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CARLOS TOLEDO CERQUEIRA
Os circuitos cerebrais envolvidos nas manifestações de irritabilidade em indivíduos saudáveis:
um estudo utilizando ressonância magnética funcional
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
SÃO PAULO
2006
CARLOS TOLEDO CERQUEIRA
Os circuitos cerebrais envolvidos nas manifestações de irritabilidade em
indivíduos saudáveis: um estudo utilizando ressonância magnética
funcional
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
Área de concentração: Psiquiatria
Orientador: Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho
SÃO PAULO 2006
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho à
Minha avó Elvira, que me incentivou e persistiu nesse propósito até a época de sua morte para que eu levasse adiante minhas vontades e anseios acadêmicos, Minha avó Eva, pelo carinho, Meu avô Carlos, pela pessoa generosa e justa que sempre foi, Minha mãe, pelo amor e incentivo incondicionais, Meus irmãos, pelo que cada um representa, Meu pai, por minha educação, minha formação e minha independência, Meu tio Nilton, por despertar e incentivar em mim o interesse científico, Minha companheira durante essa jornada, Cláudia Brasil, e Àqueles que confiaram a mim a responsabilidade de tratá-los.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente, ao colega Jorge R. Cardoso de Almeida, por sua amizade e
dedicação, que foram cruciais para a conclusão dessa pesquisa.
Ao Prof. Geraldo Busatto Filho, pela orientação em seus mais diversificados
aspectos, que tornaram essa pesquisa e minha formação científica uma
realidade: pesquisa e idealização do paradigma utilizado, suporte técnico e
teórico, exigência e determinação na condução das tarefas desenvolvidas,
obtenção dos recursos que permitiram minha dedicação integral à essa pesquisa,
e pela sua amizade.
À Profa. Clarice Gorenstein, pela alocação e triagem dos voluntários, e pela
supervisão da utilização de escalas de auto-avaliação no paradigma de indução
afetiva e na condução do projeto temático.
Ao Prof. Valentim Gentil Filho, pela idealização do projeto, e pela alocação de
recursos e supervisão.
Ao Prof. Edson Amaro Júnior, pela colaboração na idealização do paradigma
de indução emocional, pelo preparo dos protocolos de aquisição de dados
durante os exames de RMf e controle de qualidade dos mesmos, e pela
supervisão da aquisição e análise estatística das imagens funcionais.
À Profa. Cláudia C. Leite, pela alocação de tempo e apoio para a realização dos
exames de ressonância magnética e análise dos dados.
A Antonio Cesário da Cruz, pela sua inestimável contribuição na sincronia das
aquisições e simulações, além da manufatura de equipamentos utilizados no
estudo.
A Maria Ângela Barreiros e Fábio G. Barros, pela assistência no processo de
aquisição de imagens e análise.
A Chris M. Andrew e David J. Gasston, pela contribuição na adaptação do
registro de condutância de pele ao ambiente de ressonância magnética
A Fábio Luís de Souza Duran, pela assistência na produção das ilustrações.
A Pérola Paes, Guilherme Maciel e Oswaldo Siman, pela produção dos scripts
narrativos.
Aos colaboradores e funcionários dos Laboratórios de Investigação Médica
(LIM) LIM-21, LIM-27 e LIM-44, que contribuíram de alguma forma para a
execução desta pesquisa.
À FAPESP, pelo suporte financeiro (Processo 01/00189-9).
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO
01
1.1 Achados de neuroimagem em voluntários saudáveis e os
modelos contemporâneos sobre processamento emocional
03
1.2. Estudos de neuroimagem funcional usando a provocação de
emoções através de relato autobiográfico em sujeitos normais
06
1.3 Novos paradigmas de estimulação através de relatos
autobiográficos – estudos de ressonância magnética funcional
12
1.4 Estudos de indução de irritabilidade usando técnicas de
neuroimagem: uma área ainda não explorada
13
2. OBJETIVOS
15
3. MATERIAL E MÉTODOS 19
3.1 Casuística 20
3.2 Entrevista para seleção de situações a serem utilizadas na
provocação de emoções
22
3.3 Elaboração dos scripts e narrações autobiográficas 24
3.4 Aparato e sessão experimental de ressonância magnética
funcional
25
3.5 Simulação e treinamento no paradigma de indução de emoções 27
3.6 Aquisição e análise de imagens de RM funcional 29
3.7 Aquisição e análise dos níveis de condutância da pele
33
4. RESULTADOS
4.1 Comparação dos níveis de ansiedade estado entre os
momentos antes e imediatamente após o experimento de RMf
36
4.2 Resultados das medidas subjetivas de estado emocional e de
condutância de pele
36
4.3 Resultados das comparações dos padrões de ativação cerebral
entre as 3 condições de apresentação de scripts
39
5. DISCUSSÃO
5.1 Padrões gerais de ativação cerebral durante a tarefa de indução
de irritabilidade
45
5.2 Padrões gerais de ativação cerebral durante a tarefa de indução
de felicidade
48
5.3 Padrões gerais de ativação durante a tarefa-controle neutra 48
5.4 Semelhanças e diferenças entre os padrões de ativação
cerebral durante as tarefas de indução de irritabilidade e
felicidade
53
5.5 Considerações metodológicas 54
Conclusões
56
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 57
RESUMO
CERQUEIRA, C. T. Os circuitos cerebrais envolvidos nas manifestações de
irritabilidade em indivíduos saudáveis: um estudo utilizando ressonância magnética funcional. São Paulo, 2006. Dissertação (Mestrado). Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Introdução: Irritabilidade é um estado emocional negativo diferenciável da raiva, que
pode emergir em indivíduos saudáveis ou portadores de depressão maior, transtorno bipolar
ou outras condições psiquiátricas. Nesta dissertação, investigou-se a circuitaria cerebral
subjacente à irritabilidade suscitada durante a apresentação de scripts autobiográficos em
voluntários saudáveis (n=11), usando a técnica de ressonância magnética funcional (RMf).
Métodos: Alterações do sinal dependente da oxigenação sanguínea (blood-oxygen
level dependent - BOLD) foram registradas com a RMf durante a apresentação auditiva de
scripts pessoais de irritabilidade, felicidade ou conteúdo emocional neutro, ao longo de três
seqüências. Medidas de auto-avaliação emocional e registros do nível de condutância da pele
foram obtidos concomitantemente à aquisição de imagens.
Resultados: Durante a condição de irritabilidade, os escores de auto-avaliação
emocional para tristeza e irritabilidade foram significativamente mais altos em relação às outras
condições. Em comparação com os scripts neutros, detectou-se aumento significativo do sinal
BOLD no giro do cíngulo subgenual e nas porções medial, anterolateral e pósterolateral do
córtex pré-frontal dorsal. As mesmas regiões, com exceção do córtex pré-frontal dorsomedial
e pósterolateral, acrescidas da região têmporo-occipital, demonstraram aumento do efeito
BOLD durante os scripts de irritabilidade comparados à condição de felicidade. A condição de
felicidade, quando comparada à condição neutra, mostrou aumento do sinal BOLD novamente
no giro frontal medial e na porção pósterolateral do córtex pré-frontal, assim como em outras
regiões não ativadas durante o estado de irritabilidade, incluindo a ínsula anterior, o tálamo e
o hipotálamo esquerdos, além do giro temporal médio bilateralmente. Houve uma tendência a
maiores valores do nível de condutância de pele durante a condição de felicidade em relação
à irritabilidade na primeira série de aquisição, sendo que tal diferença se atenuou
progressivamente nas duas séries subseqüentes.
Conclusão: Os achados relacionados à condição de irritabilidade se superpõem
parcialmente aos resultados de estudos anteriores de neuroimagem funcional sobre tristeza
normal e depressão maior, e diferem daqueles reportados durante indução de raiva. As
ativações do giro do cíngulo subgenual e da porção anterolateral pré-frontal foram específicas
para a condição de irritabilidade, e podem estar relacionadas à conhecida proeminência de
aspectos cognitivos durante estados de irritabilidade. A ativação de porções mediais e
pósterolaterais da região pré-frontal dorsal em ambas as condições de irritabilidade e felicidade
é consistente com achados prévios da literatura, e pode estar relacionada a aspectos gerais do
processamento emocional.
ABSTRACT
CERQUEIRA, C. T. Brain circuits involved in manifestations of irritability
in healthy humans: a study using functional magnetic resonance imaging. São Paulo, 2006. Dissertação (Mestrado). Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Background: Irritability is a negative emotional state distinguishable from anger, which may
emerge either in healthy subjects or in the context of major depressive, bipolar or other
psychiatric disorders. We investigated the brain circuitry underlying personal script-driven
irritability in healthy subjects (n=11) using functional magnetic resonance imaging (fMRI).
Methods: Blood-oxygen level dependent (BOLD) changes were recorded with fMRI during
auditory presentation of personal scripts of irritability, happiness or neutral emotional content,
over three sequential runs. Self-rating emotional measurements and skin conductance
recordings were obtained during image acquisition.
Results: During the irritability condition, self-rating scores for irritability and sadness were
significantly greater relative to the two other conditions. Compared to neutral scripts, increased
BOLD signal during irritability scripts was detected in the left subgenual cingulate cortex, and in
medial, antero-lateral and postero-lateral portions of the dorsal prefrontal cortex. The same
regions, except the medial and postero-lateral dorsal prefrontal cortex, and the temporo-
occipital region additionally, showed significantly increased BOLD signal during irritability scripts
relative to the happiness condition. The happiness condition, when compared to the neutral
condition, showed increased BOLD signal again in the medial frontal gyrus and the postero-
lateral portion of the dorsal prefrontal cortex, as well as in regions not activated during the
irritability state, including the left anterior insula, thalamus and hypothalamus, as well as the
middle temporal gyrus bilaterally. There was a trend towards greater skin conductance levels
associated with the happiness condition relative to the irritability condition in the first run, and
this difference was progressively attenuated during the subsequent runs.
Conclusion: The findings related to the irritability condition partially overlap with the results of
previous functional imaging studies of normal sadness induction and major depression, and
differ from those reported during anger induction. The activation of the subgenual cingulate
gyrus and antero-lateral prefrontal regions was specific to the irritability condition, and may
relate to the known prominence of cognitive processing aspects during irritability states. The
activation of medial and posterior dorsolateral portions of the prefrontal cortex during both the
irritability and happiness conditions is consistent with the previous literature, and may relate to
general aspects of emotional processing.
1. INTRODUÇÃO
1
Imagens do fluxo sangüíneo e do metabolismo cerebral são hoje o meio mais válido e
confiável para se avaliar padrões de funcionamento cerebral regional em seres humanos vivos,
e investigar anormalidades funcionais associadas a transtornos neuropsiquiátricos. Assim,
novas e modernas técnicas vêm sendo utilizadas para estimar a ativação de regiões cerebrais
através do fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr), como a tomografia por emissão de
pósitrons (positron emission tomography; PET), a tomografia computadorizada por emissão de
fóton único (single photon emission computed tomography; SPECT) (BUSATTO et al., 1995) e
a ressonância magnética funcional (RMf) (AMARO; BARKER, 2006).
Muitos estudos usando PET ou RMf têm sido realizados durante a provocação de
estados emocionais transitórios. Estes estudos foram responsáveis por um acentuado
crescimento da literatura sobre processamento cerebral das emoções em sujeitos normais e
portadores de transtornos mentais nos últimos anos (SHIN et al., 2000; PHAN et al., 2002;
PHILLIPS et al., 2003a; 2003b). Diferentes estados emocionais específicos têm sido avaliados,
tais como felicidade, tristeza, medo, raiva, ansiedade e nojo, induzidos por paradigmas
envolvendo o uso de estímulos impessoais (tais como figuras afetivas padronizadas, faces
expressando emoções e vídeos), ou através de paradigmas que utilizam estímulos pessoais
(tais como relatos autobiográficos de conteúdo emocional).
Com diferentes técnicas, estas modalidades de investigação têm permitido que
diversos pesquisadores construam hipóteses sobre o envolvimento de múltiplas áreas do
córtex cerebral e do sistema límbico e paralímbico em funções de processamento neural das
emoções e modalidades emocionais específicas, assim como no reconhecimento de estímulos
relevantes e direcionamento a objetivos específicos.
2
1.1 Achados de neuroimagem em voluntários saudáveis e os modelos contemporâneos
sobre processamento emocional
Até hoje, as técnicas de neuroimagem mais utilizadas em estudos de provocação de
emoções em voluntários saudáveis têm sido, em primeiro lugar, a de mapeamento do FSCr
através de PET, e mais recentemente, a de RMf (PHAN et al., 2002). Os estudos que utilizaram
tais métodos têm, invariavelmente, registrado o engajamento de múltiplas áreas cerebrais
durante tarefas de processamento emocional, incluindo porções neocorticais, áreas corticais
límbicas e paralímbicas, e núcleos subcorticais como o corpo estriado e o tálamo.
Embora a maioria das áreas cerebrais, em especial as porções corticais sensoriais e
associativas, esteja envolvida em algum tipo de processamento emocional, nenhuma área
específica é comum a todas categorias emocionais ou formas usadas na provocação de
emoção em estudos de neuroimagem funcional. Por exemplo, de acordo com uma metanálise
realizada por PHAN et al. (2002), verificou-se que tanto emoções positivas quanto negativas
tendem a recrutar a amídala, podendo este achado indicar a função desta estrutura cerebral
na percepção da saliência ou relevância de estímulos em geral. A mesma metanálise verificou
também que o giro pré-frontal medial tem sido engajado pela maioria dos métodos de indução
e emoções específicas (PHAN et al., 2002), sendo aventado como responsável pela
consciência das emoções e avaliação emocional (PHAN et al., 2002; PHILLIPS et al., 2003a).
