na designação moderna, o nome de OP 3),o receptor κ(OP 2), o receptor δ (OP 1) e o receptor σ. Recentemente, foi descoberto um

novo receptor, designado primeiro como receptor órfão e, depois, como recep-

tor da nociceptina (OP 4).

O receptor µ (OP 3) existe em maior densidade no córtex cerebral, no tálamo

e na substância cinzenta peri-aquedutal, sendo raro na medula espinhal. A sua

estimulação dá origem a analgesia supra-espinhal, euforia, dependência física,

depressão respiratória com diminuição da frequência sem alteração do volume

corrente, hipotermia, bradicardia e miose. A endorfina β é o ligando endógeno

com maior afinidade para o receptor µ (OP 3).

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O receptor κ (OP 2) encontra-se sobretudo na medula espinhal, no tálamo,

no hipotálamo e no córtex cerebral. Os efeitos resultantes são semelhantes aos

referidos para os receptores µ (OP 3), mas a analgesia é de origem espinhal, há

sedação em vez de euforia, a dependência física é mais difícil de estabelecer e

a depressão respiratória resulta da diminuição do volume corrente e não é total

(há um efeito tecto, isto é, uma intensidade de estimulação acima da qual, por

mais que se aumente a dose, se não aumenta a depressão da ventilação). Os

ligandos endógenos preferenciais deste receptor são as encefalinas.

O receptor δ (OP 1) apresenta uma distribuição difusa, sobretudo no córtex

cerebral, no hipocampo, na amígdala e no tubérculo olfativo (sistema límbico). Da

sua estimulação resultam, além de analgesia, euforia e efeutos autonómicos,

efeitos relacionados com a vertente afectivo-motivacional do sistema nocicepti-

vo. Os ligandos endógenos preferenciais deste receptor são as dinorfinas A e B.

Nenhuma das famílias de ligandos endógenos conhecida tem afinidade para

o receptor σ, pelo que a sua estimulação só é possível com substâncias exóge-

nas. Desta estimulação resulta um quadro de delírio com disforia, fenómenos

alucinatórios e psicoticomiméticos, manias e estimulação simpática (taquicar-

dia, hipertensão, midríase, náuseas, vómitos), sem que haja analgesia ou

depressão respiratória.

Os resultados da estimulação do receptor da nociceptina (OP 4) não estão

ainda totalmente esclarecidos, tanto mais que em algumas situações experi-

mentais a sua estimulação provoca analgesia e em outras hiperalgesia.

Os diversos fármacos opiáceos podem ter afinidade para um ou vários tipos

de receptores. E em cada um deles podem exibir eficácias iguais ou distintas,

que vão desde o agonismo total ao agonismo parcial de elevada ou de baixa

eficácia e ao antagomismo. Depreende-se facilmente que o perfil dos efeitos de

cada opiáceo é diferente de acordo com a conjugação das suas afinidades e

eficácias em cada tipo de receptores.

Os opiáceos que tem uso clínico podem ser divididos em 4 grupos funda-

mentais: os agonistas totais dos receptores µ (OP 3), ao agonistas parciais dos

receptores µ (OP 3), os agonistas-antagonistas mistos que são simultaneamente

antagonistas ou agonistas parciais de pequena eficácia dos receptores µ (OP 3)

e agonistas parciais de elevada eficácia dos receptores κ (OP 2), e os que são

antagonistas puros dos receptores µ (OP 3) (Tabela I).

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4. ACÇÕES FARMACOLÓGICAS

A morfina actua por estimulação dos receptores opiáceos: ela é um dos ago-

nistas exógenos preferenciais dos receptores µ (OP 3), tem elevada afinidade

para os receptores κ (OP 2) e δ (OP 1), mas não se fixa aos receptores σ. Este

amplo espectro de actividade da morfina, associado à distribuição dos receptores

opiáceos por todo o SNC e por muitos tecidos periféricos, bem como à multiplici-

dade de funções em que estão envolvidos, levam a que a morfina tenha uma far-

macodinâmica exuberante e continue a ser o termo de referência obrigatório para

os restantes fármacos do grupo (a heroína, sem uso terapêutico em Portugal, é um

profármaco que actua através da morfina em que é biotransformada no SNC).

Os efeitos mais importantes da morfina, aqueles sobre os quais gira grande

parte das indicações terapêuticas e das limitações clínicas ao uso de todos os

opiáceos, são a analgesia, a sedação, a depressão respiratórias, a dependência

(efeitos centrais), a retenção urinária, o prurido e a obstipação (efeitos periféricos).

A analgesia resulta da estimulação de receptores µ (OP 3) e δ (OP 1) supraes-

pinhais e κ (OP 2) espinhais, com predomínio da primeira. O efeito analgésico é

máximo 20 min após a injecção intravenosa ou epidural, 30-60 min após a intra-

muscular ou subcutânea e 90-120 min após a oral. A duração do efeito é de cerca

de 4 horas em qualquer via, excepto na epidural onde é muito maior (6-24 h).

As dores crónicas, contínuas, são mais facilmente controláveis que as agu-

das, intermitentes. Há, no entanto, alguns tipos de dores crónicas que não são

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TABELA I

Fármacos que actuam sobre os receptores opiáceos centrais:acções dos agonistas, agonistas-antagonistas mistos e antagonistas

Classe do Nome do Subtipo do receptorFármaco fármaco µ κ σ

Agonista µ Morfina etc. (*) Agonista Agonista 0

Agonista parcial µ Buprenorfina Agonista parcial 0 0

Agonista- Pentazocina Antagonista Agonista parcial AgonistaNalbufina Antagonista Agonista parcial Agonista

antagonista misto Nalorfina Antagonista Agonista parcial Agonista

Antagonista Naloxona Antagonista Antagonista AntagonistaNaltrexona Antagonista

(*) Pertencem a este grupo muitos outros opiáceos com igual acção sobre os receptores (heroína, meperi-dina, metadona, fentanil e seus derivados).


sensíveis à morfina (isto é, aos opiáceos): as resultantes da destruição ou com-

pressão venosa, a nevralgia pós-herpética, as da distenção gástrica, o tenesmo

rectal e as dores de origem cerebral (talâmicas). Nestas, a analgesia não é uma

questão de dose nem de tempo e a este uso incorrecto de opiáceos corres-

ponde uma farmacologia “de rua”.

A morfina é eficaz em dores viscerais e tegumentares, ao contrário dos anal-

gésicos não centrais, eficazes apenas ou sobretudo nestas últimas. Algumas

investigações clínicas muito antigas demonstraram que as dores sensívais à

morfina são mais facilmente controláveis quando a analgésico é administrado

antes da instalação da dor do que após o seu aparecimento.

Estas referências parecem uma pista clínica para a analgesia por pré-empção

(Pré-empção s.f. compra antecipada; direito de comprar antes de outrem. In:

Dicionário da Lingua Portuguesa, 7ª edição. 1994, p144). O conhecimento dos

fenómenos envolvidos na hipersensibilização que se segue à estimulação nóxica

levou a admitir que os mecanismos responsáveis por este componente poderiam

ser anulados ou atenuados por uma intervenção prévia à agressão, com reper-

cussão na intensidade e duração da dor. Clinicamente, esta intervenção seria pos-

sível em certas situações, como as de agressão programada. No entanto, a com-

provação clínica deste desenho teórico, aparentemente bem estruturado, através

de ensaios executados com toda a correcção, tem-se revelado inconclusiva.

A diminuição da ansiedade que a morfina provoca não se deve apenas a uma

efeito indirecto, consequente à analgesia, mas também a um efeito directo central.

A diminuição do medo e da ansiedade fazem parte de um estado de bem estar

psíquico e autoconfiança (euforia). Em doentes com dor, angústia, ansiedade ou

tensão, esta elevação do humor é muito frequente embora inconstante. Em indiví-

duos normais, pelo contrário, a administração de morfina pode acompanhar-se de

disforia, um quadro de mal estar psíquico com ansiedade e tensão, mesmo com

excitação, delírio e alucinações em idades avançadas e no sexo feminino (disforia).

A depressão da respiração é detectável mesmo após doses sub-analgési-

cas de morfina em indivíduos sãos e resulta de um efeito directo sobre o centro

respiratório que se torna menos sensível à estimulação fisiológica da PaCO2.

Todos os parâmetros ventilatórios (frequência, capacidade vital, volume-minuto)

são diminuidos, mas o primeiro é o mais afectado: os doentes ficam com um

perfil típico de depressão respiratória, caracterizado por uma bradipneia, por

vezes muito profunda, com movimentos respiratórios amplos e eficazes (mas

não tanto que consigam corrigir a hipoventilação).

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Este efeito é resultado da estimulação dos receptores µ (OP 3), embora haja

uma componente relacionada com a estimulação dos receptores κ (OP 2). No

entanto, a depressão respiratória provocada por esta estimulação apresenta

características diferentes: escassa afectação da frequência com redução subs-

tancial da capacidade vital.

A depressão respiratória aparece 5-7 min após a injecção intravenosa e 25-35

min após a intramuscular ou sub-cutânea, sendo a causa de morte mais frequente

na intoxicação aguda por opiáceos. A depressão respiratória aparece também

com a morfina administrada por via epidural: o tempo de latência é de várias horas

e a importância clínica desta depressão está praticamente anulada pelo não

recurso a doses altas (5-10 mg).

A morfina desencadeia dependência física e dependência psíquica por estimu-

lação dos receptores µ (OP 3). A presença contínua da morfina no organismo

durante dias cria um estado biológico novo, em que a normalidade fica depen-

dente da presença do opiáceo na biofase dos seus receptores específicos. Por ou-

tras palavras, a estimulação crónica destes desencadeia alterações adaptativas no

funcionamento de mecanismos subcelulares deles dependentes e que, após a

supressão do estímulo, demoram a regressar ao normal mais tempo do que o do

declíneo da sua concentração na biofase. Este período de desfasamento corres-

ponde ao aparecimento de uma série de reacções biológicas anormais, de carác-

ter orgânico ou comportamental, o síndrome de abstinência ou de privação.

Durante muito tempo, considerava-se que a dependência acompanhava

inevitavelmente o uso crónico dos agonistas dos receptores, sobretudo µ (OP 3)

e que a intensidade da privação dependia apenas da da sua eficácia (mseria

menor nos agonistas parciais) e de sua semi-vida na biofase (seria menor quan-

to mais lenta fosse a dissociação do complexo fármaco-receptor).

No entanto e sobretudo depois do estudo dos soldados norte-americanos

que consumiram grandes quantidades de opiáceos durante a sua permanência

na guerra do Vietname, verificou-se que este conceito estava errado.

Primeiro, verificou-se que a maior parte destes soldados, uma vez regressados a

casa, tinham deixado a heroína sem privação ou com uma privação não-significati-

va, o que introduziu o elemento ambiente na diferenciação da farmacologia opiácea.

Depois, verificou-se um resultado semelhante quando o opiáceo, utilizado

cronicamente e com eficácia em doentes com dores, era subitamente suspen-

so por ter desaparecido a estimulação nóxica (destruição de nervos, eficácia de

terapêuticas associadas, cirurgia, suspensão da ventilação mecânica).

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Finalmente, a dependência física é característica da utilização de opiáceos

(heroína) na rua e em situações clínicas inadequadas (dores não sensíveis ou

ausência de dores).

Além destes efeitos centrais mais relevantes, a morfina posui outros que merecem

referência. Entre estes estrá o efeito antitússico, não com partilhado por todos os ago-

nistas dos receptores µ (OP 3) porque a partre da molécula por ele responsável é

diferente da implicada na analgesia. Apesar da morfina ser o mais eficaz antitússico

conhecido, o seu uso terapêutico é fortemente restringido pelos efeitos colaterais.

A morfina estimula os quimiorreceptores da zona disparadora do centro do

vómito: metade dos doentes não-acamados que tomam morfina queixa-se de

náuseas e 16 % vomita. Para concentrações mais elevadas (que aparecem mais

tarde após uma injecção única) a morfina deprime o centro do vómito e tem

acção anti-emética, razão pela qual as náuseas e os vómitos são raros durante

a administração repetida a intervalos curtos.

Por acção sobre o cerebelo, a morfina provoca marcha atáxica por inibição da

cooordenação motora e por acção sobre a espinhal medula provoca um exagero

dos reflexos medulares, o que pode contribuir para a facilitação do efeito de con-

vulsivantes, razão pela qual os analépticos estão contra-indicados no tratamento

da depressão respiratória do quadro da intoxicação aguda.

Por supressão da inibição supranuclear do tono constrictor da pupila, a morfi-

na (os agonistas dos receptores µ ou OP 3) provocam miose, que pode ser muito

acentuada, com pupilas punctiformes. Estas são importantes no diagnóstico de

intoxicação aguda por opiáceos.

É bem conhecido o estabelecimento de tolerância em relação a todos os efeitos

centrais da morfina, isto é, a necessidade de ir subindo progressivamente a dose

para manter a eficácia do efeito, em tratamentos crónicos ou em usos prolongados.

A tolerância aparece quando a morfina é usada correcta ou quando é usada incor-

rectamente. Podem ser necessárias doses muitas vezes superiores á inicial para ir

mantendo este efeito, sem que se desenvolva depressão respiratória.

Alguns dos efeitos clinicamente significativos da estimulação opiácea são de

origem periférica, nomeadamente gastrintestinais, cardiovasculares e sobre a

musculatura lisa. Contrariamente ao que sucede com os efeitos centrais, não se

estabelece tolerância em relação a estes efeitos periféricos, o que significa que

nos doentes, dependentes ou não, que necessitam de doses crescentes de

opiáceos, estes efeitos periféricos são progressivamente intensificados com o

aumento das doses.

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A morfina provoca hipotensão arterial, a qual resulta principalmente da his-

tamina endógena que a morfina liberta. O contributo da depressão dos centros

vasomotores e do efeito vasodilatador na génese da hipotensão é pouco rele-

vante.

A nível do coração, a morfina provoca diminuição do consumo de oxigénio, do

índice cardíaco, da pressão telediastólica ventricular esquerda e do trabalho cardía-

co. Estes efeitos, juntamente com o analgésico, o sedativo e o hipotensor, constituem

a base farmacológica para o seu uso na fase aguda do enfarte de miocárdio.

A morfina não exerce efeitos directos sobre a circulação cerebral, mas a

hipercapnia que acompanha a depressão respiratória (que provoca mesmo em

doses sub-analgésicas) dá origem a vasodilatação cerebral e aumento da

pressão intracraniana. Por isso, a morfina não deve ser usada em traumatizados

de crânio que não estejam em ventilação controlada.

A morfina causa obstipação como resultado do seu efeito directo sobre a

musculatura lisa do intestino, que entra em contractura sustentada. Na adminis-

tração crónica de opiáceos agonistas µ (OP 3), quer em doentes com dores

quer em toxicodependentes, a obstipação está sempre presente e é agravada

pala diminuição da fome e da sede que eles provocam por efeito central. Esta

obstipação constitui um dos efeitos mais incómodos e difíceis de resolver, até

porque em relação a ele se não estabelece tolerância.

A morfina diminui a motilidade gástrica e aumenta o tempo de esvaziamen-

to do estômago, o que pode contribuir para aumentar o seu tempo de latência

quando administrada por via oral.

A morfina actua directamente sobre as fibras musculares lisas das árvores

biliar e urinária, provocando a sua contracção espasmódica. O seu uso em cóli-

cas hepáticas e renais provoca analgesia por acção central mas resulta no

agravamento da situação subjacente. Também por efeito sobre o esfíncter vesi-

cal, a morfina pode provocar retenção urinária, um efeito igualmente muito incó-

modo nos tomadores crónicos de morfina, dependentes ou não.

5. FARMACOCINÉTICA

A morfina é bem absorvida por via intramuscular e sub-cutânea. A absorção

digestiva é lenta e irregular, interferida ainda pelo atraso do esvaziamento gástri-

co que provoca. Durante muito tempo, o seu uso por via oral (geralmente sob a

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forma de ópio) destinava-se apenas ao tratamento sintomático da diarreia ou à

provocação terapêutica de obstipação.

Os comprimidos de libertação gradual, cuja introdução constituiu um significa-

tivo avanço no tratamento de dores crónicas sensíveis soa opiáceos, nomeada-

mente neoplásicas, permitem uma absorção menos errática embora ainda parcial.

A substituição da administração parentérica pela oral deve ser iniciada com

uma dose 6 vezes superior, e depois ajustada individualmente, já que é grande

a variabilidade da resposta.

A morfina sofre um acentuado fenómeno de primeira passagem no fígado

como resultado do seu elevado índice de extracção hepática. Cerca de 90% da

quantidade em circulação é inactivada no fígado por glicoronoconjugação,

assim aparecendo depois na urina.

Em doentes com insuficiência hepática os efeitos da morfina vem potencia-

dos pela diminuição da biotransformação (quando a falência hepática é muito

avançada) e pelas alterações quantitativas e qualitativas da albumina circulante

(ou seja, por diminuição do volume de distribuição).

A potenciação da morfina pela insuficiência renal deve-se apenas a uma

diminuição do volume de distribuição do compartimento central como resultado

da diminuição da capacidade de ligação das proteínas do plasma.

A existência de receptores opiáceos na espinhal medula (sobretudo recep-

tores κ, em menor número µ e δ) faz com que a morfina seja eficaz como anal-

gésico por via subdural ou epidural, tendo esta adquirido grande importância

clínica. Na via subdural, 0,3 mg de morfina levam a concentrações plasmáticas

máximas, ao fim de 5-10 min, de cerca de 4,5 ng/ml, as quais são inferiores às

necessárias para a analgesia (a concentração plasmática mínima eficaz de mor-

fina é de cerca de 20 ng/ml). Com esta dose de 0,3 mg, atinge-se uma concen-

tração no líquido cefalo-raquidiano de de 6500 ng/ml, com uma semi-vida de

eliminação de 90 min e um efeito mais longo do que o obtido por via sistémica.

A morfina administrada por via epidural sofre um grau de absorção sistémica que

não permite excluir a sua participação no efeito final. As características da analgesia

são no entanto diferentes: distribuição segmentar (em que está envolvido o sistema por-

ta existente entre o espaço epidural e os cornos posteriores da medula bem como a cir-

culação linfática que se faz no mesmo sentido) e duração de acção muito mais longa.

A farmacocinética dos restantes opiáceos administrados por esta via é idên-

tica à da morfina. As diferenças fundamentais resultam da lipossolubilidade de

cada um: quanto mais lipossolúvel, menor a duração da analgesia.

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6. OUTROS OPIÁCEOS AGONISTAS TOTAIS DOS RECEPTORES µ

As limitações clínicas da morfina (dependência física, depressão respi-

ratória, obstipação) aliadas a um perfil farmacocinético com as limitações

próprias da dificuldade de adaptar o seu uso às diversas circunstâncias em que

os opiáceos são usados, sobretudo em Anestesiologia, levou à procura de

novos fármacos. Muitos tem aparecido, muitos tem desaparecido; os que são

usados no âmbito desta especialidade serão a seguir referidos de forma indi-

vidualizada (Tabelas II, III e IV).

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TABELA II

Dose equipotente, tempo de latência até ao efeito pico, duração da analgesia

Dose (mg) Pico (min) Duração (h)Morfina 10 20-30 3-4

Meperidina 80 5-7 2-3Metadona 10 15-30 3-4Fentanil 0,1 3-5 0,5-1,0

Sufentanil 0,01 3-5 0,5-1,0Alfentanil 0,75 1,5-2 0,2-0,3

Remifentanil 0,1 1,5-2 0,1-0,2Buprenorfina 10 15-30 3-4

TABELA IV

Caracteristicas físicas e quimicas de alguns opiáceos importantes em comparação com a morfina

Ligação às Coeficiente partilhapKa proteínas plasmáticas octanol/água

(% da forma ligada) a pH 7,4

Morfina 8,0 20-40 1,4

Meperidina 8,5 39 39

Fentanil 8,4 84 860

Alfentanil 6,5 92 130

Sufentanil 8,0 93 1778

Remifentanil 7,1 80 17,9

TABELA III

Caracteristicas farmacocinéticas de alguns analgésicos centraisLigação t 1/2 α t 1/2 β Volume de Depuração

às proteínas distribuição plasmáticado plasma (min) (h) (1/kg) (ml/kg/min)

Morfina 35 1-2,5 2-4 3-5 15-30Meperidina 65 4-11 3-5 3-5 7,5-16,0

Fentanil 79-86* 1-2 2-4 3-5 10-20Alfentanil 88-92* 1-2 2-3 0,4-1,0 4-9Sufentanil 92* 1-3 1-2 2,5-3,0 10-15

Remifentanil 80 0,5-1,5 0,7-1,2 0,2-0,3 30-40Buprenorfina 96 3,0-5,0 12,8-18,0

* Principalmente à α1 glicoproteína.


MEPERIDINA (PETIDINA)

A leitura incorrecta de uma experiência clínica não-controlada fez supor que a

meperidina não compartilhava (ou compartilhava em menor grau) de alguns

inconvenientes da morfina. Sabe-se hoje que as diferenças entre os seus efeitos

são clinicamente pouco significativas, o que não impede que a meperidina con-

tinue a ter grande popularidade entre nós (embora não em muitos outros países).

Para doses equianalgésicas, a meperidina exibe uma depressão respiratória

idêntica à da morfina, detectável com concentrações sub-analgésicas com dimi-

nuição do volume minuto, mas em que a bradipneia é menor e a hipopneia maior.

Na dose analgésica de 1-2mg/kg, os efeitos cardiovasculares da meperidi-

na são pouco marcados: diminuição da pressão arterial e taquicardia (pela qual

é responsável a sua afinidade como antagonista dos receptores muscarínicos).

Em doses supeiores a 5 mg/kg, a morfina exibe um acentuado efeito dose-

dependente depressor da contractilidade miocárdica.

Em doses equianalgésicas, a meperidina provoca um espasmo das fibras

musculares lisas, um aumento da pressão intrabiliar e um atraso do esvazia-

mento gástrico idêntico ao da morfina.

A biodisponibilidade da meridina oral é de 45-75%, como resultado da inten-

sa eliminação pré-sistémica aquando da primeira passagem pelo fígado. A sua

absorção intramuscular é muito variável de indivíduo para indivíduo, função do

local da injecção, do estado de vascularização local e do tipo de doente.

A semi-vida de distrubuição da meperidina é de 30-45 minutos, a de elimi-

nação de 3-8 horas e a depuração plasmática elevada (700-1300ml.min-1).

Apenas 5% é eliminada intacta pela urina, sendo o restante biodegradado no

fígado, cerca de 1/3 por N-desmetilação em normeperidina, depois eliminada

pela urina. Este metabolito tem uma actividade analgésica cerca de metade da

exibida pela meperidina, o dobro da sua actividade convulsivante e uma maior

semi-vida de eliminação. Como resultado deste perfil, a normeperidina acumu-

la-se no organismo quando da administração de doses muito elevadas, per-

fusões ou doses repetidas e de insuficiência renal (como sucede nos velhos)

pode dar origem ao aparecimento de tremores, contracções musculares, hiper-

reflexia e convulsões.

A cirrose hepática e a hepatite vírica aguda diminuem a depuração plas-

mática da depuração plasmática, aumentam a sua semivida de eliminação e a

sua biodisponibilidade, o que, juntamente com a diminuição da capacidade de

19


fixação das proteínas do plasma, pode levar a concentrações plasmáticas

duplas nestas situações clínicas.

A meperidina continua a ser usada no trabalho de parto como analgésico

intramuscular. Como atravessa facilmente a barreira feto-placentária, pode dar

origem a depressão respiratória do recém-nascido, sobretudo quando o parto

se dá 1-5 horas após a sua administração. A sua semivida de eliminação da cir-

culação fetal é 7 vezes superior à do adulto, pelo que os recém nascidos podem

levar 3-6 dias a eliminar a meperidina administrada à mãe.

METADONA

A metadona é um analgésico opióide de síntese bem absorvido por via oral

e ligeiramente mais potente que a morfina. Apresenta dependência física

cruzada com a morfina (heroína). Os sintomas de privação quando da suspen-

são da metadona são menos intensos e de instalação mais lenta do que os da

heroína. O seu uso como medicamento analgésico é muito limitado, encon-

trando a metadona no tratamento da dependência à heroína a sua utilização

mais frequente.

FENTANIL

O fentanil é um opióide 100 vezes mais potente que a morfina, usado apenas

por via intravenosa (recentemente também por via transdérmica). A duração da

analgesia provocada por uma injecção única é curta (30-45 minutos), o que se

deve a uma rápida e intensa distribuição do fentanil para locais de perda no mús-

culo esquelético e na gordura (grande lipossolubilidade e elevado volume de dis-

tribuição em equilíbrio), o que leva a que as suas concentrações plasmáticas

passem para baixo das mínimas analgésicas ainda durante a fase de distribuição.

A ocupação destes locais de perda faz com que, em administrações repetidas a

intervalos curtos ou durante as infusões ou com doses muito elevadas, o volume de

distribuição diminua e suba a concentração plasmática em equilíbrio, que passa a

ser superior à concentração terapêutica mínima. A saída das concentrações plasmá-

ticas da janela terapêutica torna-se assim mais lenta (t1/2 b>>t1/2α), o que aumenta

a duração do efeito analgésico (que, nestas circunstâncias, pode chegar a 8 horas).

O pico e concentração plasmática do fentanil aparece 3 minutos após a sua

injecção: a administração de fentanil antes da indução é feita de forma a que a

20


entubação se venha a dar exactamente nesse momento, com o objectivo de

reduzir a estimulação consequente à intubação

Os efeitos farmacológicos do fentanil são idênticos aos da morfina, com efeitos

centrais da mesma intensidade para doses equianalgésicas. Os seus efeitos

depressores cardiovasculares são escassos, mas, em doentes com um elevado

tono simpático provocado pela dor e/ou pela hipovolemia, pode provocar baixas

acentuadas da pressão arterial (fenómeno comum aos agonistas totais). O fentanil

não promove libertação de histamina e, em altas doses ou em administrações rápi-

das, provoca rigidez da musculatura esquelética, que pode ser tão intensa que difi-

culta a ventilação mecânica.