De modo geral, há evidências de predomínio de ativação cerebral no hemisfério
esquerdo para emoções negativas e evitativas no sistema límbico, e particularmente para as
evitativas em regiões da ínsula, do córtex pré-frontal medial e da amídala estendida (WAGER
et al., 2003). Por outro lado, a literatura existente não indica efeitos de lateralização de ativação
para as emoções positivas e aproximativas. Em um estudo de RMf recente que utilizou
apresentação de imagens para provocação de emoções (DOLCOS et al., 2004), foi aventada
a hipótese de lateralização de atividade em áreas cerebrais específicas, tendo como principal
resultado: regiões do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo foram preferencialmente ativadas
3
para as emoções positivas em relação a emoções negativas, enquanto regiões do córtex pré-
frontal ventrolateral direito apresentaram maior atividade na comparação inversa.
Um outro tópico abordado em estudos de neuroimagem funcional das emoções tem
sido o da especificidade do engajamento de diferentes estruturas cerebrais para cada tipo de
emoção. A amídala tem sido mais ligada a emoções evitativas e negativas que emoções
aproximativas, sendo que as emoções negativas têm recrutado preferencialmente a amídala à
esquerda (WAGER et al., 2003). A ativação da amídala tem se associado fortemente ao medo,
por uma variedade de métodos, mas também por outras emoções específicas, principalmente
quando utilizados estímulos visuais (PHAN et al., 2002). Outras emoções também têm sido
associadas a estruturas cerebrais específicas: a tristeza tem se relacionado mais à ativação do
giro do cíngulo subgenual, enquanto os gânglios da base têm se associado mais fortemente a
emoções positivas e aproximativas em relação às emoções negativas e evitativas, e mais
especificamente às emoções de felicidade (PHAN et al., 2002).
Dados de neuroimagem funcional como os que foram revisados acima permitiram
recentemente a construção de um modelo genérico de processamento emocional, que
diferencia a percepção emocional do estado afetivo em si (PHILLIPS et al., 2003a). Tal modelo
leva em conta, basicamente, a existência de dois sistemas neurais: um sistema ventral e um
sistema dorsal, que seriam responsáveis por diferentes etapas do processamento emocional.
O sistema ventral é composto por circuitos envolvendo amídala, ínsula, estriado
ventral, regiões ventrais do cíngulo anterior e córtex órbito-frontal, ao passo que o sistema
dorsal é composto por hipocampo, regiões dorsais do giro do cíngulo anterior e o córtex pré-
frontal.
O funcionamento básico da percepção emocional envolve 3 etapas, segundo PHILLIPS
et al. (2003a):
1. Identificação do significado emocional do estímulo (estresse);
2. Produção de um estado afetivo específico em resposta ao estímulo; e
4
3. Modulação do estado afetivo envolvendo a modulação dos processos 1 e 2, passos
necessários para a obtenção de uma resposta contextualmente apropriada.
Embora haja controvérsia sobre qual das etapas acima inicia o processo, estudos em
animais e humanos, incluindo pacientes com lesões cerebrais focais e estudos utilizando
neuroimagem funcional em voluntários normais, demonstraram que as etapas 1 e 2 estão
relacionadas ao funcionamento do sistema emocional ventral, enquanto que a regulação do
estado afetivo (etapa 3) depende do sistema emocional dorsal (PHILLIPS et al., 2003a).
O funcionamento equilibrado desses dois sistemas depende de conexões recíprocas
existentes entre eles, o que permite a modulação mútua para gerar comportamentos e
emoções complexos. Enquanto o primeiro recebe aferências extensas de áreas sensoriais
primárias e de associação, o segundo está envolvido em mecanismos cognitivos, como
memória e atenção (PHILLIPS et al., 2003a). A extensão dessa interação determina diversos
fatores, desde a relevância e complexidade de um estímulo até mecanismos de codificação,
retenção e recordação de memórias, assim como padrões de comportamento, ao longo do eixo
de vida (DREVETS et al., 1999; PHILLIPS et al., 2003a). Como exemplo, estímulos carregados
emocionalmente são melhor fixados e relembrados do que estímulos neutros. Enquanto a
melhor codificação está mais relacionada ao sistema ventral, a recordação está mais
relacionada ao sistema dorsal, incluindo mais especificamente porções ventrais e dorsais do
córtex pré-frontal lateral esquerdo (DOLCOS et al., 2004; 2005).
1.2. Estudos de neuroimagem funcional usando a provocação de emoções através de
relato autobiográfico em sujeitos normais
Uma das estratégias mais empregadas até hoje em investigações das emoções
usando técnicas de neuroimagem funcional tem sido a de provocar estados emocionais
transitórios através da memória episódica autobiográfica. Nestes estudos, apresenta-se ao
5
indivíduo eliciadores (palavras, textos, vídeos ou narrações) capazes de induzir a lembrança
de experiências prévias de sua vida com significativo conteúdo emocional, e solicita-se que ele
procure revivenciar as emoções que estiveram presentes durante aquela experiência passada.
Considera-se a recordação de episódios autobiográficos uma forma particular de
memória episódica, permeada de características sensoriais, espaciais, de movimento, de
percepção de tempo e emocionais. Portanto, esta forma de indução de emoções deve ser
considerada mais complexa e de difícil interpretação, pelo seu maior processamento cognitivo
e semântico, influenciado pela retenção e pela recordação, por conseguinte, de seu
componente emocional e pelo tempo decorrido desde que ocorreu a experiência a ser
rememorada (MARKOWITSCH et al., 2003). Esse fenômeno complexo provê uma ligação do
momento atual com a consciência do curso de tempo para a reconstrução do significado de
seu próprio passado (TULVING; MARKOWITSCH, 1998). Neste contexto, o conteúdo da
memória de um episódio é integrado ao senso de coerência e de continuidade de si mesmo
que constitui parte da personalidade do indivíduo (CONWAY; PLEYDELL-PEARCE, 2000). Ao
tomar consciência da memória de um evento, é provável que outros mecanismos reavaliem
esta relação com a personalidade no tempo presente e a recodifiquem nesta mesma base
(MARKOWITSCH et al., 2003).
Em vista da influência de componentes subjetivos realçada acima, podemos
considerar, pelo menos em parte, a memória episódica (autobiográfica) como lembrança de
emoções (PIEFKE et al., 2003). Este aspecto é tomado por base na provocação de estados
emocionais através de conteúdo emocional subjetivo intenso, como propusemos.
A complexidade da experiência de rememoração de emoções em amostras de sujeitos
provenientes de diferentes culturas e de personalidade distintas pode justificar a variedade de
regiões cerebrais envolvidas nos estudos de neuroimagem realizados até hoje. Além disso, os
métodos de indução emocional nestes estudos foram pouco controlados em termos de
intensidade e idade das lembranças na seleção de situações nas quais ocorreram as emoções,
6
assim como na obtenção dos seus relatos e sobre a estrutura do conteúdo apresentado,
podendo tais aspectos acrescentar variabilidade aos resultados encontrados. Por exemplo,
num estudo no qual foram utilizadas lembranças de diferentes idades, PIEFKE et al. (2003)
demonstraram que memórias mais recentes comparadas às remotas se associam a maior
ativação cerebral na região retroesplenial e no hipocampo.
Apesar desta área de pesquisa ainda carecer de maior replicação de achados, a
continuidade de estudos desse tipo em pessoas normais representa um passo intermediário
relevante para a compreensão da fisiopatologia de condições neuropsiquiátricas que envolvem
alterações relacionadas à diminuição ou exacerbação de processos cerebrais normais
responsáveis pela modulação do humor, tais como episódios de mania ou hipomania, ou de
depressão maior.
Um dos estudos pioneiros na provocação de estados emocionais por relato
autobiográfico e mais freqüentemente tomado como referência na área de neuroimagem
funcional é o trabalho de PITMAN et al. (1987). A partir de então, este tipo de paradigma foi
utilizado em estudos de PET e SPECT, e atualmente vem sendo explorado com a técnica de
RMf. Naquele estudo, os autores utilizaram memórias de situações traumáticas, neutras e
felizes, apresentadas por meio de narrações, para provocar reações emocionais durante sua
recordação (PITMAN et al., 1987). Foram utilizados veteranos de guerra com transtorno de
estresse pós-traumático (TEPT) e sujeitos normais. A resposta emocional dos participantes foi
registrada continuamente através da condutância de pele, da pressão arterial e dos batimentos
cardíacos (medidas objetivas), assim como escalas de avaliação de estados afetivos (medidas
subjetivas) a cada uma das narrações. As respostas emocionais dos indivíduos do grupo com
TEPT foram significativamente maiores que as dos controles em relação às situações
traumáticas.
A partir da metodologia desenvolvida por PITMAN et al. (1987), diversos estudos de
PET foram realizados utilizando o chamado esquema de paradigmas de estimulação mental
7
“em blocos”. Neste tipo de desenho experimental, são comparadas imagens cerebrais
adquiridas durante períodos pré-determinados de provocação da emoção em estudo, com
períodos de tarefas-controle (usualmente estados emocionais neutros, ou ainda,
genericamente negativos ou positivos). A análise estatística geralmente envolve a comparação
dos períodos contendo a emoção em estudo contra as tarefas-controle dentro do grupo, usando
testes estatísticos para medidas repetidas (amostras relacionadas). Quando o estudo envolve
comparação entre grupos, posteriormente, são comparadas as médias dos resultados dentro
de um grupo contra as do outro, com testes estatísticos para amostras independentes.
Utilizando este tipo de desenho experimental, GEORGE et al. (1995) relataram
diminuição do FSCr (através do uso de PET) nas regiões do córtex pré-frontal direito durante
indução de alegria eliciada por rememoração de eventos pessoais e faces com expressões
felizes. Já num outro estudo usando PET, MAYBERG et al. (1999) provocaram sentimentos de
tristeza em voluntários normais através da evocação de experiências pessoais, e observaram
aumentos de FSCr na ínsula anterior e no córtex cingulado subgenual, além de diminuição de
atividade nos córtices pré-frontal dorsolateral e parietal inferior à direita. Estes resultados foram
fortemente concordantes com as achados de FSCr de repouso num estudo anterior do mesmo
grupo de pesquisa utilizando pacientes deprimidos (MAYBERG et al., 1994).
RAUCH et al. (1999) encontraram aumentos do FSCr em cíngulo anterior, córtex
temporal e globo pálido ventral avaliando estimulação/excitação competitiva e sexual por
semelhante técnica em voluntários saudáveis.
DOUGHERTY et al. (1999) avaliaram oito sujeitos durante indução de raiva através da
recordação de eventos da sua vida pessoal, e identificaram ativação de córtex órbito-frontal
esquerdo, cíngulo anterior direito e pólos temporais bilateralmente. Utilizando o mesmo
desenho experimental num outro estudo de PET, KIMBRELL et al. (1999) obtiveram, durante
estados induzidos de raiva ou ansiedade, ativação, novamente, de córtex frontal inferior e de
8
pólo temporal à esquerda, assim como diminuições de atividade em áreas corticais do
hemisfério direito: temporal e parietal posterior, e frontal superior.
LIOTTI et al. (2000) investigaram tristeza e ansiedade em contraste com estados
neutros, e encontraram ativações distintas. Tais ativações envolveram, respectivamente:
aumentos de FSCr em cíngulo subgenual e ínsula dorsal, e diminuição em córtex pré-frontal e
córtex parietal; e aumento de FSCr em insula ventral, córtex órbito-frontal e temporal, e
diminuição de atividade no giro parahipocampal e no córtex temporal inferior.
SHIN et al. (2000), num estudo de PET, analisaram a culpa como emoção-alvo,
encontrando aumentos de FSCr em pólos temporais, porção superior do cíngulo anterior e
córtex insular/temporal inferior, quando comparada a textos neutros.
Tomados em conjunto, os estudos de PET acima demonstram que embora áreas
específicas das regiões límbicas e paralímbicas sejam ativadas na maior parte dos estudos, a
tentativa de relacioná-las a funções específicas nos circuitos cerebrais têm levantado hipóteses
algumas vezes concordantes, e em outras discordantes. Nesta forma de estimulação,
freqüentemente se encontra o envolvimento de áreas pré-frontais, giro do cíngulo, ínsula e
lobos temporais, atribuindo-se maior componente cognitivo que sensorial para este tipo de
tarefa de provocação de emoções (PHAN et al., 2002). Estímulos emocionais que têm maior
demanda de processos cognitivos como decisão, avaliação ou atenção às emoções têm sido
associados à maior atividade funcional do giro do cíngulo anterior, quando comparados a
estímulos com baixo componente cognitivo, como assistir vídeos passivamente. A ínsula tem
sido associada mais fortemente a estímulos emocionais gerados através de esforço consciente,
sendo sua ativação associada principalmente à percepção do estado interno proveniente dos
órgãos proprioceptivos e do sistema nervoso autônomo. Em contrapartida, pelo envolvimento
cognitivo proeminente, esse método de indução tem menor envolvimento da amídala (PHAN
et al., 2002).
9
Algumas das razões apontadas como responsáveis pelos resultados conflitantes nesta
linha de investigação são: o método de obtenção dos relatos autobiográficos; o tipo de instrução
dada; o tipo de estímulo (visual: leitura de scripts escritos; auditivo: scripts narrados; ou gerados
internamente: relembrança direta); o tipo de tarefa realizada (audição passiva, relembrança
ativa, ou atenção ao estado emocional interno); e o desenho do estudo (ordem de apresentação
da tarefa alvo e da tarefa controle no paradigma). A recordação livre foi importante por ocasião
dos estudos pioneiros desse tipo, como forma de obtenção de voluntários comprovadamente
capazes de prover alto grau de estimulação afetiva com a recordação de vivências com esta
mesma característica (GEORGE et al., 1995; RAUCH et al., 1999). No entanto, estes estudos
iniciais pecavam pelas sucessivas repetições da rememoração das situações escolhidas,
introduzindo a possibilidade de habituação, e pelo baixo controle sobre o conteúdo a ser
relembrado. A nosso ver, esta última limitação pode ser também atribuída à recordação
autobiográfica por palavras-chave (PIEFKE et al., 2003). Por outro lado, a recordação
autobiográfica por textos escritos exemplifica um nível consideravelmente maior de controle
sobre o conteúdo, mas deixa de exercer controle sobre a cadência em que é feita sua leitura.