ALFENTANIL

A introdução de novos fármacos do grupo do fentanil conduziu sobretudo a

fármacos com maior margem de segurança (Tabela V) e um perfil farma-

cocinético com menor acumulação e possibilidade de recurso a infusões con-

tínuas sem acumulação.

O alfentanil é ligeiramente menos potente do que o fentanil, com um tempo

de latência muito rápido (< 2 min) e um uma curta duração do efeito (15 min). O

seu volume de distribuição em equilíbrio é muito menor que o do fentanil, a

metabolização é predominantemente hepática e a semi-vida de eliminação rápi-

da, pelo que a possibilidade de acumulação são muito menores que as do fen-

tanil. A sensitive context half life após unfusões de 1 hora é de cerca de meta-

da da duração da infusão; para infusões de duração suparior a 2 horas, o seu

valor permanece constante à volta de 1 hora.

21

TABELA V

Analgésicos opióides da família do fentanil: margem de segurança e potência relativa

DE 50 DL 50 Margem de Potência(mg.kg-1) (mg.kg-1) segurança Relativa

Meperidina 6,0 29,0 5 1

Fentanil 0,011 3,1 277 550

Alfentanil 0,044 47,5 1 080 137

Sufentanil 0,00071 17,9 25 211 8500

DE 50 – dose que produz anestesia cirúrgica em 50% dos ratos, em respiração espontânea (medi-da pela não retirada da cauda até 10 segundos de imersão em água quente).

DL 50 – dose que mata metade dos ratos.

Margem de segurança – relação DL 50/DE 50.


SUFENTANIL

O sufentanil é rápida e extensamente redistribuido, e o efeito de pequenas

doses é terminado por distribuição. Após infusões, a sua sensitive context half

life é menor do que a do alfentanil: após 2 horas, ela é de cerca de 20 min.

Há algumas referências que o sufentanil será mais potente do que os outros

fármacos do grupo na protecção contro a agressão cirurgica, o que, associado

à grande margem de segurança que exibe, o tornou muito popular em cirurgia

cardíaca. As altas doses aí usadas fazem com que a depressão respiratória e a

analgesia possam durar horas.

REMIFENTANIL

O remifentanil é mais recente analgésico do grupo do fentanil, agonista total

dos receptores opiáceos µ, com o consequente perfil farmacodinâmico seme-

lhante ao do fentanil ou seus outros derivados (analgesia, sedação, depressão

respiratória, hipotensão, bradicardia, miose, rigidez muscular, náuseas, vómitos).

No entanto, a sua rápida metabolização pelas colinesterases não-específi-

cas dos tecidos (glóbulos rubros e células musculares, principalmente) com

uma redistribuição minor, transmite-lhe um perfil único entre todos os analgési-

cos: depuração extremamente rápida (30 a 50% do débito cardíaco), ausência

de metabolitos com actividade significativa, ausência de acumulação mesmo

após uma perfusão longa, independência dos órgãos excretores.

A sua utilização por via intravenosa em doentes inconscientes e ventilados

permite uma rápida variação da intensidade da analgesia de acordo com as

necessidades, bem como uma rápida cessação dos efeitos. Esta é tão rápida

que, se não forem tomadas as devidas precauções, o doente passa subita-

mente do estado de analgesia profunda para o de nenhuma protecção antinoci-

ceptiva e da inconsciência profunda para a consciência, o que é muito

desagradável e agressivo para os doentes.

TRAMADOL

O tramadol é um analgésico de acção central que tem um duplo mecanismo

de acção: por um lado, é um agonista µ fraco e, por outro, favorece a função da

via inibitória descendente espinhal, por inibir a recaptação da 5-hidroxitriptami-

22


na (5-HT) e da noradrenalina e por estimular a libertação da 5-HT pré-sináptica.

É assim evidente que o efeito analgésico só é parcialmente antagonizado pela

naloxona.

O uso clínico do tramadol tem provado que se acompanha de efeitos depres-

sores centrais mínimos e que é eficaz em dores agudas, nomeadamente as pós-

operatórias de média e fraca intensidade. Com o seu uso, podem aparecer

cefaleias, zumbidos, sonolência, náuseas e vómitos. Quando usado por via intra-

venosa (dor pós-operatória, por exemplo) estes últimos podem ser muito incómo-

dos e ter repercuções negativas na alta precoce do doente. Para evitar estes

efeitos na dor pós-operatória, onde o tramadol tem um efeito potenciador dos

opiáceos ou uma eficácia suficiente em dores de intensidade minor ou média, está

aconselhada a sua administração logo a seguir à indução da anestesia geral.

Na dor crónica, incluindo a neoplásica, o tramadol pode ocupar um papel

importante, dada a sua eficácia e a ausência de obstipação. Na escalada tera-

pêutica a que os doentes neoplásicos com dores obrigam, o tramadol deve ser

instituído antes dos opiáceos.

Em função de algumas descrições na literatura médica, há indicações (não

completamente confirmadas) da sua interferência com os anticoagulantes

cumarínicos, recomenda-se que não seja usado em doentes epilépticos ou em

doentes sob medicação que diminua o limiar para as convulsões e mantém-se

em análise a sua possibilidade de desencadear dependência.

7. OUTROS OPIÁCEOS AGONISTAS PARCIAIS DOS RECEPTORES µ

BUPRENORFINA

A buprenorfina é um agonista parcial dos receptores opiáceos receptores µ,

destituida de efeitos sobre os outros receptores opiáceos. A sua eficácia é relati-

vamente alta (0,8), o que lhe transmite uma boa capacidade analgésica, acom-

panhada de uma depressão respiratória com teto, que raramente atinge valores

críticos em clínica. No entanto, uma vez instalada é de difícil reversã, já que a nalo-

xona, mesmo em doses muito altas, apenas consegue uma reversão muito parcial.

O efeito depressor central da buprenorfina tem um tempo de latência de 30

minutos e uma duração que atinge 6 a 8 horas. O complexo buprenorfina-recep-

tor é muito estável, de dissociação lente, o que contribui para a raridade e benig-

23


nidade da sua privação. Foi inicialmente afirmado que a buprenorfina não provo-

cava dependência, mas este conceito deve ser considerado como ultrapassado.

8. OUTROS OPIÁCEOS AGONISTAS ANTAGONISTAS MISTOS

Durante muito anos, a nalorfina foi o único fármaco clinicamente usado para

antagonizar o efeito depressor respiratório da morfina: verificou-se mais tarde

que se tratava da substituição de uma depressão de origem nos receptores µpor outra resultante da estimulação κ a qual, como se disse atrás, é parcial.

Por esta razão estabeleceu-se como linha de investigação a procura de fár-

macos agonistas antagonistas mistos como futuro dos opiáceos. No entanto, a

limitação da sua eficácia analgésica e o facto de sempre aparecerem associa-

dos a este perfil a estimulação de receptores σ com o seu cortejo de efeitos

estimulantes e psicoticomiméticos, diminuiu o interesse por este projecto.

A nalbufina, com um perfil de estimulação σ muito discreto, parecia ser o

agonista antagonista misto com mais interesse clínico, mas nunca chegou a ser

comercializado em Portugal.

9. A ADMINISTRAÇÃO PERIFÉRICA DE OPIÓIDES

A descoberta de receptores opiáceos nos tecidos periféricos agredidos, fez

levantar a hipótese da possibilidade do seu uso como analgésicos por essa via.

É hoje evidente que os mecanismos da antinocicepção opiácea se não limitam

aos receptores pré-sinápticos da medula espinhal e que também estão pre-

sentes nos tecidos periféricos, sobretudo em processos inflamatórios.

Os efeitos analgésicos da morfina aplicada localmente junto dos terminais ner-

vosos sensoriais estão clinicamente bem comprovados. As doses periféricas são

sistemicamente inactivas, o que põe os doentes a coberto dos efeitos colaterais

dos opiáceos, não compartilhando com os AINEs os seus efeitos colaterais.

Os efeitos analgésicos são sobretudo evidentes nos tecidos inflamados,

onde a densidade de receptores opiáceos é maior (indução da síntese) e há

receptores opiáceos nas células do sistema imunológico da inflamação. Não se

sabe ainda se se desenvolve tolerância a este efeito analgésico local.

24


10. SUGESTÕES BIBLIOGRÁFICAS

Budd K, Langford R (1999). Tramadol revisited. Br J Anaesth 82:493-5

Duthie DJR (1998). Remifentanil and tramadol. Br J Anaesth 81:51-7

Lima D (1996). Endogenous pain modulatory system in the light of the gate control theory. PainForum 5:31-9

Mandabach MG (1999). Intrathecal and epidural analgesia. Critical Care Clinics 15: 105-18

Stein C (1995). The control of pain in peripheral tissue by opioids. New England J Med 332:1685-90

Tavares JC (2000 A). Medicamentos da dor e seus mecanismos de acção. In: TerapêuticaMedicamentosa e suas Bases Farmacológicas. Osswald W, Guimarães S (eds). 4ªEdição. PortoEditora, Porto. (no prelo)

Tavares JC (2000 B). Analgésicos opiáceos e seus antagonistas. In: TerapêuticaMedicamentosa e suas Bases Farmacológicas. Osswald W, Guimarães S (eds). 4ªEdição. PortoEditora, Porto. (no prelo)

Vale FM (2000). Novos aspectos fisiopatológicos e consequentes estratégias farmacológicas.Dor 8:5-12

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26


27

OPIÓIDES E SISTEMA IMUNOLÓGICO

Ilda Viana

ASSISTENTE HOSPITALAR GRADUADA, SERVIÇO ANESTESIA, HOSPITAL SANTA MARIA

1.INTRODUÇÃO

O reconhecimento, em 1979, que a activação dos receptores opióides no

sistema nervoso central afecta parametros imunológicos periféricos, veio levan-

tar o problema das consequências desta imunomodulação não só nos toxi-

codependentes, mas também nos doentes medicados com morfina ou outros

opióides para o alívio da dor.1,2,3,4

Estudos clínicos em consumidores de heroína demonstraram um aumento da

taxa de infecções relacionado com alterações da imunidade. Resultados seme-

lhantes foram descritos em indivíduos saudáveis sujeitos a exposição clinica ou

ocupacional.1,2,3,4,5

Os estudos animais, principalmente em roedores, permitiram confirmar o

efeito imunossupressor da morfina já descrito no homem, mas cujas implicações

clínicas estão longe de ser conhecidas.1,2,3

Sendo o fármaco mais utilizado no controle da dor crónica e da dor aguda,

nomeadamente no pós operatório, é crescente o interesse sobre este circuito

neuroimune envolvendo os opióides, pois só o seu conhecimento nos pode

responder a questões como: qual a repercurssão da analgesia com morfina

sobre a evolução da doença no doente oncológico, sobre o risco de infecção no

pós operatório do doente cirúrgico ou o risco de SIDA ou infecções oportunistas

nos toxicodependentes.1

Nos ultimos 10 anos, intensa investigação tem sido desenvolvida para deter-

minar quais os paramêtros imunológicos modulados pelo SNC, quais os subti-

pos de receptores opióides envolvidos e quais os mecanismos especificos

responsáveis por esta modulação.1,2


2. EFEITOS DA MORFINA SOBRE O SISTEMA IMUNOLÓGICO

Qualquer resposta imune envolve primeiro o reconhecimento do microor-

ganismo patogénico ou outro material estranho, seguido de uma reacção

desenvolvida para o eliminar.

De uma forma simples, os diferentes tipos de respostas imunes caiem dentro de

uma de duas categorias: imunidade inata e imunidade adaptativa, distinguindo-se

esta pela sua especificidade para um microorganismo patogénico particular.

As células que medeiam a imunidade incluiem os fagócitos (mono-

citos/macrófagos, polimorfonucleares) e os linfócitos (fig 1). Os primeiros interio-

rizam microorganismos e degradam-nos, constituindo uma primeira linha

inespecífica de defesa contra infecções. São agentes da resposta imune inata.

Os linfócitos reconhecem os antigénios dos microorganismos patogénicos e

são portanto centrais na resposta imune adaptativa porque reconhecem antigénios

individuais específicos. Existem diferentes tipos de linfócitos (fig. 2), mas duas cate-

gorias principais: os linfócitos B que medeiam a classicamente designada imu-

nidade humoral através da produção de imunoglobulinas (Ig), os anticorpos, e os

linfócitos T , mediadores da imunidade celular com várias funções. As células

T-helper (Th) coordenam a resposta imune libertando citoquinas que estimulam as

células B a produzirem anticorpos e, interagindo com os fagócitos mononucleares,

ajudam-nos a destruir microorganismos patogenicos intra celulares. As células

T-citotóxicas (Tc) são responsáveis pela destruição das células do hospedeiro

infectadas por vírus ou outros microorganismos intra celulares.

28

FIGURA 1

Immunology, 4.ª ed. Mosby, 1998. Roit Y., Brostoff J., Male D.


Citoquinas são moléculas proteicas que estabelecem a “comunicação”

entre linfócitos e fagócitos e agrupam-se em diversas categorias: Interleucinas,

Interferon, factores de necrose tumoral e outras.

Citoquinas como a Interleucina2 (IL-2) têm um papel decisivo na activação dos

linfócitos B, sendo produzida na presença de antigénio pelas células Th. A IL-2

activa as células Tc, induz a diferenciação das células B em células plasmáticas

produtoras de imunoglobulinas-Ig, e mantem uma self-activação de células Th.

Outro grupo de linfócitos maiores e granulares podem reconhecer células

tumorais ou infectadas por vírus e destrui-las; esta acção é designada por activi-

dade das células “natural killer” (NK).6,7

A administração aguda de morfina provoca a diminuição da actividade cito-

litica das células NK, da inibição da proliferação das células tumorais mediada

pelos macrófagos, da actividade fagocitaria dos polimorfonucleares, da pro-

dução de interferon-y e da interleucina2, e da proliferação dos linfócitos T

esplénicos e sanguineos e dos linfócitos B esplénicos.3,4,5,7,8,9,10

3. IMUNOMODULAÇÃO PELOS OPIÓIDES

É clara a existência de uma comunicação bidireccional entre o sistema ner-

voso e o sistema imonulógico.

29

FIGURA 2

Immunology, 4.ª ed. Mosby, 1998. Roit Y., Brostoff J., Male D.


A morfina administrada periféricamente pode interagir directamente com os

receptores opióides das células imunológicas ou com os receptores do SNC.

Contudo, quando se considera a imunossupressão induzida pelos opióides a

evidência actual favorece a segunda alternativa.

Os estudos in vivo demonstraram que este efeito imunossupressor está relacio-

nado com os receptores γ do SNC, dado que ele é inibido pela administração de

naloxona mas não se associa à administração periférica de N- methyl-morfina, um

derivado activo da morfina que não atravessa a barreira hemato-encefálica.1,2,3

Estes receptores centrais estão localizados ao nivel supra espinhal pois a

administração intra tecal de morfina não altera a função linfócitaria.1

A substâncicia cinzenta periaqueductal foi identificada como uma das zona

do SNC responsável por este efeito imunossupressor da morfina. Tem-se espe-

culado sobre a importância da acção do sistema opióide endogeno nesta zona,

nas alterações da imunidade associadas a algumas formas de “stress”, através

de um sistema opióide dependente.1,2

Como se processa então a ligação entre SNC e Sistema Imunitário?

O SNC comunica com a periferia através do sistema neuroendócrino, eixo

hipotalamo-pituitaria-suprarrenal (HPSr), e/ou do sistema nervoso simpático (SNS),

os quais constituiem provavelmente a via eferente desta imunomodulação, embo-

ra este mecanismo seja só parcialmente conhecido.1,2,8,10,11,12,13

A activação do eixo HPSr, aumenta a produção de hormona adrenocorti-

cotrófica pela pituitária, a qual estimula a libertação de glucocorticoides respon-

sáveis por alguns dos efeitos imunossupressivos da morfina mas somente quan-

do administrada cronicamente.1

Por outro lado, dada a grande inervação simpática dos orgãos linfoides

(medula óssea, timo, baço, nodulos linfáticos e tecido linfático intestinal), a

activação pela morfina do SNS e da medula suprarrenal implica a libertação

de catecolaminas, as quais através activação dos receptores β e α deprimem

a população linfocitária e as funções das células NK e dos macrófa-

gos.1,2,4,5,10,12,13

A importância relativa de cada um destes mecanismos é provavelmente

diferente após administração aguda ou crónica de morfina , sendo os efeitos

agudos relativamente independentes dos glucocorticoides.1

Assim, a diminuição da actividade citolitica das células NK é mediada sobre-

tudo, senão mesmo exclusivamente pelos receptores centrais, em particular

pelos receptores γ, sendo provavelmente a substância cinzenta periaqueductal

30


a única zona envolvida na modulação e mediada na periferia pelos receptores

α adrenergicos. Esta supressão é independente dos niveis de glucocorticóides,

tendo sido descrita tambem com o fentanil e o sufentanil.1,2,10,12,16

Da mesma forma, a diminuição da resposta proliferativa dos linfócitos T é media-

da pelos receptores centrais tipo γ, mas as estruturas neuronais envolvidas parecem

ser distintas1, e mediada à periferia sobretudo pelos receptores β adrenérgicos.1,2,10

Os efeitos imunomodulatórios dos opióides são dependentes da dose4,11,19 e

relacionados com a sua estrutura quimica. Sacerdote e col.17 demonstraram que

os efeitos imunossupressores são independentes dos efeitos antinociceptivos

em resultado de modificações estruturais específicas. A buprenorfina, a hidro-

morfona e a oxicodona são analgésicos potentes mas sem acções imunológi-

cas. As moléculas que têm um grupo hidroxil em C3 e C6 possuiem a maior

actividade imunossupressora (morfina), a qual diminui com a modificação em

C3 (codeina), sendo abolida pela substituição em C6 por um grupo carbonilico

(hidromorfona e a oxicodona).

Menos conhecidos são os efeitos dos opióides endogenos. A sua adminis-

tração central demonstrou o efeito modulador das endorfinas e encefalinas sobre

a actividade das células NK, mas o mecanismo de acção é complexo, envolven-

do provavelmente diversos receptores e está longe de ser descrito.1,2

Para além desta modulação central, linhas convergentes de evidência surgidas

de estudos laboratoriais recentes mostram que algumas células imonulógicas pos-

suiem receptores opióides semelhantes aos do sistema nervoso, em particular dos

tipos δ e κ, apontando ainda para a existência de um receptor/sitio de ligação

especifico para a morfina, classificado como γ3. A existência de dois tipos de

receptores pode explicar efeitos divergentes dos peptidos opióides e alcaloides

sobre a função dos monocitos e dos granulócitos.3,24

A activação dos receptores opióides das células envolvidas na defesa do

hospedeiro, podem levar à alteração dos níveis de citoquinas, da produção de

anticorpos e de outras funções imunes críticas na defesa contra infecções virais

e bacterianas.1,3,18

4. SISTEMA IMUNOLÓGICO E MODULAÇÃO PERIFÉRICA DA DOR

Nos tecidos periféricos o sistema imunológico interage com as terminações

nervosas sensitivas para inibir a dor.21 Como?

31


Células imunológicas, nomeadamente linfócitos T e B, macrófagos e monó-

citos contendo opióides, migram para tecidos inflamados (num processo inicial-

mente mediado por glicoproteinas da superficie celular, as selectinas) onde li-

bertam β-endorfina. O factor libertador de corticotrofina é o principal estimulador

endógeno desta libertação. Estes péptidos opióides vão ligar-se a receptores

localizados nas terminações nervosas sensitivas periféricas, em tudo seme-

lhantes aos do SNC, provocando a inibição da transmissão dolorosa e da liber-

tação de substâncias pró inflamatórias (como a substância P).

O sistema imunológico usa portanto mecanismos de migração celular não só

para combater microorganismos patogénicos, mas também para combater a

dor nos tecidos lesados.21,22,23

Se as células imunológicas sintetizam opióides é ainda controverso mas há

evidências crescentes que apontam para essa possibilidade.21,23 Estes opióides

produzidos localmente, podem ainda actuar como citoquinas capazes de regu-

lar funções das células mononucleares e dos granulócitos.18

5. SIGNIFICADO CLÍNICO

A diminuição dos mecanismos imunológicos é comum no pós operatório.

Esta imunossupressão pode influenciar a taxa de infecção, as reacções de cica-

trização e a disseminação de metástases durante a cirurgia.

A imunossupressão do pós operatório resulta da combinação dos efeitos do

traumatismo cirurgico, das alterações endócrinas e dos anestésicos usados no

peri operatório.

Os anestésicos inalatórios e os anestésicos locais contribuiem para esta imunos-

supressão, especialmente quando administrados em concentrações ou doses altas.

Os opiáceos, como já descrito, podem diminuir as respostas de imunidade celular.

Beilin e col. estudaram os efeitos da anestesia sobre a actividade citotoxica

das células NK, usando doses baixas versus doses altas de fentanil.14 Em

ambos os grupos se verificou uma diminuição semelhante da actividade das

células NK às 24h do pós operatório, com recuperação total às 48h no 1º grupo,

mantendo-se supressão significativa nos doentes anestesiados com dose alta

de fentanil. Consideram os autores que este facto deve ser ponderado em

doentes submetidos a cirurgia oncológica, nos quais a supressão das células

NK no peri operatório pode ser critica para a disseminação de metastases.

32


Por outro lado, os efeitos imunológicos da administração aguda de opióides

não são sobreponiveis aqueles provocados pela sua administração prolongada,

provavelmente devido ao desenvolvimento de tolerância.6

Palm e col. estudaram dez doentes com sindromes dolorosos crónicos trata-

dos com morfina de libertação prolongada por via oral,6 tendo verificado que

esta não influenciava as respostas imunes celulares, mas provocava a

diminuição da produção de imunoglobulinas, previamente já diminuida nestes

doentes. Consideram os autores que este resultado não tem significado clínico

quando comparado com as alterações imunológicas induzidas pela própria dor,

pelo que a morfina deve ser usada nos doentes com sindromes dolorosos que

requerem tratamento com analgésicos opiaceos.

6. CONCLUSÃO

A maioria da informação disponível sobre a interacção opióides sistema imunoló-

gico provem de estudos animais ou in vitro; a interpretação da informação recolhida

em toxicodependentes é dificultada pela diversidade de factores comportamentais

e ambientais; alguns estudos controlados em voluntários saudáveis e em doentes

provam, sem dúvida, que esta interacção é sobretudo depressora da imunidade.

Há vários mecanismos possíveis através dos quais os opióides podem alte-

rar a imunidade, quer a nível central quer periférico mas ainda incompletamente

descritos. Os receptores opióides das células envolvidas na imunidade não

estão totalmente caracterizados, tal como não se conhece a interacção entre

opióides exogenos e endogenos o que justifica resultados laboratoriais discor-

dantes ou até contraditórios.

O traumatismo cirúrgico ou a dor são eles próprios imunossupressores,

sendo inquestionável que o controle da dor aguda ou crónica é fundamental

para o bem estar físico e psíquico do doente. No entanto é pertinente questionar

sobre a importância destas alterações associadas aos opióides quando usados

no contexto clínico da dor, em particular nos doentes imunodeprimidos como no

caso da Sida ou de doença oncológica.

A investigação neste campo é por isso intensa e a resposta a estas questões

levará provavelmente ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas

quer no campo da dor quer da imunologia através da manipulação das pro-

priedades imunofarmacológicas dos opióides.

33


Por outro lado, o conceito recente de células do sistema imunológico como

elos importantes do sistema endógeno de controle da dor, pode levar à sua me-

lhor compreensão e terapêutica no doente imunodeprimido, assim como ao

desenvolvimento de novos analgésicos de acção periférica sem os efeitos

acessórios tradicionalmente associados aos opiáceos.

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36


37

FENTANILO TRANSDÉRMICO

Juan Carlos Tornero, Luis Aliaga, Luis Alfonso Moreno, Rosó Vidal

UNIDAD DE TERAPIA DEL DOLOR Y SOPORTE DOMICILIARIO (SERVICIO ANESTESIOLOGÍA),CENTRO MÉDICO TEKNON, CALLE VILANA, BARCELONA

1.INTRODUCCIÓN

La administración transdérmica de fármacos se inicio hace más de 25 años.

En 1991 se introdujo en EEUU el fentanilo transdérmico que permite administrar

un opioide potente sin tener que recurrir a la vía oral, que en algunas circuns-

tancias puede estar limitada como por ejemplo en casos de nauseas y vómitos,

tumores del área orofaríngea, trastornos de la deglución etc...

Permite no tener que utilizar vías de administración mas invasivas e incó-

modas para el paciente como puedan ser la vía endovenosa, la vía subcutánea

o la vía espinal.

Además de la simplicidad de administración el parche de fentanilo presenta

una larga duración de acción (48-72 horas).

La administración transdérmica permite un paso regular y constante de fár-

maco,1,2 evitando los picos plasmáticos iniciales que aparecen con el uso de la

vía endovenosa o enteral y que pueden ser potencialmente peligrosos.

La vía transdérmica es clínicamente efectiva a partir de las 8-16 horas de

aplicación del parche, hasta entonces hemos de valorar administrar al paciente

analgésicos de rescate para cubrir este lapso de tiempo.

2. PARCHE DE FENTANILO

El fentanilo es un opioide potente (de 100 a 300 veces la morfina) con gran

afinidad por los receptores mu, con características lipofílicas que lo hacen el

agente ideal para la administración transdérmica.

El parche de fentanilo3 es una unidad rectangular transparente de 0.5 mm de


espesor compuesto por una capa protectora que se retira antes de su aplicación

y cuatro capas funcionales:

– una capa de poliester impermeable.

– un reservorio que contiene el fentanilo y alcohol en un gel de hidroxietil-

celulosa.

– una membrana limitante que controla la salida del fentanilo.

– un adhesivo siliconado saturado de fentanilo.

La cantidad de fentanilo liberado a la piel y posteriormente absorbido a nivel

sistémico es proporcional al tamaño del parche, así cuanto mas grande sea el

parche mayores serán los niveles séricos de fentanilo detectados. Existen comer-

cializados cuatro tamaños de parche (10, 20, 30 y 40 cm cuadrados) que adminis-

tran respectivamente 25, 50, 75 y 100 microgramos/hora de fentanilo (Tabla I).