Consideramos os scripts narrados a forma de estimulação que associa características da
recordação livre para provocação afetiva intensa com menor componente cognitivo ativo e
maior controle sobre o conteúdo a ser recordado, sem depender da capacidade de leitura dos
voluntários.
Problemas de discrepância dos resultados na literatura também poderiam estar
relacionados aos métodos de aquisição das imagens, às técnicas de análise estatística dos
dados, bem como dos métodos de subtração das imagens, ao tamanho da amostra, e às
limitações de eficiência das questões propostas em estudar determinadas emoções.
1.3 Novos paradigmas de estimulação através de relatos autobiográficos – estudos de
ressonância magnética funcional
10
Mais recentemente, a RMf começou a ser utilizada em estudos de provocação de
emoções por relato autobiográfico de forma semelhante à usada em estudos anteriores de
PET. A RMf se destaca dos métodos anteriores por vantagens relacionadas à resolução
espacial, da ordem de meio milímetro, e à resolução temporal, sendo possível adquirir imagens
seriadas do cérebro inteiro em intervalos de tempo inferiores a um segundo.
Um dos estudos pioneiros na área de provocação de emoções utilizando RMf foi o de
LANIUS et al. (2001). Estes autores, usando paradigma de provocação de emoções por relato
autobiográfico semelhante ao empregado em estudos de PET realizados no mesmo
laboratório, compararam grupos de indivíduos normais e de indivíduos com TEPT, em
ativações cerebrais regionais durante blocos de rememoração de memórias traumáticas em
relação à média da ativação cerebral regional durante um período basal sem tarefa. Foram
encontradas diferenças de ativação nas regiões de córtex pré-frontal medial, tálamo e cíngulo
anterior bilateralmente, assim como no lobo occipital direito. Por outro lado, não foram
encontradas diferenças em ativações na amídala e outras regiões límbicas e paralímbicas entre
os grupos. Utilizando a medida dos batimentos cardíacos como parâmetro psicofisiológico, os
autores encontraram diferenças relevantes entre os períodos considerados de linha de base
entre os grupos, período este que compreendia relaxamento e leitura do script de conteúdo
emocional.
Em outro artigo do mesmo grupo (LANIUS et al., 2002), os autores analisaram os
efeitos dos sintomas dissociativos provocados nos pacientes com TEPT através de relatos
autobiográficos e encontraram maior ativação das áreas do cíngulo anterior, dos giros
temporais médio e superior, dos giros frontais inferior e médio, do lobo occipital e do lobo
parietal. Relação inversa foi encontrada nas medidas de batimentos cardíacos. Por fim, um
terceiro estudo deste grupo (LANIUS et al., 2003), de forma semelhante, reportou diminuição
da ativação no tálamo e no cíngulo anterior, quando foram comparados indivíduos com TEPT
11
a voluntários-controle que sofreram traumas, para três tipos diferentes de memórias:
traumáticas, tristes e de ansiedade.
1.4 Estudos de indução de irritabilidade usando técnicas de neuroimagem: uma área
ainda não explorada
Muitos pesquisadores, como os citados acima, têm lançado mão do estudo da indução
de estados afetivos em pessoas normais com o objetivo de elucidar os mecanismos patológicos
envolvidos em transtornos psiquiátricos, como o transtorno depressivo maior (TDM)
(MAYBERG et al., 1999).
Nesta esfera do comportamento humano, uma das manisfestações importantes é a da
irritabilidade. A irritabilidade é definida como uma emoção negativa distinta, em resposta a
estímulos sensoriais ou psicológicos, que envolve perda de paciência ou controle,
subjetivamente, podendo levar a manifestações rudes ou agressivas, embora freqüentemente
ocorra sem estas manifestações observáveis (BUSS; DURKEE, 1957; SNAITH; TAYLOR,
1985). Como outras variedades emocionais, a irritabilidade ocorre em pessoas normais
(GORENSTEIN et al., 1998; MEYER et al., 2003) ou em associação com outros sintomas da
esfera do humor em pessoas acometidas por transtornos psiquiátricos (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV) (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION,
1994).
Embora para alguns autores a irritabilidade seja relacionada à raiva e agressão, há
linhas de evidência que apontam a existência de diferenças relevantes entre os dois tipos de
estados emocionais. Os comportamentos de raiva e agressividade se caracterizam
especificamente pela intenção de ferir, de forma moral ou física (MOYER, 1976). A
irritabilidade, por outro lado, tem características mais abrangentes, envolvendo variadas
12
respostas comportamentais, afetivas e cognitivas, diferentes da intenção de ferir (GIANCOLA,
2002).
Nos critérios atuais do DSM-IV (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 1994), o
humor irritável é considerado elemento importante nos critérios diagnósticos para alguns
transtornos de humor (como o TDM em crianças, a distimia e a mania), para o transtorno de
personalidade borderline, e para os transtornos de humor induzidos por drogas.
A irritabilidade é altamente prevalente no TDM, sendo associada a maior severidade,
maior tendência ao suicídio e baixo funcionamento geral (PERLIS et al., 2005). Também é
bastante prevalente no espectro do transtorno afetivo bipolar (TAB), particularmente em
associação com idade mais jovem, presença de comorbidades de Eixo I, achados depressivos
atípicos e estados mistos de humor (HENRY et al., 2003; DECKERSBACH et al., 2004;
BENAZZI; AKISKAL, 2005). Esses dados dão suporte à noção de que a irritabilidade é um
estado afetivo negativo relevante não só em termos de tratamento e prognóstico dos
transtornos do humor, mas que poderia delinear subtipos específicos destas condições clínicas
(BENAZZI; AKISKAL, 2005).
Apesar de sua crescente importância nestes e em outros diversos transtornos mentais
como epilepsia e episódios mistos de humor, a irritabilidade foi até hoje muito pouco estudada
do ponto de vista neurobiológico, não tendo sido abordada de forma específica em nenhum
estudo de neuroimagem até o momento.
13
2. OBJETIVOS
14
Usando a técnica de RMf, este estudo teve, como objetivo geral, investigar os padrões
de mudança na atividade funcional cerebral durante indução de irritabilidade através da
apresentação, por via auditiva, de scripts autobiográficos reportando eventos anteriores da vida
de um grupo de indivíduos saudáveis, scripts estes preparados a partir de entrevistas
realizadas previamente com cada sujeito.
Para cada sujeito, propusemos selecionar situações com potencial significativo para
causar irritabilidade, a fim de que fosse possível verificar se existem mecanismos cerebrais
distintos que entram em ação durante a indução deste tipo de estado emocional durante a
sessão experimental de RMf. A fim de realçar as variações de atividade cerebral que estariam
especificamente relacionadas à indução de irritabilidade, a tarefa de apresentação de scripts
de irritabilidade foi contrastada com duas condições-controle, envolvendo respectivamente a
apresentação de scripts autobiográficos de felicidade e scripts neutros.
Além dos padrões de mudança na atividade cerebral detectados por RMf, o estudo
objetivou também acompanhar os estados de indução de emoções através de: medidas
subjetivas de mudança emocional dos sujeitos durante o experimento (através de escalas de
auto-avaliação do estado afetivo); e medidas objetivas psicofisiológicas (registro de
condutância da pele).
O estudo teve os seguintes objetivos específicos:
1. Dadas as relações entre a irritabilidade e a raiva (BUSS; DURKEE, 1957; SNAITH;
TAYLOR, 1985), investigar se a indução de estados de irritabilidade levaria ao engajamento de
regiões cerebrais semelhantes àquelas implicadas em estudos anteriores de neuroimagem
realizados durante indução de raiva (DOUGHERTY et al., 1999; 2004), incluindo o córtex órbito-
frontal e os pólos temporais.
2. Dada a conhecida inter-relação entre irritabilidade e depressão/tristeza, investigar
se a indução de estado de irritabilidade através de rememoração autobiográfica levaria a
achados semelhantes aos de estudos anteriores de neuroimagem em voluntários saudáveis
15
durante indução de tristeza, incluindo aumento relativo de atividade funcional no córtex do
cíngulo subgenual e diminuição de atividade no córtex pré-frontal dorsolateral (MAYBERG et
al., 1999; PHAN et al., 2002).
3. Visto que os métodos de aquisição e processamento de dados de RMf permitem a
inspeção do cérebro inteiro, investigar de forma exploratória se o estado de indução de
irritabilidade estaria associado à ativação de outras regiões cerebrais não previstas a priori.
4. Avaliar também os circuitos cerebrais engajados em associação com a indução de
felicidade, com a previsão de que, em comparação com a indução de estados afetivos neutros,
a apresentação de scripts de felicidade levaria a um aumento relativo de atividade funcional
em regiões descritas na literatura prévia como relevantes para o processamento sensorial
interoceptivo (como hipotálamo, tálamo e insula), além dos gânglios da base, do córtex órbito-
frontal, do córtex temporal e do cíngulo anterior (PIEFKE et al., 2003; MARKOWITSCH et al.,
2003; PHAN et al., 2002; RAUCH et al., 1999; GEORGE et al., 1996).
16
3. MATERIAL E MÉTODOS
17
3.1. Casuística
A captação de sujeitos planejada foi a de uma amostra de 12 voluntários saudáveis,
de ambos sexos e idade entre 21 e 50 anos. O Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo aprovou o estudo, e consentimento livre e esclarecido foi obtido de
todos os participantes.
A amostra de voluntários foi selecionada por uma equipe formada por psiquiatras,
coordenada pela Profa. Clarice Gorenstein e pelo Prof. Valentim Gentil Filho, do Departamento
de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Estes professores
coordenam um projeto temático financiado pela FAPESP (processo 01/00189-9) relacionado
ao tema da neurobiologia da regulação emocional, do qual fizeram parte os experimentos que
compõem esta dissertação. Através de anúncios na imprensa comum, indivíduos interessados
em participar de um ou mais experimentos deste projeto temático eram convidados a entrar em
contato por telefone com a equipe responsável, a fim de passar por uma triagem preliminar.
Os sujeitos pré-selecionados na triagem telefônica eram então convidados a vir ao
Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP para uma avaliação clínica usando instrumentos
específicos (GORENSTEIN et al., 1998), objetivando a verificação dos seguintes critérios de
exclusão:
- história prévia ou presença atual de transtorno psiquiátrico, abuso ou dependência
de substâncias segundo os critérios do DSM-IV, abordados através da entrevista
estruturada para o DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV - SCID;
SPITZER et al., 1992);
- existência de familiares de primeiro grau com história de transtornos psiquiátricos,
avaliados através do Family History Screen (WEISSMAN et al., 2000);
- uso corrente de substâncias com efeitos psicoativos potenciais;
- mulheres com história de gravidez ou lactação há menos de 6 meses;
18
- presença de contra-indicações ao exame de ressonância magnética (RM) do
crânio, bem como de geradores de artefatos de imagem: clip de aneurisma,
próteses cardíacas metálicas, marcapasso, próteses dentárias fixas, corpos
estranhos oriundos de arma de fogo e aparelhos ortodônticos;
- não-desteridade de acordo com o Edinburgh Handedness Inventory (OLDFIELD,
1971); e
- instrução escolar inferior ao primeiro grau completo.
Além dos critérios acima, foram excluídos também sujeitos com: história ou presença
atual de doenças médicas gerais ou neurológicas, investigadas através de entrevista não
estruturada, exame físico, eletrocardiograma e exames laboratoriais (urina e sangue); e
presença de lesões encéfálicas aos exames RM estrutural realizados durante a sessão
experimental de RMf (vide item 3.6 abaixo).
A amostra final estudada foi composta por 11 sujeitos (5 do gênero feminino, 6 do
masculino), com média de idade = 32,4±7,2 anos e média de anos de escolaridade = 10,5±1,0
anos. Uma voluntária teve que ser excluída pela presença de artefatos de movimento durante
a aquisição de imagens de RMf, impossíveis de correção durante a fase de processamento das
imagens.
3.2 Entrevista para seleção de situações a serem utilizadas na provocação de emoções
Após a entrevista inicial mencionada no item anterior, os voluntários potencialmente
elegíveis para o experimento de RMf eram convidados para uma segunda entrevista, que tinha
como objetivo central obter dados para a elaboração de scripts autobiográficos de conteúdo
emocional ou neutro, a serem apresentados durante os exames de RMf.
19
Ao início desta segunda entrevista, os sujeitos responderam ao Inventário de
Lateralidade de Edimburgo (OLDFIELD, 1971), para verificação de que todos eram destros, e
ao Questionário de Clareza da Imaginação Visual (CAMPOS et al., 2002). Este último
questionário teve o objetivo de caracterizar a amostra em relação à capacidade de imaginação
visual dos sujeitos, fato este importante levando-se em conta o tipo de estímulo utilizado
durante os exames de RMf (a relembrança ativa de situações do passado).
A parte seguinte da entrevista tinha como objetivo principal obter, a partir de
experiências pregressas da vida recente dos sujeitos, três situações de conteúdo emocional
feliz, três situações neutras e três de irritabilidade. A estratégia de seleção de três situações de
cada tipo (ao invés de uma única) teve o objetivo de permitir três repetições da tarefa durante
o experimento de RMf com cada sujeito, para aumentar a amostragem e o poder estatístico da
análise dos dados de RMf. Além disso, foram levantados assuntos subjetivamente neutros para
formulação dos scripts impessoais que foram também incluídos durante a sessão experimental
de RMf (vide item 3.3 abaixo).