3. FARMACOLOGÍA

Tras la aplicación del parche de fentanilo se requiere de una a dos horas

para detectar niveles de fentanilo en sangre, niveles que van aumentando pro-

gresivamente durante las siguientes 12-14 h. Los efectos clínicos tardan de 8 a

16 h en observarse.

Los estudios de biodisponibilidad realizados con el fentanilo transdérmico

demuestran que el 92% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémi-

ca sin apenas cambio, lo que demuestra una transformación in situ práctica-

mente nula.4

La administración transdérmica de fentanilo evita el metabolismo de primer

paso hepático, obligatorio tras absorción oral, por lo que se economiza una

parte de la degradación inicial del fármaco.

Al retirar el parche, las concentraciones plasmáticas de fentanilo decrecen

lentamente debido al depósito cutáneo del fármaco, por lo que se prolonga el

efecto analgésico de 12 a 24 horas, que debe ser tenido en consideración por

38

TABLA 1

Dose de fentanilo por parche

Parche de: Fentanilo microg/h Contenido en mg Tamaño cm cuadrFentanil TTS 25 25 2.5 10Fentanil TTS 50 50 5 20Fentanil TTS 75 75 7.5 30Fentanil TTS 100 100 10 40


la posibilidad de aparición de efectos secundarios importantes como puede ser

la depresión respiratoria.

4. ADMINISTRACIÓN INICIAL DEL PARCHE DE FENTANILO

El tratamiento con parches de fentanilo debe individualizarse al igual que

cualquier tratamiento con opioides, y el inicio debe estar en relación a las carac-

terísticas del dolor (intensidad, duración, tipo).5

Los pacientes con dolor crónico estable que reciben analgésicos del primer

o segundo escalón de la OMS, aunque no hayan recibido nunca opioides mayo-

res pueden empezar a utilizar fentanilo transdérmico (FT) sin necesidad del

paso previo por morfina oral, recomendándose en estos casos los parches de

25 microgr/hora.6

Para saber la dosis de FT en pacientes que reciben tratamiento crónico con

opioides mayores, tendremos que saber en primer lugar cuáles son los requeri-

mientos de analgésicos en 24 horas.

Si el analgésico utilizado hasta ahora no es la morfina oral, tendremos que

averiguar basándonos en las tablas de conversión (tabla II), a que cantidad de

morfina oral equivale el analgésico utilizado.

Una vez tengamos la cantidad de morfina oral equivalente a 24 horas, lo con-

vertiremos a FT (tabla III).

39

TABLA 2

Coeficientes de conversion de los principales opioides por via oral. (tomado de Levy (8))

Morfina 1Metadona 2Meperidina 1/8Codeina 1/10Buprenorfina 30Hidromorfona 8

TABLA 3

Dosis de Fentanilo transdérmico recomendado en base a la dosis diaria de Morfina(tomado de Fentanyl Transdermal System. Clinical monograph. Janssen, 1993)

Dosis de morfina oral en mg/dia. Fentanilo Transdérmico (microgr/hora)< 134 25

135-224 50225-314 75315-404 100


Aquí aparece uno de los problemas mas importantes, ya que según dife-

rentes autores las dosis equivalentes propuestas de FT por el fabricante son

insuficientes y poco prácticas.7

El efecto clínico del parche de fentanilo tarda de 8 a 16 h en aparecer por lo

tanto durante este periodo el paciente tendrá que continuar con los analgésicos

que utilizaba previamente o bien administrarle analgésicos de rescate.

5. MANTENIMIENTO ANALGÉSICO

Los parches de fentanilo tienen una duración de 72 horas y administran de

forma constante y regular el fármaco, pero el paciente puede tener episodios de

dolor (dolor irruptivo o incidental) que tienen que ser tratados adecuadamente

con opioides de acción rápida pero de corta duración. Se recomienda en estos

casos utilizar morfina oral de liberación inmediata o el fentanilo transmucoso oral.

La titulación de las dosis se realiza cada 48-72 horas. En caso de no tener un

buen control del dolor con el parche que se esta utilizando, se puede aumentar la

dosis, se recomienda realizar el ajuste con incrementos de 25 microgr/ hora en

función de la respuesta del paciente y las necesidades de analgésicos de rescate.

6. SUSPENSIÓN DEFINITIVA DEL PARCHE DE FENTANILO

En caso de retirada total del parche hemos de tener en cuenta que los niveles séri-

cos de fentanilo van disminuyendo progresivamente debido al efecto de reservorio

cutáneo y son necesarias más de 17 h para conseguir una disminución del 50 % de

los niveles plasmáticos. Por lo que la sustitución por otro opioide debe ser gradual, e

ir aumentándose progresivamente en función de la respuesta del paciente.

7. APLICACIONES ACTUALES DEL PARCHE DE FENTANILO

7.1. DOLOR CRÓNICO MALIGNO

El dolor es el síntoma más común de los pacientes con cáncer avanzado.8,9

El tratamiento fundamental se basa en la utilización de opioides mayores, la vía

40


oral es la mas aceptada por parte de los pacientes,10 al no ser invasiva al igual

que la vía transdérmica. El parche de fentanilo permite al paciente un tratamien-

to de fondo adecuado de su dolor al mantener unas concentraciones plasmáti-

cas de fármaco muy estables en el tiempo, con la ventaja añadida de la como-

didad de utilización.11

La vía oral presenta importantes ventajas pero obliga a un primer paso hepá-

tico, lo que hace disminuir de forma importante la fracción de fármaco que

alcanza la circulación sistémica, además de las posibilidades de perdida total

del fármaco por vómitos o la necesidad de repetir las tomas al menos dos veces

por día con las formas de liberación sostenida.

La vía endovenosa, subcutánea o espinal son invasivas y requieren unas

atenciones y cuidados especiales por personal cualificado.

El parche de fentanilo presenta ventajas importantes que hemos ido comen-

tando anteriormente pero también hemos de tener en cuenta los diferentes pro-

blemas2,12-13 entre los que cabe destacar:

– Larga vida media de eliminación. Que puede prolongarse más de 24 h una

vez retirado el parche, lo que puede ser un problema importante en caso

de tener que suspender de forma urgente el tratamiento.

– Control de los accesos dolorosos (dolor incidental o irruptivo). Los

pacientes oncológicos pueden tener picos de dolor relacionados con las

movilizaciones, las curas, las pruebas diagnósticas o de forma espon-

tánea. En estos casos la mayoría de autores recomiendan administrar dosis

de rescate de morfina oral de acción inmediata o próximamente tendremos

a nuestro alcance el fentanilo transmucoso oral que será de gran utilidad

en estos casos.

– Titulación inicial de las dosis. El primer problema es el de las conversiones

de los diferentes fármacos utilizados a morfina oral y después a fentanilo

transdérmico. Las equivalencias propuestas por el fabricante no suelen ser

muy prácticas y en ocasiones se han visto insuficientes, necesitando

aumentar progresivamente las dosis del parche de fentanilo para alcanzar

una analgesia similar a la obtenida con la vía oral.

Por lo tanto, el parche de fentanilo es un tratamiento adecuado en los casos

de dolor oncológico crónico estable que no tenga demasiadas crisis de dolor

asociadas. Siendo de elección en los casos en que la vía oral este limitada (nau-

seas, vómitos, malabsorción intestinal, trastornos de la deglución...).

41


7.2. DOLOR CRÓNICO NO MALIGNO.

La utilización de opioides mayores en el dolor crónico no maligno es un tema

controvertido por el temor a los efectos secundarios importantes que pueden

aparecer, el más temido es la depresión respiratoria y por la posibilidad de adic-

ción. Han salido varias publicaciones14-17 en relación a la utilización del fentanilo

transdérmico en dolor no oncológico, con excelentes resultados siempre y cuan-

do se trate de dolores crónicos estables en el tiempo.

Se utiliza en cualquier tipo de dolor crónico, neuropático, nociceptivo o mixto.

En un estudio multicéntrico realizado en 532 pacientes18 con dolor neuropáti-

co o nociceptivo con una duración media de dolor de 6 años. Un 86% de los

pacientes prefirieron el fentanilo transdérmico frente a su anterior tratamiento,

argumentando como razón principal un mejor alivio del dolor y menos efectos

secundarios (principalmente constipación) además de ser un sistema bien tole-

rado y de fácil utilización.

7.3. DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO.

Hace unos años aparecieron diferentes estudios del FT en el dolor post-

operatorio19-21 pero aparecen diferentes problemas que limitan su uso en este

tipo de dolor. Hemos de tener en cuenta que el parche de fentanilo presenta

un período de latencia hasta conseguir efectos analgésicos detectables de

alrededor 12 h, por lo que tendría que colocarse el parche con varias horas

de antelación a la intervención quirúrgica. Además una vez retiremos el

parche, cuando el paciente ya no presente dolor, continuaríamos liberando

fentanilo desde el reservorio cutáneo con el riesgo de aparición de efectos

secundarios.

Por lo tanto, actualmente no se recomienda la utilización del fentanilo transdér-

mico en el dolor postoperatorio, incluso en muchos países esta contraindicado.

8. EFECTOS SECUNDARIOS

REACCIONES CUTÁNEAS

Tiene una incidencia muy variable pero de aparecer son transitorias y de

moderada intensidad.

42


La reacción cutánea más frecuente es el eritema (39%) en la zona de colo-

cación del parche que desaparece a las 6-24 horas de retirada del parche.

Puede venir asociado o no con prurito.

Estas reacciones cutáneas están en relación a la exposición sobre la piel

durante 72 horas del parche mas que a una reacción propiamente alérgica.

Se consigue disminuir su intensidad si se modifica el lugar de aplicación del

parche cada vez que éste se renueva.

NAUSEAS Y VÓMITOS

Aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y suelen desaparecer a los pocos días.

En el estudio llevado a cabo por Gourlay22 se aprecia una disminución de las

nauseas y vómitos al utilizar la vía transdérmica frente a la vía oral.

ESTREÑIMIENTO

Es un efecto constante en todos los pacientes en tratamiento con opioides

por lo que hemos de prevenir su aparición.

En el estudio llevado a cabo por Radbruch,23 la vía transdérmica provoca

menos estreñimiento que la morfina oral.

SOMNOLENCIA

Aparece sobre todo al inicio del tratamiento y desaparece en pocos días.

La sedación es uno de los primeros signos clínicos de sobredosificación de

opioides.

DEPRESIÓN RESPIRATORIA

El temor a la depresión respiratoria en pacientes oncológicos tratados de

forma regular con opioides es infundado al ser el dolor un eficaz antagonista de

la depresión respiratoria.24

Las hipoventilaciones en dolor oncológico se cifran entre un 1.2% y un 2%

de casos. Hasta 1998 se habían descrito 7 casos de depresión respiratoria en

relación al uso de fentanilo transdérmico en dolor oncológico.25-27 Deben tomarse

las mismas precauciones que tenemos cuando utilizamos otro opioide.

TOLERANCIA , DEPENDENCIA FÍSICA Y PSÍQUICA

Las posibilidades de desarrollar estas situaciones con el fentanilo transdér-

mico son similares a la utilización de cualquier otro opioide.

43


9. MODO DE UTILIZACIÓN PRÁCTICO

No está permitido su utilización en embarazadas ni en niños, y se recomien-

da especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática, respiratoria o

renal y en ancianos.

Se debe aplicar el parche sobre piel sana, no irradiada, preferentemente en

zonas no pilosas.

En caso de tener que aplicar en zonas pilosas, se cortarán con tijeras los

pelos, evitando el afeitado ya que puede provocar erosiones en la piel que

favorezcan una mayor absorción.

Se colocará el parche de fentanilo sobre piel seca previamente lavada con

agua. Evitaremos productos que puedan alterar las características de la piel

(jabones, lociones, aceites,...).

Es recomendable cambiar el lugar de colocación del parche cada vez que

se coloque uno nuevo.

10. USO DEL FENTANILO TRANSDÉRMICO EN SITUACIONES ESPECIALES

EN PEDIATRÍA

No esta autorizada la comercialización del parche de fentanilo en niños.

Estudios al respecto demuestran28 que existen diferencias farmacocinéticas

entre la aplicación en el adulto y su aplicación en edades pediátricas.

En niños, se alcanzan concentraciones plasmáticas más rápidamente y niveles

más elevados, además una vez retirado el parche estas concentraciones plasmáti-

cas decrecen mas rápidamente, estas diferencias podrían estar en relación a un

menor espesor de la epidermis o a un mayor flujo sanguíneo regional en los niños.

EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No existen diferencias significativas a nivel farmacocinético en la aplicación

del parche de fentanilo en personas de edad avanzada.29

En edades avanzadas las características de la piel se van modificando

aumentando la capa lipídica y disminuyendo la hidratación lo que favorece una

mayor absorción percutánea del fármaco.

Estos datos invitan a la prudencia en la utilización del parche de fentanilo en

personas ancianas, al igual que la utilización de cualquier otro tipo de opioide.

44


EN SITUACIONES DE FIEBRE O FUENTES DE CALOR EXTERNAS

Un aumento de la temperatura corporal en 3° C aumenta la concentración

sanguínea de fentanilo un 25% según un estudio realizado por Gupta,30 debido

a una mayor liberación del contenido de fentanilo desde el parche.

Cualquier situación de temperaturas elevadas bien sea por fiebre del

paciente o por exposición del paciente a fuentes de calor externas (mantas eléc-

tricas, bolsas de agua caliente, lamparas térmicas, incluso saunas o jacuzzis) se

recomienda tener especial precaución debido a un aumento en la absorción del

fármaco.

EJERCICIO FÍSICO INTENSO

La realización de ejercicio físico intenso aumenta el flujo sanguíneo regional,

aumentando la absorción sistémica de fentanilo presente a nivel cutáneo.

11. CONCLUSIONES

El fentanilo transdérmico es una opción terapéutica interesante, segura y efi-

caz, que hemos de considerar en el tratamiento del dolor crónico, maligno y no

maligno. Está especialmente indicado en dolores crónicos estables con pocas

crisis de dolor (dolor incidental). Supone una alternativa útil cuando otros opi-

oides no son efectivos o no pueden administrarse por sus efectos adversos,

especialmente en neoplasias del área orofaringea.

Presenta una buena tolerancia, es de fácil aplicación, mantiene una analge-

sia durante 72 horas con escasos efectos secundarios y es muy bien aceptado

por la mayoría de los pacientes.

12. BIBLIOGRAFIA

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Opióides em Anestesiologia Obstétrica

J.M. Costa Martins (1); Pedro Sabino (2)

(1) ASSISTENTE GRADUADO DE ANESTESIOLOGIA DE MAC.(2) INTERNO DO COMPLEMENTAR DE ANESTESIOLOGIA DO H. CURRY CABRAL.

1. INTRODUÇÃO

Falar de Opióides em Anestesiologia Obstétrica é sobretudo falar de anal-

gesia do parto, embora, naturalmente, a sua aplicação em técnicas anestésicas

para cirurgia da grávida mereça uma referência especifica.

Às posições defendidas por Behan, Dick-Read, Velvovsky e Lamaze, baseadas

no conceito de que o parto natural é indolor, e que o sofrimento é produto de fac-

tores culturais e ambientais modernos, opõem-se outros como Ford, Freedman e

Fergussen que verificaram em múltiplas comunidades primitivas padrões dolorosos

em tudo semelhantes aos encontrados em parturientes europeias e ocidentais.

Diversos estudos interculturais permitiram à maioria dos autores constatar

que a dor do parto de moderada a severa, abrange percentagens entre os 80 e

85% dos casos.

A partir de Melzack e da aplicação do MPQ (Mc Gill Pain Questionnaire) os

aspectos multidimensionais deste quadro doloroso foram delimitadas com maior

rigor. Da análise dos seus índices major (PPI - Present Pain Index e PRI - Pain

Rating Index) ressalta no que respeita à média do PRI total, que a dor do parto

pode atingir os valores mais elevados, mesmo comparada com síndromes

severos (lombalgia, dor oncológica, membro fantasma doloroso, nevralgia posh-

erpética). Relativamente ao conjunto dos resultados para o PRI e PPI (este últi-

mo essencial na avaliação da dor aguda) os índices decrescem significativa-

mente após a instalação de uma analgesia eficaz.

Tais conclusões confirmam a importância do controlo da dor, sendo que os

Opióides, neste contexto, são fármacos de indiscutível protagonismo.

A dor do parto, apesar de surgir no decurso de processo fisiológico, pode

acarretar consequências nefastas. Durante as contracções é frequente a


hiperventilação e a respectiva alcalose respiratória, o que determina o desvio

esquerdo da curva de dissociação da hemoglobina. Nos intervalo, entre as

contracções, a hipoventilação compensatória pode surgir e provocar hipo-

xemia. Em ambas as circunstâncias a transferência de oxigénio para o feto

está prejudicada.

A libertação de adrenalina, noradrenalina e dopamina eleva-se durante a dor

aguda. Tal promove taquicárdia e aumento de consumo de oxigénio maternos,

bem como vasoconstrição da artéria uterina, com diminuição do fluxo uteropla-

centar, o que limita adicionalmente a oxigenação fetal.

A dor é um factor reconhecidamente ansiogénico. A resposta dos cateco-

laminas e do cortisol à ansiedade pode exceder a resposta hipotalâmica provo-

cada directamente pelos impulsos nociceptivos.

Do exposto pretende-se evidenciar o papel plurifactorial que a analgesia

encerra e para o qual os Opioides representam um contributo nuclear.

2. CONSIDERAÇÕES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS

A gravidez implica alterações anatómicas e fisiológicas na mulher. Salienta-se

o aumento do volume plasmático, com diminuição da hemoglobina, hematócrito,

albumina e um incremento da actividade microssómica. Há portanto uma farma-

codinâmica própria da grávida.

A transferência placentar é condicionada pelas características físico-quími-

cas das substâncias, concentração plasmática, propriedades da placenta e

condições hemodinâmica da unidade feto - placentar. A permuta de fármacos

na placenta obedece ao principio de Fick:

Q/t = KA (Cm - Cf) / D , em que Q/T é a taxa de difusão, K é a constante de

difusão, A é a área de troca, Cm a concentração plasmática materna, Cf a con-

centração plasmática fetal e D a espessura da barreira de difusão.

Assim a passagem de farmacos na sua maioria processa-se por simples difusão.

Compostos com pesos moleculares inferior a 500 Dalton atravessam com

facilidade a barreira placentar. Mas a lipossolubilidade é igualmente o factor

condicionante. Um farmaco na sua forma não ionizada é mais lipossolúvel. Os

Opioides são bases fracas, com baixo grau de ionização em PH fisiológico, pas-

sando sem dificuldade a placenta. Na clinica obstétrica deve atender-se a uma

situação particular verificada no feto acidótico, em que há neste uma maior

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fracção de Opioide ionizado impedido de difundir retrogradamente para a cir-

culação materna, acumulando-se no lado fetal. É o fenómeno conhecido por

“ion trapping” de obvias repercussões.

De notar que na grávida, apesar da diminuição global de proteínas, não há alte-

ração significativa do nível de L1 diglicoproteina ácida à qual se ligam preferencial-

mente os Opioides, pelo que a fracção livre destes permanece estável durante a

gestação. Contudo os níveis de L1 diglicoproteina ácida são inferiores no feto em

relação à mãe, donde haverá comparativamente mais farmaco livre no lado fetal.

Todos os farmacos que atravessam a placenta fazem-no também em relação à

barreira hematoencefálica. Tendo o cérebro fetal um baixo teor de mielina e elevada

circulação sanguínea, o potencial tóxico de farmacos exógenos está aumentado.

3. ASPECTOS DA PRÁTICA CLÍNICA

Há reconhecimento na grávida uma maior susceptibilidade tanto às técnicas de

anestesia regional com as de anestesia geral. Tal deve-se à interacção de vários

factores como: efeito directo de progesterona na excitabilidade da membrana,

efeito indirecto de neurotransmissores, aumento da permeabilidade da membrana

neuronal e potenciação do efeito analgésico pelos opioides endógenos.

No que respeita a este último aspecto a maior tolerância nociceptiva

depende da subida plasmática das β - endorfinas, com um valor de pico

durante o parto, e à descida da substância P plasmática.3

A acção supra espinhal das β endorfinas dependerá sempre da passagem

da barreira hematoencefálica1 mas, admite-se uma actividade acrescida dos

neuropeptideos a nível espinhal.

3.1. ANALGESIA

Após os trabalhos de Yales e Rudy em 1976 demonstrou-se a existência de

receptores específicos para os Opioides na espinal medula, ao nível da substância

gelatinosa do corno dorsal,6 tendo a aplicação raquidiana destes sofrido um impor-

tante incremento. A sua actuação faz-se antes e após a sinapse entre o neurónio

primário aferente e o neurónio de segunda ordem.3 Contudo mesmo em adminis-

tração regional verificaram-se efeitos supra espinhais, sobre receptores específicos

do tronco cerebral, substância cinzenta periventricular e tálamo.7,6,3

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A dor durante os estadios iniciais do trabalho de parto é transmitida por

fibras aferentes viscerais, enquanto que nas fases mais avançadas processa-se

primordialmente através de fibras somáticas aferentes, o que justifica a acção

mais eficaz dos Opioides nas etapas mais precoces.

Em analgesia do parto os Opioides, nas técnicas regionais, assumem.se como

coadjuvantes dos anestésicos locais, com os quais tem um efeito sinergico, resul-

tante num melhor controlo da dor, doses inferiores e escassos efeitos colaterais.

Comparando com o seu uso parenteral revelam benefícios indiscutíveis com menor

repercussão sobre a variabilidade da frequência cardíaca fetal10, menor acidose

fetal e superiores índices de Apgar e dos testes neurocomportamentais.7,8,3,9

3. 1. 1. VIA EPIDURAL

A acção destes farmácos na via epidural é predominantemente espinhal.6,7 A

sua passagem através da duramater está também dependente do seu peso mole-

cular, sendo, no entanto, de referir que o fentanyl, em função da sua estrutura mo-

lecular linear, tem uma difusibilidade um pouco superior. Os efeitos secundários

dos Opioides epidurais (náusea, vómito, etc...). São devidos à sua difusão para a

corrente sanguínea6,11 e para o liquido cefaloraquidiano, actuando no SNC, o que

explica o seu aparecimento tardio em relação à instalação da analgesia.

Neste tipo de técnica regional os resultados clínicos da associação de

Opioides com anestésicos locais, em comparação com o uso isolado destes

últimos, mostram vantagens traduzidas na superior qualidade analgésica com

menor bloqueio, para equivalentes incidências de náuseas, vómitos e hipoten-

são materna durante o trabalho de parto e níveis sobreponíveis de avaliação do

recém - nascido. Apenas o prurido surge mais frequentemente.

No que respeita à confrontação com a via endovenosa a eficácia é confir-

mada pelas menores doses requeridas e pela baixa frequência de adminis-

tração. Estas conclusões resultam muito evidentes em estudos com fentanyl e

morfina, em doses equipotentes, em regimes de PCA endovenosa e PCA

epidural, tanto para analgesia como para o pós-operatório .

3.1. 2. VIA INTRATECAL

A aplicação por via intratecal caracteriza-se por: fiabilidade da identificação

do espaço subaracnoideu, o recurso a menores doses, o que significa uma con-

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siderável diminuição das hipóteses de toxicidade sistémica, a rápida instalação

de uma analgesia bilateral e acção sinergica com os anestésicos locais, mini-

mizando o bloqueio motor .

Após administração subaracnoideia os Opioides sofrem difusão para a

espinhal medula, raízes nervosas e gordura perineural, passando a duramater

para o espaço epidural. Destas áreas são absorvidos para o sistema vascular

igualmente movimentando-se no liquido cefaloraquidiano. A sua actuação resul-

ta por provável interacção com os receptores espinhais, produzindo uma anal-

gesia segmentar, e com os supra espinhais.

A alta lipossolubilidade de alguns Opioides, sobretudo o fentanyl e o sufentanyl,

relativamente a outros, como a morfina, promove a precocidade dos seus efeitos

como se verifica, aliás de igual modo na via epidural. No entanto esta propriedade

determina uma menor potência analgésica no primeiro por possível ligação a locais

não específicos em detrimento da sua fixação a receptores específicos.

Comparativamente com a administração epidural a via subaracnoideia

acompanha-se de uma maior incidência de efeitos secundários particularmente

o prurido, de forma dose - dependente, por migração no LCR.

Efeitos secundários graves são pouco frequentes, assim, a exemplo, a

depressão respiratória surge, para doses de 10 mg de sufentanyl com um risco

de 1/5000, sendo rapidamente antagonizado pela naloxona. O farmaco usado

varia naturalmente com a preferência individual e experiência do anestesiolo-

gista. Doses de 2,5 a 10 µg de sufentanyl, 5,5 a 10 µg de fentanyl ou 1,5 a 4 mg

de morfina, são referidas por diversos autores.

3. 1. 3. VIA SISTÉMICA

O uso sistémico destes farmacos está associado, em analgesia do parto, a

uma ocorrência e gravidade acrescidas de efeitos secundários, ao recurso de

doses mais elevadas para efeito analgésico semelhante, a maior depressão e

atonia do recém-nascido e portanto as necessidades aumentadas de cuidados

no pós-parto , se atendermos ao que se verifica nas técnicas de analgesia

regional.17,9,3,18

Nesta via o farmaco mais utilizado é a meperidina, tendo em conta a sua

potência e lipossolubilidade (doses de 25 a 50 mg E.V. ou 50 a 100 mg I.M., com

intervalos de 2 a 4 horas), tendo uma semi vida plasmática de três horas na

mãe, mas de 22 horas no recém-nascido, por baixa da L1 glicoproteina ácida

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neste último. Metabolizada a nível hepático origina um metabolito, farmacológi-

camente activo, a normeperidina, que rapidamente atravessa a placenta e que

ainda é detectado na urina fetal às 60 horas.

A meperidina também sofre metabolização pelo fígado fetal, embora em menor

taxa considerando a imaturidade enzimática deste. O período decorrente entre a

administração endovenosa da meperidina e o parto (intervalo dose/ parto) tem um

efeito directo sobre a eliminação fetal. Assim a excreção urinária de meperidina

pelo feto é maior quando o intervalo dose / parto é inferior a uma hora ou exceda

as três horas.3 As depressões respiratórias do recém-nascido associadas à sua

administração devem-se, na maioria dos casos, à acção da normeperidina.