Na busca de conteúdos de irritabilidade, o pesquisador apresentou a cada sujeito uma
lista previamente preparada de 24 itens que melhor caracterizam situações de irritabilidade
entre os items da Hassles and Uplifts Scale (KANNER et al., 1981) e do Buss-Durkee Hostility
Inventory (BUSS; DURKE, 1957), tais como barulho, provocações, atrasos e discussões, para
servirem como opções para seleção subjetiva das três situações mais intensas de irritabilidade
que teriam ocorrido na vida recente do indivíduo (preferencialmente nos últimos seis meses).
Para que não houvesse indução de respostas, os sujeitos não eram informados previamente
sobre o objetivo de usar a lista de 24 itens para buscar situações geradoras especificamente
de irritabilidade; diferentemente, para as situações relembradas pelo sujeito a partir da lista, o
mesmo era convidado a escolher qual a principal emoção envolvida no evento dentre as
seguintes: irritabilidade, medo, ansiedade, tristeza, frustração e raiva.
20
Entre as situações reportadas pelo indivíduo nas quais foi selecionada a irritabilidade
como principal emoção, eram atribuídas por ele notas de 1 a 10 para sua intensidade (média
de escores de irritabilidade fornecidos pelo grupo total de sujeitos = 7,5 + 1,8). As três situações
com as maiores notas para irritabilidade foram escolhidas. Foram também atribuídas notas de
1 a 10 a outras emoções envolvidas (se presentes), sendo excluídas aquelas situações em que
houve alguma emoção mais intensa que a irritabilidade. A presença de raiva, com qualquer
pontuação, demonstrada pela “intenção de ferir física ou moralmente” (MOYER, 1976), também
constituiu critério de exclusão para a seleção de situações de irritabilidade.
Para seleção das situações neutras, estabeleceu-se que o voluntário recordasse e
atribuísse pontuação de 1 a 10 para sua neutralidade (média = 8,7 + 1,5); foram excluídas
situações eliciadoras de emoções positivas ou negativas evidentes, assim como de
expectativa. Da mesma forma, para a seleção das situações positivas (média de escore de
felicidade para o grupo = 9,0 + 1,2). Da mesma forma que para a irritabilidade, foram
selecionados apenas eventos que não tiveram a presença de emoções com a característica
oposta (GEORGE et al., 1996).
Depois da seleção inicial de cada situação, a entrevista passava à parte descritiva das
mesmas. Tal abordagem foi feita de forma semi-estruturada, obedecendo a uma ordem
prefixada que foi também usada posteriormente quando da redação dos scripts (vide item 3.3
abaixo). Neste processo, foram obtidas informações sobre o contexto sensorial proprioceptivo
e exteroceptivo, o contexto temporal, pessoal e interpessoal, e os detalhes da situação
propriamente dita que causou emoção. A descrição da emoção, durante a entrevista, foi
gravada por câmera digital cronologicamente, incluindo início, pico e duração das emoções.
3.3 Elaboração dos scripts e narrações autobiográficas
21
O conteúdo respondido por cada sujeito para as nove situações selecionadas, bem
como o vídeo CD proveniente dos seus relatos, foram utilizados na elaboração dos scripts pela
redatora profissional Sra. Pérola Paes. Os scripts foram compostos por três parágrafos distintos
pelos conteúdos, na ordem acima citada, e redigidos na terceira pessoa do tempo presente,
como se estivessem ocorrendo “aqui e agora” (PITMAN et al., 1987; GEORGE et al., 1996).
Os scripts foram subseqüentemente gravados por locutores profissionais de ambos
gêneros, para utilização com o mesmo gênero do voluntário (GEORGE et al., 1996) (o
profissional Sr. Oswaldo Siman para os homens, e a Sra. Pérola Paes para as mulheres).
Através de edição profissional de áudio pelo software Protus®, pelo profissional Sr. Guilherme
Maciel, os textos foram adaptados para os seguintes parâmetros: 3 parágrafos de 20 s com
240(±30) caracteres e 40(±4) palavras, totalizando 60 s; volume de 46 dB, após normalização
do volume de apresentação. Os scripts pessoais foram precedidos por 20 s de script de
conteúdo selecionado pelos voluntários como neutro, não-autobiográfico, obtidos da imprensa
comum ou páginas da internet. Esta estrutura geral foi idealizada com o objetivo de engajar o
participante na tarefa, usando-se o script não-pessoal com o objetivo de dissipar as emoções
evocadas pelo script anterior de conteúdo emocional.
3.4 Aparato e sessão experimental de ressonância magnética funcional
A sessão experimental de RMf constou de realização de três séries do experimento
com a mesma estrutura. Inicialmente, havia um período de base sem apresentação de nenhum
estímulo, com duração de 80 segundos, período este incluído para evitar a variável de confusão
do início para o final do procedimento. Em seguida, dava-se em cada série a apresentação
contrabalançada dos scripts com emoção.
A ordem da apresentação dos três tipos de scripts pessoais foi contrabalançada na
seguinte maneira para os scripts com emoção, sendo que os neutros permaneciam sempre
22
intermediários, para todos os sujeitos: (a) A-B-C; (b) C-B-A; e (c) A-B-C. Também o tipo de
script que foi apresentado primeiro foi contrabalançado para que não houvesse interferência
desta variável, de forma que para metade dos sujeitos a apresentação se iniciasse com o script
de irritabilidade e na outra metade, com o script de felicidade.
Os voluntários eram instruídos a permanecer com os olhos abertos e prestar atenção
ao trecho da narração que estivessem ouvindo, procurando lembrar das emoções e dos
sentimentos como se estes estivessem ocorrendo naquele momento (DOUGHERTY et al.,
1999), evitando pensar sobre outros eventos. Antecedendo cada um dos scripts pessoais, eram
apresentados os scripts impessoais de conteúdo subjetivamente neutro, selecionados na
ocasião da entrevista inicial.
Ao final de cada um dos períodos de linha de base, e de scripts de irritabilidade, neutros
e felizes, o estado afetivo do sujeito era avaliado através de 5 escalas afetivas unipolares,
apresentadas visualmente em ordem pseudo-randomizada ao longo do experimento,
abordando respectivamente as emoções de: felicidade, tristeza, irritabilidade, ansiedade e
medo. Em cada uma destas escalas, o sujeito fornecia uma resposta de 1 a 4 para a
intensidade da referida emoção durante a narração que acabara de ser apresentada. Durante
a sessão experimental, os estímulos auditivos e as escalas visuais também eram apresentados
aos pesquisadores, na sala de comando da RM, podendo ser verificadas sua execução, bem
como as respostas em relação ao estado afetivo.
Durante os exames de RMf, os sujeitos se mantiveram equipados com óculos de LCD
para apresentação de escalas visuais e fones de ouvido para apresentação dos estímulos
auditivos, sendo ambos aparatos adaptados para funcionamento no meio magnetizado. Os
óculos foram substituídos pela visualização por projeção em tela e jogo de espelhos nos últimos
7 sujeitos incluídos no experimento, em vista de problemas técnicos com o equipamento. Além
disso, os sujeitos portaram, à mão direita, uma luva especialmente desenvolvida para
simplificar o fornecimento das respostas às escalas afetivas (1-4); tais respostas eram dadas
23
pelo sujeito através de um simples contato do dedo correspondente a cada um destes quatro
números contra o polegar, utilizando a propriocepção (para minimizar erros, evitar a
necessidade de visualização, e evitar a movimentação da cabeça durante cada resposta). Por
fim, à mão esquerda dos voluntários, foram instalados na falange média dos dedos de número
indicador e médio eletrodos para aquisição da medida das variações da condutância de pele
(vide item 3.7 abaixo).
Os aparatos foram todos conectados ao painel de penetração da sala de RM e ligados
aos transdutores de sinal e computador, consecutivamente. Os condutores da luva foram
ligados à saída de joystick do computador que executava o programa usado para a
apresentação dos estímulos auditivos e das escalas afetivas, e que também gravava as
respostas dos indivíduos às escalas. Os escores dados nas escalas eram visualizados na tela
e anotados pela equipe de pesquisadores, sendo as respostas reavaliadas após a sessão
experimental.
A fim de determinar a ansiedade associada ao procedimento como um todo, os sujeitos
participantes responderam à escala de Ansiedade-Estado (IDATE-E; SPIELBERGER et al.,
1970) duas vezes, antes do início da sessão experimental e logo após a sua saída do exame.
A comparação do estado de ansiedade dos sujeitos antes e após o exame pela IDATE-E é um
procedimento importante, considerando que a ansiedade de desempenho e pela permanência
restrita ao tubo de RM poderia interferir na indução emocional do paradigma propriamente dito.
A análise estatística para testar se houve diferenças de ansiedade entre os dois momentos
mencionados foi realizada através do teste-t pareado, uma vez que se tratam de amostras
relacionadas.
3.5 Simulação e treinamento no paradigma de indução de emoções
24
Em até 5 dias antes do exame de RMf propriamente dito, os voluntários passaram por
sessão de treinamento em um simulador de RM situado no Instituto de Psiquiatria do HC-
FMUSP, com o objetivo de adaptá-los ao meio e às condições da sessão experimental,
controlando em algum grau as variáveis de expectativa e ansiedade associadas a exames
dessa natureza.
O protocolo de montagem dos aparelhos e abordagem do voluntário durante a
simulação foi o mesmo utilizado durante a aquisição propriamente dita dos dados, conforme
descrito no item anterior, com exceção: às escalas IDATE-E (não aplicadas durante a
simulação); ao conteúdo dos scripts; e ao número de séries realizadas por sessão (menores
durante a simulação). A diferença no conteúdo dos scripts e no número de séries utilizados em
relação ao exame de RMf foi estabelecida para que se preservassem os estímulos a serem
usados na sessão experimental propriamente dita, e não se gastasse tempo excessivo durante
o treinamento.
Primeiramente, os voluntários eram apresentados à equipe de colaboradores e à sala
de exame com o equipamento já montado para apresentação dos estímulos visuais e escalas
(tela/óculos), e para apresentação das narrações e comunicação com os pesquisadores na
sala externa (fones de ouvido), de forma idêntica ao exame de RMf. Os voluntários eram
instruídos sobre a estrutura do paradigma experimental, incluindo tempo aproximado de cada
fase, tempo de apresentação das escalas, e instruções contidas nelas. Em seguida, os sujeitos
foram submetidos ao treinamento da utilização da luva para as respostas às escalas afetivas,
sendo o procedimento repetido até que os pesquisadores tivessem certeza da completa
compreensão e agilidade do sujeitos nas respostas, passando-se assim para a fase seguinte
do treinamento. Os eletrodos para aquisição das respostas de condutância de pele foram
também instalados durante a simulação, e sua resposta observada por alguns instantes para
averiguação da sua correta instalação através da adequada variação de sinal com o
25
fornecimento dos estímulos, que também caracteriza os indivíduos como respondedores ao
sinal.
Durante o treinamento, o sujeito permanecia deitado com seu corpo posicionado dentro
do tubo do simulador, e com sua cabeça centralizada. Eram apresentadas as instruções e os
estímulos auditivos (scripts), semelhantes em estrutura e duração ao de uma série original,
sendo as respostas correspondentes ao estado afetivo do sujeito avaliadas através das
mesmas escalas usadas na sessão experimental propriamente dita: medo, ansiedade,
irritabilidade, tristeza e felicidade.
Nestes moldes, a sessão de treinamento durou aproximadamente uma hora por sujeito.
Todos os sujeitos selecionados foram considerados aptos na execução das tarefas após a
sessão de treinamento.
3.6 Aquisição e análise de imagens de RM funcional
Imagens para análise da resposta dependente do nível de oxigenação do sangue (o
chamado efeito BOLD, do inglês “blood oxygenation-level dependent effect”) foram adquiridas
utilizando equipamento de 1,5 Tesla GE LX-MR (General Electric, Milwaukee WI, USA), no
Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Usando um
protocolo T2, foram adquiridas, alternadamente, 15 fatias do cérebro com intervalos de 3.3 mm
entre sí, a cada 2 segundos (TR=2s), totalizando 220 volumes cerebrais para cada série de
aquisição, sendo 30 volumes cerebrais para cada um dos tipos de scripts. Foram realizadas 3
séries de scripts por cada sujeito participante. Os parâmetros de aquisição de imagens foram:
gradientes de 40mT/m/s, rise time de 125 ms, tempo para repetição 2s, matriz 64x64, tempo
de eco de 40 ms, flip angle 90º, gradiente de eco, eco-planar.
A apresentação dos estímulos foi sincronizada com a aquisição de imagens via relê
óptico, através de pulso de radiofreqüência. Um programa de computação foi produzido
26
especialmente para o propósito de sincronizar os três elementos envolvidos durante a sessão:
a apresentação dos estímulos, a apresentação das escalas visuais de auto-avaliação e suas
respostas, e a aquisição das imagens propriamente ditas.
Em seguida à sessão de aquisição de dados de RMf, foram adquiridas para cada
sujeito imagens de RM estrutural de alta resolução, para co-registro anatômico com os dados
de RMf. Foi utilizada uma seqüência de aquisição do tipo SPGR-3D (124 cortes com 1.5 mm
de espessura, TR=20s, TE=3s, matriz 256x192, FOV=220mm, flip-angle=20), bem como uma
seqüência FLAIR para verificações de lesões do encéfalo (20 cortes de 5mm de espessura,
TR=10s, TE=140ms, IR=2,2s e campo de visão = 240mm).