3. 2. ANESTESIA

3. 2. 1. ANESTESIA REGIONAL

Relativamente às técnicas anestésicas para cirurgia os Opioides mantêm

todo o interesse e vantagens referidas para analgesia regional. Aliás mesmo no

que concerne aos efeitos secundários da via subaracnoideia , verifica-se que o

recurso a pequenas doses (5 µg de sufentanyl ou 10 µg de fentanyl), em asso-

ciação com anestésicos locais, diminui as necessidades do antieméticos na

cirurgia para cesariana, tanto na manipulação visceral como no pós-operatório,

comparando com o que se observa no uso isolado destes últimos.

3. 2. 2. ANESTESIA GERAL

Em anestesia geral para cesariana tem de atender-se à fácil passagem de

Opioides através da placenta, sendo de preferência administrados após a

laqueação do cordão umbilical.

São várias as referências à administração de Opioides na fase pré-indução

para controlo dos efeitos hemodinâmicos da laringoscopia e intubação traqueal

na grávida com alteração hipertensivas. O aparecimento de farmacos de rápi-

da instalação de efeito analgésico e curta duração de acção (alfentanyl 10

µg/kg 3 e remifentanyl 0,1µg/kg/minuto)17 diminui o risco de depressão respi-

ratória do recém-nascido comparativamente com o fentanyl e sufentanyl.

No que respeita ao remifentanyl, e para além da indicação acima referida,

acresce que sofrendo hidrólise por esterases plasmáticas, não apresenta acu-

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mulação extravascular significativa na grávida e feto (contribuindo para bons

índices de Apgar aos 5 e 10 minutos). Assim, a sua não metabolização hepáti-

ca e renal, pode também determinar uma indicação preferencial em mulheres

com patologia nestes órgãos.

3. 2. 3. PÓS-OPERATÓRIO

As vantagens dos Opioides na analgesia pós-operatória da púerpera não

diferem genericamente das de outros operados, excepto no que se refere ao

seu contributo decisivo para uma reforçada ligação afectiva ao recém-nascido,

através do bem estar físico e psíquico que promovem.

A analgesia, tanto do trabalho de parto como no pós-operatório, está na base

de uma adequada resposta emocional materna, com um superior disponibilidade

física, reduzindo a exaustão muscular e incrementando os cuidados pós-parto.

Os Opioides como agentes de controlo da dor na grávida e púerpera parti-

cipam de forma determinante na qualidade da relação precoce e na redução da

depressão pós-parto clinicamente significativa.

4. CONCLUSÃO

A analgesia ideal para a parturiente deve congregar três vectores, a melhor

analgesia, com menor bloqueio motor maternos e a ausência de repercussões

no recém-nascido. Os Opioides, por efeito sinergico com os anestésicos locais

e diminuição da sua concentração determinam uma importante aproximação

aos dois primeiros desideratos referidos. Os excelentes índices de Apgar e dos

testes neurocomportamentais, particularmente por via regional, confirmam que

o seu uso não contraria o terceiro pressuposto.

Na nossa perspectiva, no futuro, analgesia será um caminho traçado prefe-

rencialmente na interferência dos circuitos centrais da nocicepção, isto é, esti-

mular as vias inibitórias e/ou inibir as vias excitatórias. A actuação periférica

implica a perturbação global da condução nervosa (sensitiva, motora e

autonômica). Sem diminuir o papel dos anestésicos locais, parece-nos que os

Opioides, juntamente com outros farmacos de acção central, se enquadram

mais dinamicamente no futuro.

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5. BIBLIOGRAFIA

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Analgesia Opioide en U.C.I.

Jose Juste, Tomás Saz

SERVICIO DE ANESTESIOLOGÍA Y REANIMACIÓN. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. VALENCIA.

1. INTRODUCCION

No existe ninguna duda acerca de la necesidad del tratamiento del dolor en cual-

quier aspecto de la Medicina moderna, y muy especialmente en la U.C.I. postquirúrgi-

ca. Bien conocido es el papel deletéreo que juega el dolor en la evolución del paciente,

no sólo por la angustia y disconfort que genera, sino también por el papel favorecedor

de morbilidad, como puede ser la dificultad para realizar una fisioterapia respiratoria

adecuada, facilitando el acúmulo de secreciones, la atelectasia y la infección pulmonar.

Alrededor de la mitad de pacientes dados de alta en una U.C.I. refieren que

el peor recuerdo de su estancia es el dolor padecido, refiriendo éste como mo-

derado, intenso ó insoportable. Es llamativo que el grado de analgesia insufi-

ciente en la U.C.I. sigue siendo hoy sensiblemente similar al de hace 30 años.

¿A qué podemos achacar esta inadecuada analgesia?. La respuesta, sin

duda, hay que buscarla en el temor al uso de analgésicos opioides, temor basa-

do en dos premisas:

– supuesto potencial adictivo de estros fármacos.

– posibilidad de efectos secundarios, en especial la depresión respiratoria.

Todo ello lleva a una dosificación corta y, muchas veces, tardía, cuando el

dolor ya se ha instaurado plenamente.

Evitar los temores injustificados sobre estos poderosos analgésicos consti-

tuye el primer paso para lograr una analgesia eficaz en la U.C.I.

2. GENERALIDADES

Los fármacos opioides son aquéllos que producen sus efectos por estimu-

lación específica de los receptores opioides endógenos localizados en el S.N.C.


Convencionalmente se decidió denominar analgésico opioide a toda sustancia

que alivie el dolor tras actuar a través del receptor opioide, reservando el térmi-

no opiáceo sólo para aquellos compuestos, naturales o sintéticos, derivados

directamente del opio.

3. RECEPTORES OPIOIDES Y EFECTOS

Son las estructuras del S.N.C., a través de cuya interacción, ejercen su activi-

dad los analgésicos opioides. Se hallan ampliamente distribuidos por el asta

posterior medular, tronco cerebral y sistema límbico.

Se conocen con certeza tres tipos de receptores opioides: mu (µ), kappa (κ)

y sigma (σ). Posteriormente se describió el receptor delta (δ), siendo muy posi-

ble que existan varios subtipos (µ1 y µ2). De todas formas, a efectos prácticos,

basta con referirnos a los tres primeros. En la tabla 1 se resumen las acciones

derivados del estímulo de cada uno de ellos:

Mu Kappa SigmaAnalgesia +++ + -Depresión Respiratoria + + -Sedación + + -Euforia + - -Disforia - + -Efecto psicomimético - + +Miosis + + -Bradicardia + - -Estreñimiento + - -

Tabla I.Acciones de los opioides y receptores implicados.

4. MECANISMO DE ACCION

La analgesia se debe a una depresión de los mecanismos de transmisión

aferente del dolor, propios del asta medular posterior, tronco de encéfalo y sis-

tema límbico. Además, potencian la acción eferente endógena que controla la

transmisión nociceptiva.

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A grandes rasgos, el estímulo del receptor opioide provoca una reducción de

la actividad neuronal, perdiendo excitabilidad y capacidad para liberar sus neu-

rotransmisores específicos. Dicha depresión de la transmisión nerviosa se debe,

básicamente, a la inhibición de la adenilciclasa, a la apertura de canales de

potasio y al cierre de canales de calcio.

Dos conceptos fundamentales son el de afinidad por el receptor y el de activi -

dad intríseca . Entendemos por afinidad la capacidad del fármaco por unirse al

receptor y por actividad intrínseca el efecto producido una vez unido al receptor;

por ejemplo, la morfina tiene una alta afinidad y una alta actividad intrínseca, mien-

tras que la naloxona presenta una alta afinidad y nula actividad intrínseca.

5. CLASIFICACION

Existen múltiples clasificaciones de estos fármacos: farmacológicas, quími-

cas, clínicas, etc. Desde el punto de vista práctico, la clasificación expuesta en

la tabla II nos parece la más adecuada.

Agonistas puros Alto techo analgésico Semivida corta MorfinaMeperidinaFentanilo

Semivida larga MetadonaIntermedio Semivida corta TramadolBacho techo analgésico Codeína

Agonistas parciales BuprenorfinaAgonistas/antagonistas PentazocinaAntagonistas puros Naloxona

Tabla IIPrincipales opioides utilizados en clínica.

A la intensidad de la analgesia conseguida la denominamos techo anal -

gésico , y a la cantidad de fármaco necesaria para lograrla potencia .

6. METABOLISMO Y ELIMINACION

Los opioides son metabolizados primariamente por los sistemas enzimáticos

hepáticos, mediante reacciones de glucoronoconjugación, produciéndose

metabolitos activos que son eliminados, en un 90% por el riñon.

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Esto implica un reajuste en las dosis administradas en insuficientes renales,

pero se ha comprobado que esto no es necesario en la insuficiencia hepática.

Existen una serie de factores que influyen en la acción de estas sustancias, como son:

– Edad: en niños y ancianos se prolonga la duración del efecto.

– Enfermedad renal: aparte de lo ya comentado, hay que remarcar el cuida-

doso uso de la meperidina en esta circunstancia, ya que se corre el riesgo

de acumulación del metabolito normeperidina, que puede causar

excitación en el S.N.C., e incluso convulsiones.

– Obesidad: a pesar de la gran liposolubilidad de los opioides (la morfina en

menor grado), no se ha demostrado que el fentanillo aumente su vida

media de eliminación en los pacientes obesos.

7. USO CLINICO: DOSIS Y MANEJO

En la tabla I se reflejan los efectos desencadenados por el estímulo de los

distintos receptores opioides. Por tanto, es importante conocer qué receptor es

activado por un fármaco para deducir así sus principales efectos.

La analgesia obtenible con el uso de estas sustancias es ilimitada, es decir, a

mayor dosis se alcanza mayor efecto analgésico. En la práctica, este hecho

queda relegado a la aparición concomitante de efectos secundarios, unos graves

y otros francamente molestos para el paciente. La dosificación correcta de estos

fármacos no debe ser rígida, siendo la dosis a administrar aquella que alivie el

dolor con la menor incidencia posible de efectos secundarios, teniendo siempre

en cuenta las características del enfermo (edad, función renal y respiratoria, etc).

Todos presentan potencialidad para inducir farmacodependencia, tanto físi-

ca como psíquica, aunque su aparición dependerá del modo de utilización y de

las circunstancias acompañantes; siendo excepcional que este hecho ocurra en

el ámbito hospitalario.

Pueden ser administrados por múltiples vías, incluyendo epidural e intrate-

cal, aunque en este capítulo nos referiremos exclusivamente a las vías intra-

venosa y subcutánea.

7.1. AGONISTAS PUROS

Activan fundamentalmente los receptores mu, por ello producirán analgesia

espinal y supraespinal, así como el resto de efectos referidos en la tabla I.

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Los agonistas puros con un techo analgésico más bajo los llamamos opioides

menores, siendo útiles en dolor leve o moderado. Los denominados mayores o de

alto techo, están indicados en el tratamiento del dolor intenso. Existe alguno, de

aparación más reciente, que se sitúa en posición intermedia como es el tramadol.

La dosificación habitual de estos fármacos se expone en la tabla III.

Potencia Dosis (mg) Intervalo (horas) P.C. (mg/h)

Morfina 1 5-15 2-4 1-6

Meperidina* 1/10 75-100 2-3 No

Metadona 1 5-15 8-12 No

Tramadol** 1/10 100 6-8 16

Fentanilo*** 100 0.05-0.15 0.03-0.1

Tabla III* No son recomendables las dosis repetidas, especialmente en enfermos con deterioro de

la función renal, por el riesgo de acumulación de normeperidina.** Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina en el asta medular, acción que con-

tribuye a la analgesia y no es revertida con naloxona.*** La perfusión continua produce acumulación del fármaco, aumentando su semivida

hasta 8-12 horas.

7.2. AGONISTAS PARCIALES

El fármaco representante típico de este grupo es la buprenorfina, que se fija con

gran afinidad a los receptores opioides, pero con menor eficacia intrínseca, por lo

que su techo analgésico es menor. Esta propriedad debe tenerse en cuenta en

caso de intoxicación, ya que es más costoso su desplazamiento por la naloxona.

La dosis equianalgésica con la morfina es de 0.4 mg (IV) ó 0.8 mg (SL). Tiene

una semivida larga, no influenciada por la función renal.

7.3. AGONISTAS/ANTAGONISTAS

Se caracterizan por activar preferentemente el receptor kappa y comportarse

como agonistas débiles, e incluso como antagonistas, del receptor mu. Por ello,

producen analgesia de menor techo que los agonistas puros. Además, en lugar

de euforia, pueden provocar disforia y actividad psicomimética. Causan menor

depresión respiratoria ante dosis repetidas, no producen estreñimiento ni

aumentan la presión en la vía biliar.

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El representante de este grupo es la pentazocina, que tiene una vida media

de 2-3 horas. La dosis IM no debe sobrepasar los 30 mg. Puede provocar

taquicardia e hipertensión arterial.

Por todo lo anterior, no es un analgésico adecuado para su uso en la U.C.I.

7.4. ANTAGONISTAS PUROS

Como ya se señalo anteriormente, son fármacos con alta afinidad por los

receptores (en orden mu > sigma > kappa), pero con nula eficacia intrínseca,

así, desplazan a los agonistas de los receptores revirtiendo sus efectos, con

algunas excepciones.