O processamento e a análise estatística dos dados de imagens funcionais foram
realizados de forma automatizada ao nível da unidade básica tridimensional das mesmas (o
"voxel"), utilizando o método de geração de "Generic Brain Activation Maps" (GBAM),
desenvolvido por membros do Departament of Biometrics and Medical Computing do Instituto
de Psiquiatria da Universidade de Londres (BULLMORE et al., 1996; BRAMMER et al., 1997).
De forma geral, o objetivo fundamental da análise destas imagens é identificar quais os voxels
que apresentam uma mudança estatisticamente significativa de sinal em sintonia com a
alternância entre a tarefa-alvo (A) (por exemplo, estímulo indutor) e a tarefa-controle (B) (por
exemplo, estímulo neutro).
O procedimento das análises envolveu, primeiramente o alinhamento entre todas as
imagens obtidas para cada um dos sujeitos, para minimizar os artefatos de movimento
(BULLMORE et al., 1999a), seguido de suavização com filtro Gaussiano (full-width at half
maximum - FWHM = 7,2 mm), a fim de otimizar o índice sinal/ruído nas imagens, e incrementar
o poder estatístico.
Em seguida, usou-se o método GBAM para ajustar, à curva de variação temporal do
sinal de T2 registrado ao longo do tempo total de aquisição das imagens, um modelo de
regressão sinusoidal (para todos os milhares de voxels do volume cerebral). Este procedimento
27
permite a identificação de todo e qualquer padrão de variação periódica de sinal que ocorra em
grupamentos específicos de voxels ao longo do tempo de aquisição das imagens,
independentemente do atraso, da direção e da magnitude de cada variação em relação à
alternância entre as tarefas alvo e controle (BRAMMER et al., 1997; BULLMORE et al., 2001).
O padrão de variação BOLD de cada condição experimental foi detectado pela análise das
séries temporais dos exames de RMf individualmente, realizando duas convoluções distintas
da distribuição Gama, respectivamente, com picos de resposta em 4 e 8 segundos, para
modelagem da resposta BOLD. A média ponderada dessas duas convoluções que melhor se
ajustou ao modelo para as séries temporais em cada voxel foi computada, e sua probabilidade,
então, calculada (FRIMAN et al., 2003). A raiz da soma dos quadrados dos desvios do valor da
intensidade média devido ao modelo (séries temporais que se ajustam ao modelo) foi dividida
pela soma dos quadrados devido aos resíduos (séries temporais originais subtraída das séries
temporais modeladas), originando uma razão denominada Sum of Squares (SSQ). Este
quociente corresponde à estimativa do quanto um dado voxel apresentou comportamento de
variação periódica de sinal do tipo curva de regressão sinusoidal ao longo do tempo.
Em cada sujeito, para testar a hipótese de que os valores da razão SSQ observada em
cada voxel era determinada pelo desenho experimental, a distribuição da razão SSQ sob a
hipótese nula foi obtida pela permutação das séries temporais usando método de
randomização. Este processo de randomização é repetido 10 vezes para cada voxel, e os
dados são combinados sobre todos os voxels, resultando em mapas permutados das razões
SSQ a cada plano para cada sujeito. Este procedimento permite que se identifiquem SSQs de
voxels específicos com mudança significativa de sinal em consonância com o paradigma de
estimulação, num nível de inferência estatística pré-definido. Combinando os dados
randomizados para todos os voxels, se produzem os mapas das razões SSQ sob a hipótese
nula (“GBAMs”), mostrando a distribuição espacial, sobre o espaço anatômico estereotáxico do
atlas de (TALAIRACH; TORNOUX, 1988), dos grupamentos de voxels que atingiram o limiar
28
estatístico definido. Este método permite bom controle dos erros tipo I, com o mínimo de
pressupostos distribucionais (BULLMORE et al., 2001; 2003).
Para ampliar a inferência estatística para o nível do grupo total de sujeitos estudados,
os mapas das razões SSQ observadas e randomizadas foram inicialmente transformados para
o espaço anatômico das imagens de RM estrutural de alta resolução dos mesmos sujeitos, e
seguidos de transformação espacial dos dados de RMf para o mapa esterotáxico de
(TALAIRACH; TORNOUX, 1988). Para a identificação dos grupos de voxels que demonstraram
diferenças significativas na resposta BOLD entre as condições no grupo como um todo, a razão
SSQ média computada sobre todos os sujeitos durante cada condição foi inicialmente
comparada com a distribuição nula da razão SSQ média originada da permutação dos dados
(BRAMMER et al., 1997). Nesta testagem estatística, os voxels “ativados” em uma das
condições contra as outras são agregados em grupos tridimensionais, e a soma das razões
SSQ (estatística de massa do grupo) é determinada para cada grupo. O mesmo procedimento
é repetido para a os mapas da razão SSQ média obtidos pela permutação dos dados para as
condições específicas dos scripts, para computar a estatística de massa do grupo de voxels
sob a hipótese nula. Esta distribuição foi então usada para determinar o limiar estatístico para
os grupos de voxels sob a hipótese nula ao limiar estatístico de 0,05 para erro tipo I, e aplicado
para os grupos observados para determinação daqueles significativamente ativados
(BULLMORE et al., 2001; 2003).
Na comparação direta entre as condições emocionais, foi utilizado um modelo linear
de análise de variância para as medidas obtidas do efeito BOLD em cada condição para se
obter as diferenças significativas entre duas condições do experimento ao limiar estatístico de
0,05 para os voxels individualmente e para os focos tridimensionais de ativação. Através de
dez permutações entre as condições A e B sob a hipótese de que o efeito em cada condição
sobre os sujeitos deva-se ao acaso, obtém-se a probabilidade p para cada foco de ativação
localizado nos mapas estatísticos: 1) efeito da condição A > condição B (contraste positivo) e
29
2) efeito da condição A < condição B (contraste negativo). Assim, os mapas de efeito BOLD
são usados para analisar diferenças entre condições mais que medidas padronizadas, como
razão SSQ, F ou t, que podem conter componentes de ruído, possibilitando que as diferenças
reveladas sejam maiores ao ruído e menores ao sinal (BULLMORE et al., 1999b).
3.7 Aquisição e análise dos níveis de condutância da pele
Para avaliar de forma objetiva o estado emocional dos sujeitos durante as diferentes
condições, foi utilizado o registro de condutância de pele. O sinal de condutância de pele
adaptado para o meio magnético foi adquirido simultaneamente às imagens funcionais, usando
o equipamento desmagnetizado Psylab (CARTER et al., 2003). Foram utilizados eletrodos
padrão de AgCl (WILLIAMS et al., 2001) na falange média dos dedos indicador e médio da mão
esquerda dos voluntários. Esses eletrodos foram conectados a um filtro de alta freqüência no
painel de penetração da sala de RM, passando ao transdutor do equipamento, que por sua vez
se conecta a unidade stand-alone monitor (SAM), ligada ao laptop que executava o software
de aquisição Psylab ® na sala de controle da RM. Os sinais analógicos foram adquiridos na
freqüência de 100 Hz e gravados neste laptop, configurado especialmente para esta finalidade.
Foram levados em consideração somente os dados dos sujeitos nos quais houve variação de
sinal >0,05μS (BOUCSEIN, 1992), sendo descartados os dados daqueles indivíduos nos quais
não se obtivesse este mínimo de variação. Os períodos de 60s de cada script considerado
foram isolados para análise, e foi então obtida a média do sinal de condutância de pele, dita
nível de condutância de pele, para cada um destes períodos. Essa medida foi utilizada para a
comparação entre os scripts pessoais e os períodos de linha de base. Já para a comparação
direta entre os diferentes tipos de scripts pessoais, as médias do nível de condutância de pele
referentes a cada script foram primeiramente subtraídos dos respectivos períodos de linha de
base. Para a investigação da presença de diferenças estatisticamente significativas entre as
30
condições, foi utilizado o teste ANOVA. Para as comparações post-hoc diretas entre pares de
condições, foram utilizados t-testes pareados.
31
4. RESULTADOS
32
4.1 Comparação dos níveis de ansiedade-estado entre os momentos antes e
imediatamente após o experimento de RMf
A comparação dos escores fornecidos na escala IDATE-E antes e imediatamente após
o exame de RMf não mostrou mudanças significativas pelo teste-t pareado (t=1,04; gl=10;
p=0,325), demonstrando que na média do grupo de sujeitos estudados (n=11), o nível de
ansiedade não se alterou após o exame.
4.2 Resultados das medidas subjetivas de estado emocional e de condutância de pele
As médias dos escores da intensidade de emoções dados pelos sujeitos (n=11) ao final
de cada condição (scripts de irritabilidade, felicidade, neutros, e estado basal) são
apresentadas na Tabela 1.
Como se esperava, houve diferenças significativas nos escores para irritabilidade entre
as quatro condições [F=17,074; p<0,001, ANOVA]. T-testes pareados, calculados post hoc,
mostraram que os sujeitos se sentiram mais irritados durante a condição de indução de
irritabilidade em comparação com todas as outras condições (p<0,001), conforme seria de se
esperar (Tabela 1).
Houve também diferenças significativas nos escores subjetivos de tristeza entre as 4
condições [F= 14,946, p<0,001, ANOVA], com os sujeitos mostrando maior intensidade de
tristeza durante a condição de irritabilidade em comparação com todas as outras condições
(p<0,001) (Tabela 1). Não houve diferença significativa nos escores de irritabilidade ou tristeza
entre as apresentações dos scripts de felicidade, neutros ou na condição basal, sugerindo que
estas duas emoções de valência negativa emergiram de forma específica durante os scripts de
irritabilidade.
Houve, também, diferenças significativas nos escores de felicidade entre as 4
condições [F=24,366, p< 0,001, ANOVA], com os sujeitos mostrando escores mais altos de
felicidade durante os scripts de felicidade em comparação com todas as outras condições
33
(p<0,001) (Tabela 1), assim como na comparação entre a condição de scripts neutros versus
scripts de irritabilidade. Por fim, nem os escores de ansiedade [F=0,0896; p=0,451] ou os
escores de medo [F=0,714; p=0,549] se mostraram diferentes entre as 4 condições
experimentais.
Tabela 1. Escores de auto-avaliação de emoções durante apresentação de scripts
pessoais e a condição basal (n=11)
Escalas/ Estado Afetivo
Irritabilidade Média (±DP)
Felicidade Média (±DP)
Neutro Média (±DP)
Basal Média (±DP)
Valor F (ANOVA one -way)
Valor de p
Irritabilidade 3,28 (±0,74) a 1,25 (±0,53) 1,50 (±0,90) 1,72 (±0,84) 17,01 <0,001
Tristeza 2,39 (±0,69) a 1,30 (±0,52) 1,17 (±0,41) 1,25 (±0,38) 14,95 <0,001
Felicidade 1,42 (±0,62) 3,64 (±0,56) b 2,56 (±0,82) c 1,96 (±0,64) 24,37 <0,001
Ansiedade 2,22 (±0,74) 2,39 (±1,12) 2,56 (±0,82) 2,03 (±1,09) 0,90 0,451
Medo 1,47 (±0,52) 1,39 (±0,46) 1,19 (±0,39) 1,36 (±0,52) 0,71 0,549
aSignificativamente maior que os escores obtidos durante os estados afetivos neutros, felizes ou basais (p<0,001, t-teste pareado post hoc) bSignificativamente maior que os escores obtidos durante os estados afetivos de irritabilidade, neutro e basal (p<0,001, t-teste pareado post hoc) cSignificativamente maior que os escores relativos ao estado afetivo de irritabilidade (p<0,001, t-teste pareado post hoc)
As medidas de condutância de pele de 3 sujeitos foram descartadas, por terem
apresentado variação inferior ao mínimo estabelecido para o estudo. Os resultado dos 8
sujeitos remanescentes, nas 3 séries executadas, incluindo os escores médios de condutância
de pele, desvios-padrão e significância estatística proveniente da comparação entre as
condições pelo método ANOVA para cada condição experimental, são mostrados na Tabela 2.
Os níveis de condutância de pele foram diferentes do nível de linha de base durante
os 3 tipos de scripts pessoais, demonstrando níveis mais altos durante os scripts de
34
irritabilidade, de felicidade e neutros, em comparação com a condição basal.
Independentemente do tipo de condição, houve uma tendência para menores valores na
segunda e na terceira série de scripts em comparação com a primeira aquisição (Tabela 2).
Houve uma tendência para diferenças significativas entre as condições na primeira série de
aquisição pelo t-teste pareado, com menor valor do nível de condutância de pele para
irritabilidade em relação tanto à condição de felicidade (p=0,096) como à condição neutra
(p=0,057) (Tabela 2).
35
Tabela 2. Comparação dos níveis de condutância de pele entre os três tipos de scripts pessoais ao longo das 3 séries de aquisição da sessão experimental de RMf aTendência a menores valores em comparação com os scripts felizes (p=0,096) ou neutros (0,057) (t-teste pareado post hoc, gl=7).
4.3 Resultados das comparações dos padrões de ativação cerebral entre as 3 condições
de apresentação de scripts
Os resultados da comparação do efeito BOLD entre as condições de apresentação de
scripts de irritabilidade, felicidade e neutros nos 11 sujeitos são mostrados na Tabela 3. Esta
tabela fornece as coordenadas para o voxel de maior significância estatística de cada cluster
que mostrou diferenças de sinal BOLD entre as condições experimentais, assim como o
tamanho destes clusteres (em termos do número de voxels incluídos), e os valores estatísticos
correspondentes. Já a Figura 1 ilustra o padrão de ativação (aumentos e diminuições relativos)
durante os scripts de irritabilidade versus a apresentação de scripts neutros, e versus a
apresentação dos scripts felizes.
Estado Afetivo/ Séries da Sessão Experimental
Série 1 (média±DP)µS Série 2 (média±DP)µS Série 3 (média±DP)µS
Irritabilidade 0,046±0,049a 0,054±0,080 0,015±0,062
Felicidade 0,201±0,021 0,079±0,096 0,022±0,094
Neutro 0,067±0,069 0,094±0,098 0,017±0,056
Significância estatística (ANOVA one-way)
0,055 0,691 0,987
36
Tabela 2. Localização e significância estatística dos focos com diferença de sinal BOLD entre os estados afetivos de irritabilidade, felicidade e neutros em voluntários normais (n=11)
Lado-Região cerebral (Área de Brodmann - BA) Coordenadas (mm) pa Tamanho x y z (voxels)
IRRITABILIDADE > NEUTRO E-Cíngulo subgenual (BA25) / Núcleo caudado -14,4 14,8 -12,6 0,020 25 E- Córtex pré-frontal dorsal postero-lateral/giro -43,3 11,1 25,8 0,007 57
pré-central (BA44/4/6) E-Córtex pré-frontal dorso-medial (BA9) -7,2 48,1 20,3 0,015 32 E-Córtex pré-frontal dorsal ântero-lateral (BA10) -21,6 55,5 14,8 0,010 34
IRRITABILIDADE > FELICIDADE E-Giro fusiforme (BA37)/ Cerebelo -25,2 -29,6 -29,1 0,044 11 E-Cíngulo subgenual (BA25)/ Núcleo caudado -14,4 14,8 -12,6 0,016 21 E-Giro lingual (BA19) -46,9 -55,5 -1,6 0,007 52 E-Córtex pré-frontal dorso-medial (BA9) -14,4 51,8 14,8 0,048 10 E-Córtex pré-frontal dorsal ântero-lateral (BA10) -25,2 51,8 14,8 0,017 17 NEUTRO > IRRITABILIDADE D-Pólo temporal (BA38) 39,7 11,1 -29,1 0,016 18 E-Giro tempora inferior l (BA37) -50,5 -48,1 -7,1 0,016 24 E-Giros temporais médio/ superior (BA21/22) -57,7 -22,2 -7,1 0,005 34 D-Giro temporal médio (BA21) 50,5 -14,8 -12,6 0,047 11 E-Hipocampo/ Giro fusiforme (BA66/37) -39,7 -40,7 -7,1 0,019 18 EGiro fusiforme (BA19) -32,5 -59,2 9,3 0,019 24 FELICIDADE > IRRITABILIDADE D-Pólo temporal (BA38) 28,8 -14,8 -40,1 0,032 13 E-Giros temporais inferior/ Médio (BA20/21/37) -50,5 -37,0 -18,1 0,001 64 D-Giros temporais inferior/ médio (BA20/21)/ Ínsula 46,9 0,0 -23,6 0,005 55
posterior E-Hipotálamo/ Tálamo -7,2 -7,4 -7,1 0,035 19 E-Córtex pré-frontal dorsal póstero-lateral (BA44)/ -43,3 3,7 14,8 0,024 17
Ínsula anterior FELICIDADE > NEUTRO D-Giro temporal médio (BA21) 46,9 -11,1 -18,1 0,048 9 E-Giro temporal médio (BA21) -46,9 -33,3 -7,1 0,022 13 E-Hipotálamo/ Tálamo -3,6 -14,8 -1,6 0,013 63 E-Ínsula anterior/ Córtex pré-frontal dorsal póstero-lateral -43,3 3,7 25,8 0,001 102
/Córtex pré-central (BA44/4/6) E- Córtex pré-frontal dorso-medial (BA9) -7,2 51,8 14,8 0,029 17 E-Cíngulo anterior dorsal (BA32) 0,0 18,5 42,3 0,025 29 NEUTRO > FELICIDADE E-Cerebelo/ Giro fusiforme (BA37) -21,6 -37,0 -23,6 0,040 27 E- Giros lingual/ occipital médio (BA17/18 /19) -10,8 -70,3 -1,6 0,027 18 E-Córtex órbito-frontal (BA47) -32,5 37,0 -7,1 0,040 14 E- Giros temporais inferior/ médio (BA37/21) -50,5 -44,4 -1,6 0,001 79 D-Pré-cúneo (BA7) 7,2 -70,3 36,8 0,027 13
aSignificância estatística resultante da ponderação de p<0,05 para ativação dos voxels e p<0,05 para o efeito de massa dos clusteres. E=esquerdo; D=direito.
37
Na comparação da condição de irritabilidade com a condição neutra, quatro focos de
aumento relativo de sinal BOLD foram detectados, localizados respectivamente nas seguintes
regiões: porção subgenual do giro do cíngulo anterior esquerdo (área de Brodman - BA 25), se
estendendo ao núcleo caudado esquerdo; córtex pré-frontal dorsomedial esquerdo (BA 9);
córtex pré-frontal dorsal ânterolateral esquerdo (BA 10); e córtex pré-frontal dorsal
pósterolateral esquerdo (BA 44), se estendendo ao giro pré-central (BA 6/4) (Tabela 2).
Quando contrastada com a condição de felicidade, a apresentação dos scripts de
irritabilidade foi associada a aumento de sinal BOLD em localizações similares, incluindo:
porção subgenual do giro do cíngulo anterior esquerdo (BA 25), se estendendo ao núcleo
caudado esquerdo; córtex pré-frontal dorsomedial esquerdo (BA 9); e córtex pré-frontal dorsal
ânterolateral esquerdo (BA 10). Entretanto, o foco acima situado no córtex pré-frontal dorsal
pósterolateral não mais foi evidente na comparação entre os scripts de irritabilidade versus
felicidade. Outras regiões de ativação relativa durante a condição de irritabilidade, evidentes
nesta comparação, incluíram: o cerebelo e os giros fusiforme e lingual (BA 19/37) (Tabela 2).
Áreas de diminuição relativa do sinal BOLD na comparação da irritabilidade com a
condição neutra envolveram áreas dos lobos temporal e occipital, incluindo o córtex temporal
inferior esquerdo (BA 20/37), o giro fusiforme esquerdo (BA 19/37), além do pólo temporal
direito (BA 38), o giro temporal médio direito (BA 21), os giros temporais médio e superior
esquerdos (BA 21/22) e o hipocampo esquerdo (BA 66). Em comparação com os scripts felizes,
a condição de irritabilidade foi também associada a diminuições de ativação em áreas
temporais, envolvendo o pólo temporal direito (BA 38), os giros temporais inferior e médio (BA
20/21/37) se estendendo à insula posterior, além de hipotálamo e tálamo e ínsula anterior se
estendendo ao córtex pré-frontal dorsal pósterolateral (BA 44) `a esquerda (Tabela 2).
Finalmente, na comparação dos scripts felizes em relação aos neutros, focos
significantes de ativação relativa foram detectados no córtex pré-frontal dorsomedial esquerdo
(BA 9) e ínsula anterior esquerda, se estendendo ao córtex pré-frontal dorsal pósterolateral e
38
giro pré-central (BA 44/13/6/4), bem como no giro do cíngulo anterior (BA 24/32), tálamo e
hipotálamo no hemisfério esquerdo, e no giro temporal médio (BA 21) bilateralmente.
Diminuição regional do sinal BOLD durante a condição de felicidade relativa à condição neutra
foi identificada no córtex órbito-frontal/ventrolateral (BA 47), nos giros temporais inferior e médio
(BA 21/37), no giro fusiforme (BA 37), nos giros lingual e occipital médio (BA 17/18/19), no pré-
cúneo (BA 7) e no cerebelo, à esquerda (Tabela 2).
Na comparação dos scripts felizes em relação aos neutros, focos significantes de
ativação relativa foram detectados no córtex pré-frontal dorsomedial (BA 9) e ínsula anterior,
se estendendo ao córtex pré-frontal dorsal póstero-lateral e giro pré-central (BA 44/13/6/4), bem
como no giro do cíngulo anterior (BA 24/32), tálamo e hipotálamo no hemisfério esquerdo, e no
giro temporal médio (BA 21) bilateralmente. Diminuição regional do sinal BOLD durante a
condição de felicidade relativa à condição neutra foi identificada no córtex órbito-frontal (BA
47), nos giros temporais inferior e médio (BA 21/37), giro fusiforme (BA 37), giros lingual e
occipital médio (BA 17/18/19), pré-cúneo (BA 7) e cerebelo, à esquerda (Tabela 2).
39
Figura 1. Focos com diferenças significativas de sinal dependente da oxigenação do sangue (blood-oxygenation level dependent – BOLD effect) entre os estados afetivos induzidos em voluntários saudáveis (n=11)
Áreas mostrando alterações significativas de sinal durante os estados afetivos de irritabilidade no grupo de voluntários normais quanto ao nível de sinal BOLD, em comparação com os scripts neutros (acima) e felizes (abaixo), ao limiar estatístico de p<0,05 para os focos de ativação e também para os voxels individualmente. As colorações de vermelho a amarelo denotam a intensidade e a localização das áreas de aumento relativo e em azul-verde, são mostradas a intensidade e a localização das áreas com diminuições relativas no sinal BOLD. Os mapas estatísticos das imagens funcionais foram superpostos a moldes morfológicos de ressonância magnética estrutural em T1 nos cortes sagitais (à esquerda), transaxiais (coluna intermediária) e coronais (à direita). O número abaixo de cada uma das imagens corresponde às respectivas coordenadas em cada plano do espaço estereotáxico padronizado de Talairach e Tornoux (1988). O lado direito das imagens corresponde ao lado esquerdo do cérebro (convenção radiológica). No topo, os focos de aumento relativo do sinal BOLD durante os scripts de irritabilidade comparados aos scripts neutros são mostrados nas seguintes regiões: cíngulo anterior subgenual, córtex pré-frontal dorsal ântero-lateral, córtex pré-frontal dorsal póstero-lateral e dorso-medial esquerdos, enquanto áreas de diminuição relativa são vistas em regiões de córtex temporal. Abaixo, focos de aumento relativo do efeito BOLD na comparação entre os scripts de irritabilidade e scripts felizes são vistas nas mesmas áreas do cíngulo subgenual e pré-frontais, com exceção do foco pré-frontal dorsal póstero-lateral; focos de diminuição relativa são mostrados em áreas mais extensas, envolvendo os lobos temporais e ínsula bilateralmente, assim como um foco envolvendo tálamo e hipotálamo es querdos. As coordenadas dos voxels de máxima significância em cada foco estão listadas na Tabela 3.
40
5. DISCUSSÃO
41
5.1 Padrões gerais de ativação cerebral durante a tarefa de indução de irritabilidade
Até onde vai o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo de RMf que utilizou scripts
autobiográficos para investigar os circuitos cerebrais envolvidos na mediação de estados
afetivos de irritabilidade. De forma geral, o método utilizado foi capaz de evidenciar diferenças
durante as situações de irritabilidade quando comparadas às neutras e às felizes, envolvendo
áreas relevantes para o processamento emocional e recordações autobiográficas de conteúdo
emocional (GEORGE et al., 1996; PHAN et al., 2002; PHILLIPS et al., 2003b; PIEFKE et al.,
2003). O fato de que estas diferenças emergiram apenas num nível de significância estatística
relativamente flexível (0,05>p>0,001) pode significar que as tarefas foram semelhantes entre
si, confirmando a noção de que quanto maior o controle sobre as tarefas, menor a variabilidade
dos achados e mais sutis as diferenças entre pares de tarefas.
Os padrões de ativação obtidos durante a indução de irritabilidade foram distintos
daqueles verificados em estudos anteriores que tiveram por objetivo investigar os circuitos
cerebrais engajados durante a indução de raiva. Em estudos de PET e RMf que usaram scripts
autobiográficos para indução de raiva ou expressões faciais de raiva (KIMBRELL et al., 1999;
DOUGHERTY et al., 1999, 2004; PIETRINI et al., 2000), sujeitos normais consistentemente
mostraram aumento relativo de atividade funcional no córtex órbito-frontal, e também
engajaram freqüentemente a porção rostral do cíngulo anterior e os pólos temporais.
Sentimentos de raiva e comportamento agressivo repetitivos têm sido também documentados
após dano a áreas do córtex ventro-medial/órbito-frontal (GRAFMAN et al., 1996; PARADISO
et al., 1996). Esses achados têm levado à atribuição ao córtex órbito-frontal de um papel crítico
na tentativa de conter ataques impulsivos durante estímulos de raiva (DAVIDSON et al., 2000;
DREVETS, 2001). No presente estudo, ao contrário de ativação do córtex órbito-frontal ou dos
pólos temporais, foram detectadas áreas de de-ativação no pólo temporal direito. A ausência
de atividade aumentada nestas áreas corticais durante a indução de irritabilidade pode estar
relacionada ao fato de que foram excluídas, do presente estudo, situações em que os sujeitos
42
apresentaram agressividade/raiva. A falta de ativação da circuitaria funcional vista como crítica
para raiva e agressividade, a despeito da presença de altos índices de irritabilidade nas
situações selecionadas, sugere que a irritabilidade e a raiva podem ser distinguidas entre si
não somente em termos de características psicopatólogicas (MOYER, 1976; SNAITH;
TAYLOR, 1985; GIANCOLA, 2002), mas também em relação aos seus padrões de ativação
cerebral.
Em consistência com a conhecida relação entre a irritabilidade e a depressão (PERLIS
et al., 2005), a apresentação de scripts de irritabilidade, em nosso estudo, provocou
sentimentos significantes de tristeza, além dos de irritabilidade. Os achados de ativação do
córtex do cíngulo subgenual, e de de-ativação de regiões temporais inferiores, estão ambos
em concordância com os resultados de estudos de neuroimagem anteriores que investigaram
circuitos cerebrais envolvidos na tristeza normal e no TDM (ONGUR et al., 1998; MAYBERG
et al., 1999; HIRAYASU et al., 1999; WU et al., 1999; DAMASIO et al., 2000; DREVETS et al.,
2002; BOTTERON et al., 2002; GOLDAPPLE et al., 2004).