De utilidad en nuestro medio, disponemos de la naloxona. Se utiliza en

"bolus" de 0.1 – 0.4 mg, IV, vigilando la reaparición de efectos opioides dada su

corta vida media. Este hecho puede obligar, en ocasiones, a administrarlo en

perfusión continua.

8. EFECTOS SECUNDARIOS

– Náuseas y vómitos: es el más frecuente, sobre todo tras la primera admin-

istración. Son fácilmente controlables con antieméticos como metoclo-

pramida, droperidol y ondansetrón.

– Rigidez muscular: cursa con hipertonía de la musculatura toraco-abdomi-

nal, dificultando la ventilación.

– Depresión respiratoria: provocan una hiperventilación que puede llegar a

producir apnea a dosis muy elevadas. En enfermos que requieren un

mayor esfuerzo respiratorio (EPOC, cifoescoliosis, obesidad) se potencia la

acción depresora. Esta acción es más marcada tras la administración I.V. y

mínima por vía epidural.

– Estreñimiento: por disminución de la motalidad intestinal

– Prurito: se debe a la liberación de histamina, sobre todo la meperidina.

62


9. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Acción potenciada Por efecto aditivo Agonistas α-2 adrenérgicos

Benzodiacepinas

Calcio antagonistas

Anestésicos locales

Ketamina

Antidepresivos tricíclicos

Fenotiacinas

Por aumento de la absorción Metoclopramida

Por disminución del metabolismo Eritromicina

Cimetidina

Acción disminuida Por aumento del metabolismo Rifampicina

Fenitoína

Barbitúricos

Potencia la acción de Por efecto aditivo Anestésicos volátiles

Por competición enzimática Anticoagulantes

β-bloqueantes

Propofol (con fentanilo)

Por interacción idiosincrásica IMAO

Tabla IV

BIBLIOGRAFIA

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63


64


65

Opióides que futuro?

João Santos Pereira

CHEFE DE SERVIÇO DE ANESTESIOLOGIA, HOSPITAL SANTA MARIA

Opióides que futuro? Como perspectivar, com um horizonte temporal tão

indefinido, (Opióides, que futuro?), sem uma fundamentação na história contex-

tualizada dos opióides, desde os seus primordios até à actualidade e nos cami-

nhos e horizontes investigacionais que lhes determinariam com maior probabili-

dade e, rigor, o seu futuro?

A impossibilidade de, por tempo escasso, podermos utilizar aquela metodolo-

gia, reduz-nos a pouco mais do que à experiência pessoal do seu uso, aos co-

nhecimentos adquiridos e alguma prospecção acumulados ao longo de mais de

trinta anos de práctica clínica, o que só por si, não permite, esqueçamos o próxi-

mo milénio, mais do que uma visão imediatista dos opióides.

Usados desde há centenas de anos como alcalóides do ópio no alivio da dor

e da ansiedade só após o isolamento da morfina (1809) e da introdução da agu-

lha (1853) foi possível a sua administração de forma controlada, por via intra-

muscular, como agente de medicação pré-anestésica (Éter, Clorofórmio) e na

terapêutica da dor pós-operatória até aos anos trinta, além de um curto período

no fim do século passado em doses elevadas por via endovenosa como

anestésico único e logo abandonada em virtude do aumento da mortalidade.1

O aparecimento do tubo traqueal (1925), da tubarina (1912), do tiopental

(1934), da ventilação artificial (1938) e da associação tiopental, petidina e do

protóxido de azoto (1939) foram determinantes para a recuperação do antigo

conceito «Anestesia Balanceada» (1926) que, indo, embora, mudando de

fisionomia se popularizou até aos nossos dias, fruto da introdução de novos fár-

macos (Anestésicos intravenosos e inalatórios, tranquilizantes, analgésicos

cada vez mais potentes e relaxantes musculares) cujas acções especificas


(perda de consciência, analgesia, relaxamento muscular e protecção neurove-

getativa) por interacção farmacológica, são obtidas com doses e efeitos

secundários mais reduzidos, particularmente a depressão cardiovascular dos

anestésicos inalatórios.2

Nas décadas de sessenta e setenta, após estudos de estabilidade cardio-

vascular fora da anestesia, voltou a ser utilizada com grande entusiasmo em

doses elevadas, as erradamente chamadas doses anestésicas de morfina.

Como anestésico único na anestesia geral de doentes sujeitos a grandes doses

cirúrgicas3,4 mas em virtude da frequente ausência de amnésia, da libertação de

histamina, da instabilidade cardiovascular5 e da depressão respiratória pós-

operatória, a morfina viu os seus dias contados naquela indicação para dar

lugar ao fentanil6 então recentemente introduzido e que, mesmo em grandes

doses, as chamadas doses anestésicas de opióides, não possui a maior parte

daqueles inconvenientes à excepção da depressão respiratória que era um fac-

tor limitativo da extubação traqueal a seguir à operação cirúrgica.

Apesar de posteriormente terem surgido novos opióides (Sufentanil, Alfentanil,

Remifentanil) com potência analgésica, farmacocinética e biodegradação dife-

rentes, a imprevisibilidade pós-administração das suas concentrações e níveis

plasmáticos terapêuticos, continua a ser uma dificuldade por resolver7. Por outro

lado os fármacos mais recentes (Etomidato, propofol, sevoflurano),9 o melhor co-

nhecimento da fisiopatologia e da clinica de agressão, os avanços do diagnósti-

co e terapêutica em geral, bem como os progressos da monitorização instrumen-

tal, dos métodos de administração de fármacos anestésicos e não anestésicos

assim como os métodos combinados de anestesia geral com anestesia/analgesia

loco-regional e de sedo-analgesia sistémica com anestesia loco regional têm

demonstrado, com base em estudos comparados e de custo/eficácia a falta de

evidencia da necessidade do recurso a grandes doses de opióides, continuando

estes, porém, a desempenhar tanto por via intravenosa como por via raquidiana

um papel insubstituível no controlo da dor e dos seus efeitos durante as ope-

rações cirúrgicas, principalmente sob anestesia geral.

Mas além das suas indicações em anestesia, os opióides alargam a sua

intervenção a praticamente toda a clinica onde o fenómeno doloroso esta pre-

sente, como a dor aguda, pós-operatória, pós-traumática, por doença, do tra-

balho de parto e a dor crónica oncológica e não oncológica.

66


Sem esquecer as especifidades da dor aguda do trabalho do parto, pós-

traumática, e por doença, tomemos como seu representante a dor pós-ope-

ratória, por ser aquela com que mais lidamos quotidianamente.

Os últimos vinte cinco anos ficaram marcados por avanços significativos no

conhecimento da fisiopalogia da dor aguda e pela aquisição de novos anal-

gésicos de acção central e periférica de que resultaram novos modelos tera-

pêuticos da dor pós-operatória.

A analgesia antecipada8 visando reduzir a dor pós-operatória por impedimen-

to da sensibilização central e a analgesia balanceada por combinação de anal-

gésicos actuando em locais diferentes (opióides, anestésicos locais, a. i. n. e. s,

paracetamol ) e a exploração da sua interactividade (adição, sinergismo), melho-

rando a sua eficácia analgésica com redução simultânea dos seus efeitos cola-

terais (em parte por confirmar) por diminuição das doses de cada um, são actual-

mente consideradas o modo mais racional e eficaz de tratar a dor pós-operatória

e, por isso devem ser utilizadas sempre que possível.9 Apesar disto os opióides

(morfina, fentanil, sufentanil, tramadol) continuam a manter o lugar de proeminên-

cia na terapêutica da dor pós-operatória, particularmente na dor intensa.10

Relativamente à dor oncológica admite-se que mais de trinta milhões de pes-

soas a nível mundial sofrem de doença oncológica que cursa com dor de inten-

sidade variável, de moderada a intensa em cerca de 30% dos casos no seu

estadio inicial, atingindo 70 a 95% na fase mais evoluída.11,12

Baseado no modelo biopsicosocial e multidimensional de avaliação e tera-

pêutica da dor considerados os instrumentos básicos mais adequados ao seu

alívio mais eficaz, sigamos as orientações e recomendações do «PROGRAMA

DE CUIDADOS PALIATIVOS E ALÍVIO DA DOR ONCOLÓGICA» da Organização

Mundial de Saúde13 e verifiquemos como em cada degrau da escada analgési-

ca (dor moderada a intensa), exceptuando os casos em que os a. i. n. e. s e/ou

o paracetamol podem ser suficientes para aliviar a dor moderada, os opióides

têm um lugar em cada degrau, isoladamente ou em associação com aqueles e

outros fármacos (adjuvantes) para tratar a dor neuropática e a depressão como

os anticonvulsivantes, os anestésicos locais, os agonistas alfa dois adrenergi-

cos, os corticoides e outros.

67


Tal como na dor intraoperatória e na dor aguda fora das operações cirúrgi-

cas, a extensa família (mais de quinze) dos opióides apresentada em diversas

formulações e possibilidades de opção de múltiplas (dez) vias de administração

também é a pedra de toque da terapêutica da dor em oncologia. Relativamente

à terapêutica da dor crónica não oncológica (D. C. M. O.) e à potencial neces-

sidade de recurso aos opióides, é uma questão em que maior acuidade deve

ser investida no diagnóstico holístico do doente, da doença e da dor, com

grande ênfase nos métodos psicoterapeuticos (terapêutica ocupacional, modi-

ficação do comportamento, psicoterapia cognitiva, relaxamento) que já por si,

sem terapêutica farmacológica, consegue resultados significativos14, embora,

em função da etiologia e da intensidade da dor possa ser necessária recorrer

ao paracetamol, aos a. i. n. e. s, corticóides, diazepinas, miorelaxantes na dor

nociceptiva (opióide sensível) de que a ostioartrite e a dor miofascial são os re-

presentantes mais significativos ou aos antidepressivos, neurolepticos, anticon-

vulsivantes, anestésicos locais, capsaicina baclofen, etc., na dor neuropática

(até recentemente considerada opióide resistente) sem que sempre se consiga

o alívio pretendido. É perante esta dificuldade que se põe a questão do recurso

aos opióides, decisão que apenas deve ser tomada após ponderar com eleva-

do grau de consciência o principio da benificiencia isto é, depois de um balanço

judicioso entre as potenciais vantagens a ser obtidas e o risco de toxicodepên-

dencia15. Assim, não obstante alguns estudos controlados confirmarem que em

certos casos os doentes com D. C. N. O podem melhorar consideravelmente

com os opióides16 a sua prescrição deve depender do cumprimento de certos

pressupostos.1 Definição clara de que os opióides irão ser prescritos a titulo

experimental durante um período de tempo bem determinado para se poder

deduzir a opióide sensibilidade ou a opióide resistência e com objectivos e

condições bem concretos (Alívio da dor, melhoria da vida da relação e da

economia) que a serem atingidos podem justificar o prolongamento da terapêu-

tica,2 (reavaliação a intervalos regulares das doses prescritas3) colheitas de

sangue randomizadas para determinar os níveis serícos17,4 (respeito pela esca-

da analgésica da O. M. S (1996)5) consentimento informado,6 (participação da

família7) reforço da intervenção multidisciplinar, especialmente com a colabo-

ração de psiquiatra treinado em lidar com a toxicodepêndencia.

Finalmente, opióides, que futuro? Pensamos que o seu futuro está no horizonte

visível, isto é, entre as suas indicações e o uso que deles se faz prendendo-

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-se intimamente com a forma como os meios de prevenção e terapêutica da dor

estão a ser utilizados. A dor não é apenas uma questão médico cientifica, é, tam-

bém, um problema humanitário, cultural, social, económico e político, intrincado

em toda a comunidade mas que tem como proprietário único o doente que a car-

rega e para o qual deveriam convergir todas as virtualidades daquelas vertentes.

Os programas de ensino da dor nas Faculdades de Medicina e nas Escolas

de Enfermagem, a formação curricular pós-graduada obrigatória nesta área

para todos os médicos e enfermeiros, a criação de Unidades de Dor e Serviços

(no sentido de função) de Dor Aguda 24 horas por dia, nos hospitais e outras

unidades de saúde com vista a implementar, também, o ensino e a investigação,

a organização de cuidados paliativos em regime ambulatório, hospitalar e domi-

ciliário, a acessibilidade universal aos meios de diagnóstico e terapêutica serão

os vectores essenciais para o alivio racional da dor do qual os opióides são

parte integrante.

Embora a maior parte dos efeitos secundários dos opióides (sedação,

náuseas, vómitos, obstipação, prurido, alterações cognitivas hiperalgesia,

depressão respiratória) sejam facilmente controláveis, á excepção da farma-

codependência, é natural a expectativa de novos fármacos, pelo menos com a

mesma potência analgésica mas sem aqueles efeitos secundário.

Da biologia molecular e das técnicas do estudo genómico já resultaram o

código do ADN,18 a estrutura molecular dos receptores dos opióides e a sua

biologia molecular, a descoberta de mutações genéticas relacionadas com sín-

dromas dolorosos específicos e a identificação de genes com expressão nos

receptores opióides. Realmente estão a surgir novos horizontes para a com-

preensão da dor e a descoberta de novos alvos e agentes terapêuticos e ...

talvez do opióide ideal. Para quando ? ! ... O futuro o dirá.

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Notas:


Notas:


Documents

Opioides