Modelos contemporâneos de processamento emocional colocam o cíngulo subgenual
e o córtex frontal ventrolateral como importantes componentes da via de processamento
emocional ventral, crítica para a geração de estados emocionais normais e patológicos, bem
como para a regulação automática das respostas autonômicas no contexto desses estados
(PHILLIPS et al., 2003a). O fato da ativação do cíngulo subgenual ter sido específica durante
os estados de irritabilidade no presente estudo, e não durante os scripts neutros ou felizes, dá
suporte à visão de que o engajamento desta região está mais associado à geração de emoções
negativas (PHAN et al., 2002), embora não haja acordo universal sobre esta hipótese
específica (WAGER et al., 2002). É interessante notar, como salientado por (DREVETS, 2001),
que lesões das porções ventrais do córtex do cíngulo anterior em humanos podem estar
associadas a dificuldades para usar informações relativas à probabilidade de conseqüências
sociais aversivas versus recompensa, para guiar o comportamento social do indivíduo. No
43
contexto do presente estudo, esta observação permite que se levante a possibilidade de que
disfunções do cíngulo subgenual poderiam estar relacionadas à emergência de reações
patológicas de irritabilidade contra terceiros em resposta a pequenos eventos negativos, como
ocorre freqüentemente no contexto dos transtornos de humor.
No presente estudo, também encontramos atividade aumentada no córtex pré-frontal
em suas porções dorsolateral e dorsomedial (BA44/9/10) durante a indução de irritabilidade.
Estes achados foram surpreendentes à luz das previsões delineadas na seção de objetivos
desta dissertação, estando em contraste com os resultados de estudos prévios de
neuroimagem sobre tristeza normal e patológica, os quais têm freqüentemente mostrado de-
ativação dessas regiões (DREVETS et al., 1992; MAYBERG et al., 1999). Baseados em
estudos de lesões e estudos de neuroimagem, os modelos de processamento emocional
correntes têm implicado regiões do córtex pré-frontal dorsolateral e o dorsomedial como áreas
críticas para o esforço cognitivo para controle dos estados emocionais (PHILLIPS et al., 2003a),
bem como para a recordação de memórias pessoais com relevância emocional (PIEFKE et al.,
2003; DOLCOS et al., 2004). Neste contexto, a ativação do córtex pré-frontal dorsolateral e
dorsomedial em nosso estudo, pode estar relacionada à relevância dos aspectos cognitivos
durante estados de irritabilidade, conforme os conceitos atualmente vigentes (GIANCOLA,
2002). O engajamento dessas áreas pré-frontais pode ser relevante para estratégias cognitivas
relacionadas à expressão de irritabilidade, diferentemente do que ocorre no contexto de
sentimentos de agressividade. No presente estudo, a tendência de haver menor nível de
condutância de pele durante a indução de irritabilidade em comparação com os scripts neutros
e felizes durante as primeiras séries de aquisição pode ser compatível com essa possibilidade,
visto que têm-se demonstrado o engajamento do córtex pré-frontal, acompanhado de
diminuição do sinal de condutância de pele, quando esforços cognitivos são adicionados a
paradigmas de estimulação emocional em humanos (CRITCHLEY, et al., 2002; HARIRI et al.,
2003; WILLIAMS et al., 2001).
44
Por fim, também é interessante notar que estudos de neuroimagem funcional
realizados recentemente têm implicado áreas pré-frontais mediais e laterais, e do cíngulo
subgenual (todas relacionadas à indução de irritabilidade em nosso estudo), na patofisiologia
de estados maníacos (MALHI et al., 2004; ELLIOT et al., 2004; LENNOX et al., 2004). Essa
superposição sugere que o engajamento dessas vias neurais no espectro bipolar poderia estar
associado à expressão de sentimentos de irritabilidade que são altamente prevalentes em
estados hipomaníacos, maníacos e mistos (HENRY et al., 2003; BENAZZI; AKISKAL, 2005).
5.2 Padrões gerais de ativação cerebral durante a tarefa de indução de felicidade
No presente estudo, em relação à felicidade, os achados de aumento de atividade
funcional em tálamo, cíngulo anterior dorsal, regiões frontais anteriores e dorsolaterais, além
de diminuições relativas na região de córtex de associação têmporo-parietal e em pólos
temporais, são todos compatíveis com os resultados obtidos em estudos anteriores de
neuroimagem funcional em indivíduos saudáveis usando paradigmas de estimulação
emocional similares sobre felicidade (DAMASIO et al., 2000; PHAN et al., 2002; PIEFKE et al.,
2003). A exceção a esta consistência de achados foi a ausência, no nosso estudo, de aumentos
relativos de atividade nos gânglios da base durante a indução de felicidade (PHAN et al., 2002).
No presente estudo, o cluster de ativação compreendido pelo córtex pré-frontal
dorsolateral posterior, pela ínsula anterior, e pelos giros pré-central e pós-central, no contraste
Felicidade>Neutro, provavelmente se associa a determinados componentes da produção do
estado afetivo de felicidade. Este cluster envolveu áreas com papel bem documentado de
processamento senso-perceptivo do estado afetivo interno e motor (como a ínsula, o giro pré-
central e o giro pós-central, respectivamente), enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral está
tanto relacionado a processos cognitivos quanto emocionais. A ínsula tem sido apontada como
uma das áreas responsáveis pela representação sensorial, identificação (PHILLIPS et al.,
45
2003a; DAMÁSIO et al., 2000) e geração de estados afetivos internos (PHAN et al., 2002;
REIMAN et al., 1997). Corrobora essa visão nosso achado de maior nível de condutância de
pele para a felicidade, assim como o achado adicional de ativação em um cluster abrangendo
hipotálamo e tálamo, regiões sabidamente relacionadas ao controle vegetativo. Dado que
achados semelhantes foram reportados anteriormente para outras categorias emocionais
(PHAN et al., 2002; DAMÁSIO et al., 2002), atribuímos essa ocorrência em nosso estudo à
maior vividez e às variações autonômicas propiciadas pela relembrança de situações felizes
(PIEFKE et al., 2003; MARKOWITSCH et al., 2003; LARSEN et al.,1998). Estendemos esta
interpretação às áreas de processamento sensorial e motor referidas primeiramente, pela maior
vividez com que as situações felizes e seus caracteres sensoriais são recordados, bem como
suas respostas emocionais.
O córtex pré-frontal medial esquerdo tem sido engajado com freqüência durante a
rememoração de situações felizes em estudos de recordação autobiográfica (PIEFKE et al.,
2003; MARKOWITSCH et al., 2003; PHAN et al., 2002; DAMÁSIO et al., 2000; GEORGE et al.,
1996). Este tipo de achado não é específico para métodos de indução com grande demanda
cognitiva como o usado no presente estudo (PHAN et al., 2002), mas é considerado parte da
via emocional comum. Em vista da sua ativação em associação com diferentes variedades
emocionais por diversos métodos de indução, o córtex pré-frontal medial é aventado como
responsável por funções mentais presentes em diversas formas de processamento emocional,
tais como avaliação, consciência e controle emocional (PHAN et al., 2002; PHILLIPS et al.,
2003a; LANE et al., 1997a). Atribuímos o achado de ativação do córtex pré-frontal medial em
nosso estudo ao componente emocional explícito nos scripts com emoção (em comparação
aos neutros), fornecendo substrato emocional para avaliação por processos cognitivos (PHAN
et al., 2002; TEASDALE et al., 1999; REIMAN et al., 1997).
Coerente com essa assertiva, a presença de atividade aumentada no giro do cíngulo
anterior dorsal em associação com a rememoração de situações de felicidade, nestes
46
paradigmas, tem sido atribuída a mecanismos atencionais cognitivos e emocionais (BUSH et
al., 2000; WHALEN et al., 1998). Em particular, estudos têm enfatizado a função desta estrutura
cerebral em diferentes tipos de operações: em atenção seletiva (WEISSMAN et al., 2003); no
controle e esforço cognitivo (PAUS et al., 1999; RAICHLE et al., 1994); na monitoração de
performance, de conflito e de erros, (BOTVINICK et al., 1999; CARTER et al., 2003); e em
tarefas que associam emoção e cognição, como tomada de decisões emocionais (identificação
emocional, graduar intensidade de emoções, retenção e recordação de emoções) (PHAN et
al., 2002). A tarefa de indução utilizada no presente estudo envolveu atenção e reavaliação
sobre as recordações do passado (MARKOWITSCH et al., 2003; PIEFKE et al., 2003). As
situações felizes se caracterizavam por situações com grande significado de êxito e sucesso,
bem recordadas, enquanto as situações neutras eram relatadas pela totalidade dos sujeitos
como difíceis de ser acessadas pela falta de relevo ou importância, o que tornaria sua
reavaliação potencialmente menor em relação à primeira pela falta de substrato emocional.
Em estudos de PET e RMf com sujeitos saudáveis usando tarefas neuropsicológicas,
o córtex pré-frontal dorsolateral é freqüentemente engajado quando há demanda cognitiva
aumentada, em processos de seleção (como memória a longo prazo), em operações que
envolvem funções executivas/memória de trabalho, e no controle atencional (HARRISON et al.,
2005; COLLETTE et al., 2005; FLETCHER; HENSON, 2001; CABEZA; NYBERG, 2000;
PARDO et al., 1991). Por isso, também aventamos que o maior envolvimento pré-frontal
durante as tarefas de irritabilidade e felicidade comparadas às situações neutras tenha sido
devido a um maior sucesso na recordação e maior relevo emocional, ou à maior reavaliação
das situações (MARKOWITSCH et al., 2003; PIEFKE et al., 2003). Mais especificamente, o
córtex pré-frontal dorsolateral tem envolvimento em tarefas como retenção episódica e
informação semântica (NOLDE et al., 1998; TULVING et al., 1994), sugerindo que uma das
funções desta área pode ser ‘trabalhar com significado’ (KAPUR et al., 1994).
47
Com relação à região temporal lateral, a ativação da mesma foi associada
anteriormente a recordações autobiográficas, tendo sido interpretada em paradigmas
semelhantes como oriunda da maior complexidade do estímulo e significado semântico
(MARKOWITSCH et al., 2003; LANE et al., 1997a).
5.3 Padrões gerais de ativação durante a tarefa-controle neutra
Podemos agregar o circuito que apresentou aumento de ativação relativa na tarefa-
controle neutra como envolvendo áreas sensitivas primárias e associativas temporais e
occipitais, além da área do giro temporal superior associada à linguagem, e o hipocampo e o
córtex órbito-frontal esquerdos, os quais não coincidiram com os padrões observados nos
contrastes envolvendo as condições de irritabilidade e de felicidade.
As áreas sensitivas primárias da audição mostraram maior atividade funcional durante
a tarefa neutra em comparação com a tarefa de indução de irritabilidade. De modo oposto, esta
área cortical apresentou maior atividade durante os scripts de felicidade no contraste direto
envolvendo esta última condição. Este padrão de achados pode ser explicado a partir de dois
pontos de vista. Em primeiro lugar, o padrão de ativação de córtex auditivo observado durante
a tarefa neutra estaria relacionado ao fato do estímulo ter sido apresentado na forma auditiva
e à ausência de relevo emocional na tarefa neutral, tornando sua ativação preponderante em
relação à outras regiões cerebrais dentre esta tarefa. Complementa esta análise a associação
da pequena área que envolveu cerebelo e o giro fusiforme no contraste de ambas as condições
de irritabilidade e neutra contra a condição de felicidade. Em segundo lugar, a maior vividez
emocional associada à felicidade, mencionada anteriormente nesta discussão, levaria a um
maior direcionamento da atenção à audição e ao conteúdo dos scripts durante a execução da
tarefa de indução de felicidade, resultando assim na predominância de ativação de áreas
auditivas primárias.
48
As ativações próprias do estado afetivo neutro ocorreram nas áreas visuais primárias,
no hipocampo e no córtex órbito-frontal. Neste estudo, a ativação relativa do hipocampo pode
ser interpretada como oriunda da tarefa de recordação autobiográfica e do esforço cognitivo
aumentado devido à sua menor relevância emocional (DOLCOS et al., 2005; PIEFKE et al.,
2003; MARKOWITSCH et al., 2003). O córtex órbito-frontal tem emergido como área relevante
para diferentes operações, como integração de estados afetivos internos, representações de
valor afetivo, e expectativa e recompensa para tomada de decisões sobre objetivos desejáveis
(KRINGELBACH, 2005; SCHOENBAUM; ROESCH, 2005). No presente estudo, de acordo com
a instrução fornecida para o indivíduo procurar recordar as emoções passadas, poderíamos
especular que a atividade órbito-frontal ocorreu pelo esforço necessário ao objetivo proposto,
referido como maior durante as situações neutras que durante as felizes, pelo menor relevo
emocional e, conseqüentemente, maior dificuldade para que estas situações de neutralidade
fossem relembradas. Interpretação alternativa, também válida, seria a de menor controle do
estado afetivo interno durante a condição de felicidade resultando em diminuição de atividade
nesta região, assim como, a combinação de ambos efeitos.
5.4 Semelhanças e diferenças entre os padrões de ativação cerebral durante as tarefas
de indução de irritabilidade e felicidade
Pode-se notar que houve algumas semelhanças no padrão das áreas cerebrais
envolvidas tanto nas condições felicidade e irritabilidade em comparação com a condição
neutra, que se cancelaram na comparação direta entre as duas tarefas emocionais. Este
padrão de identidade provavelmente reflete aspectos comuns da indução destas emoções e
do processamento emocional geral na relevância e avaliação emocional na tarefa de
recordação autobiográfica, ou mesmo do processamento emocional geral, visto que essas
áreas não estão relacionadas a um modo de indução emocional específico. Por outro lado, as
49
diferenças diretas entre os dois estados emocionais observadas nas regiões da ínsula, de
tálamo e hipotálamo (com maior atividade durante a tarefa de felicidade) possivelmente se
associam à maior demanda sensorial interoceptiva, enquanto a irritabilidade demonstrou
atividade aumentada na região pré-frontal dorsolateral anterior, sendo este achado
especificamente associado a esta condição emocional negativa.
O aumento relativo de atividade em áreas temporais ínfero-posteriores à esquerda,
para os scripts de irritabilidade em comparação com a indução de felicidade, pode ter sido
produto de um efeito combinado das influências modulatórias destes estados afetivos de
características opostas. É possível que haja modulação positiva da atividade em áreas visuais
quando a atenção se volta a características do ambiente externo (GANDHI et al., 1999; LANE
et al., 1997b) durante a condição neutra e de irritabilidade, enquanto que a situação de
felicidade se caracterizaria pela modulação negativa destas áreas quando a direção da atenção
se volta ao estado afetivo interno.
5.5 Considerações metodológicas
A interpretação dos resultados reportados aqui deve ser feita com precaução, devido
às várias limitações do estudo.
Por exemplo, o tamanho da amostra recrutada foi modesto, e a inclusão de homens e
mulheres pode ter aumentado a variabilidade dos padrões de atividade cerebral durante o
processamento emocional (SCHNEIDER et al., 2000; WILD et al., 2001).
Além disso, o protocolo utilizado para aquisição de dados de RMf empregado pode ter
levado à perda de sinal e a distorções geométricas que eventualmente complicaram o acesso
a áreas cerebrais relevantes para o processamento emocional, como o córtex órbito-frontal e
a amídala (POSSE et al., 2003; CUSACK et al., 2005). Entretanto, deve ser mencionado que
foram detectadas em nosso estudo mudanças de sinal BOLD em áreas cerebrais igualmente
50
susceptíveis a perdas de sinal durante aquisição de imagens de RMf, como os pólos frontais.
Todavia, consideramos importante a replicação dos achados com protocolos de aquisição de
dados de RMf otimizados, com o objetivo de melhorar a sensibilidade de sinal em regiões
susceptíveis a artefatos dessa natureza.
Outro possível fator de confusão de nossos resultados foi a substituição dos óculos por
jogo de espelhos e tela em uma parte dos sujeitos. No entanto, é pouco provável que tal
substituição tenha afetado os resultados obtidos, considerando-se que durante a apresentação
dos scripts não havia estímulo visual. Além disso, as semelhanças entre as condições
experimentais, devido ao uso contínuo de óculos ou tela para um mesmo sujeito não deveriam
causar diferenças na comparação entre as condições experimentais no mesmo sujeito.
Finalmente, deve ser mencionado que os padrões de ativação aqui encontrados podem
ser específicos para o método de rememoração emocional utilizado, não podendo se afirmar
que a mesma circuitaria seria engajada usando todo e qualquer método de indução de
irritabilidade. Até o momento, estudos investigando outras emoções têm demonstrado que, por
exemplo, a amídala não é engajada quando estados emocionais são induzidos por estímulos
cognitivos, como paradigmas com recordações autobiográficas (LIOTTI et al., 2000; SHIN et
al., 2000; DAMASIO et al., 2000), mas pode responder robustamente quando tais estados
emocionais são gerados por estímulos sensoriais externos (TEASDALE et al., 1999; PHAN et
al., 2002).
51
5.6 Conclusões
A despeito das limitações acima, o presente estudo mostrou, como resultado principal,
evidências de que a indução de irritabilidade, usando scripts autobiográficos, provoca
mudanças na atividade funcional cerebral em várias regiões cerebrais implicadas na geração
e no controle de estados emocionais.
As vias cerebrais implicadas aqui durante a indução de irritabilidade são distintas
daquelas envolvidas em estudos de neuroimagem anteriores que envolveram a provocação de
raiva, provendo então suporte à visão contemporânea que conceitua a irritabilidade como um
estado emocional específico, relacionado à raiva/agressão mas diferenciável desta última.
Por outro lado, foram detectadas mudanças no padrão de sinal BOLD no córtex do
cíngulo subgenual e em regiões temporais inferiores, implicadas anteriormente na mediação
de tristeza normal e patológica, bem como focos de ativação em regiões de córtex pré-frontais,
envolvidas no esforço cognitivo relacionado a reações emocionais.
O estado de indução de felicidade apresentou semelhanças com o estado de
irritabilidade em relação aos padrões de ativação de porções do córtex pré-frontal medial e
póstero-lateral, provavelmente refletindo aspectos comuns da indução destas emoções e da
mediação emocional envolvida na tarefa de recordação autobiográfica. Além disso, confirmou-
se a previsão de um engajamento de áreas cerebrais envolvidas no processamento sensorial
interoceptivo durante a indução de felicidade, incluindo ínsula, tálamo e hipotálamo.
Se replicados em estudos subseqüentes, os achados reportados nesta dissertação
fornecerão uma base inicial sobre a qual poderão ser melhor delineadas as anormalidades de
circuitos cerebrais subjacentes à emergência e ao controle de reações emocionais de
irritabilidade patológica em transtornos do humor, de natureza depressiva, maníaca ou mista.
52
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
53
AMARO, E.; BARKER, G.J. Study design in fMRI: Basic priciples. Brain and Cognition., v.60,
p. 220-232, 2006.
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (4th edition) (DSM-IV). Washington, DC, American Psychiatric Press,
1994.
2. BENAZZI, F.; AKISKAL, H. Irritable-hostile depression: further validation as a bipolar
depressive mixed state. J. Affect. Disord., v. 84, p.197-207, 2005.
3. BOTTERON, K.N.; RAICHLE, M.E.; DREVETS, W.C.; HEATH, A.C.; TODD, R.D.
Volumetric reduction in left subgenual pré-frontal cortex in early onset depression. Biol.
Psychiatry., v. 51, p. 342-344, 2002.
4. BOUCSEIN, W. Electrodermal Activity. New York, Plenum Press, 1992.
5. BRAMMER, M.J.; BULLMORE, E.T.; SIMMONS, A.; WILLIAMS, S.C.; GRASBY, P.M.;
HOWARD, R.J.; WOODRUFF, P.W.; RABE-HESKETH, S. Generic brain activation
mapping in functional magnetic resonance imaging: a nonparametric approach. Magn.
Reson. Imaging., v. 15, p.763-770, 1997.
6. BOTVINICK, M.; NYSTROM, L.E.; FISSELL, K.; CARTER, C.S.; COHEN, J.D. Conflict
monitoring versus selection-for-action in anterior cingulate cortex. Nature., v.402, p.
179-181,1999.
7. BULLMORE, E.T.; RABE-HESKETH, S.; MORRIS, R.G.; WILLIAMS, S.C.;
GREGORY, L.; GRAY, J.A.; BRAMMER, M.J. Functional magnetic resonance image
analysis of a large-scale neurocognitive network. Neuroimage. v. 4, p. 16-33, 1996.
8. BULLMORE, E.T.; BRAMMER, M.J.; RABE-HESKETH, S.; CURTIS, V.A.; MORRIS,
R.G.; WILLIAMS, S.C.; SHARMA, T.; MCGUIRE, P.K. Methods for diagnosis and
treatment of stimulus-correlated motion in generic brain activation studies using fMRI.
Hum. Brain. Mapp., v. 7, p. 38-48, 1999a.
54
9. BULLMORE, E.T.; SUCKLING, J.; OVERMAYER, S.; RABE-HESKETH, S.; TAYLOR,
E.; BRAMMER, M.J. Global, voxel and cluster tests, by theory and permutation, for a
difference between two groups of structural MR images of the brain. IEEE Trans. Med.
Imaging., v. 18, p.32-42,1999b.
10. BULLMORE, E.T.; LONG, C.; SUCKLING, J.; FADILI, J.; CALVERT, G.A.; ZELAYA, F.
et al. Coloured noise and computational inference in neurophysiological (fMRI) time
series analysis: Resampling methods in time and wavelet domains. Hum. Brain Mapp.,
v. 12, p. 61-78, 2001.
11. BULLMORE, E.T.; FADILI, J.; BREAKSPEAR, M.; SALVADOR, R.; SUCKLING, J.;
BRAMMER, M.J. Wavelets and statistical analysis of functional magnetic resonance
images of the human brain. Stat. Methods. Med. Res., v.12, p. 375-399, 2003.
12. BUSATTO, G.F. (1995): SPECT blood flow studies and the functional anatomy of
psychiatric disorders, In: KERWIN, R.W. (ed) Cambridge Medical Reviews:
Neurobiology and Psychiatry, vol.III _ Neuroimaging. Cambridge, Cambridge
University Press, 1995.
13. BUSH, G.; LUU, P.; POSNER, M.I. Cognitive and emotional influences in anterior
cingulate cortex. Trends. Cogn. Sci., v. 4, p. 215-222, 2000.
14. BUSS, A.; DURKEE, A. An inventory for assessing different kinds of hostility.
J.Consult. Psychol., v. 21, p. 343-349, 1957.
15. CABEZA, R.; NYBERG, L. Imaging cognition II: an empirical review of 275 PET and
fMRI studies. J. Cogn. Neurosci., v. 12, p.1-47, 2000.
16. CAMPOS, A.; AMOR, A.; GONZALEZ, M.A. Presentation of keywords by means of
interactive drawings. Span. J. Psychol., v. 5, p.102-109, 2002.
55
17. CAPRARA, G.; CINANNI, V.; D’IMPERIO, G.; PASSERINI, S.; RENZI, P.;
TRAVAGLIA, G. Indicators of impulsive aggression: present status of research on
irritability and emotional susceptibility scales. Pers. Ind. Diffs., v. 6, p. 665-674, 1985.
18. CARTER, R.M.; HOFSTÖTTER, C.; TSUCHIYA, N.; KOCH, C. Working memory and
fear conditioning. PNAS., v. 100, p. 1399–1404, 2003.
19. COLLETTE, F.; VAN DER LINDEN, M.; LAUREYS, S.; DELFIORE, G.; DEGUELDRE,
C.; LUXEN, A et al. Exploring the unity and diversity of the neural substrates of
executive functioning. Hum. Brain Mapp., v. 25, p.409-423, 2005.
20. CONWAY, M.A.; PLEYDELL-PEARCE, C.W. The construction of autobiographical
memories in the self-memory system. Psychol. Rev., v. 107, p. 261-288, 2000.
21. CRITCHLEY, H.D.; MELMED, R.N.; FEATHERSTONE, E.; MATHIAS, C.J.; DOLAN,
R.J. Volitional control of autonomic arousal: a functional magnetic resonance study.
Neuroimage., v. 16, p. 909-919, 2002.
22. CUSACK, R.; RUSSELL, B.; COX, S.M.; DE PANFILIS, C.; SCHWARZBAUER, C.;
ANSORGE, R. An evaluation of the use of passive shimming to improve frontal
sensitivity in fMRI. Neuroimage., v. 24, p. 82-91, 2005.
23. DAMASIO, R.; GRABOWSKI, T.J.; BECHARA, ª; DAMASIO, H.; PONTO, L.L.B.;
PARVIZI, J. et al. Subcortical and cortical brain activity during the feeling of self-
generated emotions. Nat. Neurosc., v. 3, p.1049–1056, 2000.
24. DAVIDSON, R.J.; PUTNAM, K.M.; LARSON, C.L. Dysfunction in the neural circuitry of
emotion regulation - a possible prelude to violence. Science., v. 289, p. 591-594, 2000.
25. DECKERSBACH, T.; PERLIS, R.H.; FRANKLE, W.G.; GRAY, S.M.; GRANDIN. L.;
DOUGHERTY, D.D. et al. Presence of irritability during depressive episodes in bipolar
disorder. CNS Spectr., v. 9, p. 227– 231, 2004.
56
26. DOLCOS, F.; LABAR, K.S.; CABEZA, R. Dissociable effects of arousal and valence on
pré-frontal activity indexing emotional evaluation and subsequent memory: an event-
related fMRI study. Neuroimage., v. 23, p. 64-74, 2004.
27. DOLCOS, F.; LABAR, K.S.; CABEZA, R. Remembering one year later: role of the
amygdala and the medial temporal lobe memory system in retrieving emotional
memories. Proc. Nati. Acad. Sci., v. 102, p. 2626-2631, 2005.
28. DOUGHERTY, D.D.; SHIN, L.M.; ALPERT, N.M.; PITMAN, R.K.; ORR, S.P.; LASKO,
M. et al. Anger in healthy men: A PET study using script-driven imagery. Biol.
Psychiatry., v. 46, p. 466–472, 1999.
29. DOUGHERTY, D.D.; RAUCH, S.; DECKERSBACH, T.; MARCI, C.; LOH, R.; SHIN,
L.M. et al. Ventromedial pré-frontal cortex and amygdala dysfunction during an anger
induction positron emission tomography study in patients with major depressive
disorder with anger attacks. Arch. Gen. Psychiatry.,.v. 61,p. 795-804, 2004.
30. DREVETS, W.C.; VIDEEN, T.O.; PRICE, J.L.; PRESKORN, S.H.; CARMICHAEL, S.T.;
RAICHLE, M.E. A functional anatomical study of unipolar depression. J. Neurosci., v.
12, p. 3628-3641, 1992.
31. DREVETS, W.C. Prefrontal cortical-amygdalar metabolism in major depression. Ann.
N. Y. Acad. Sci., v. 877, p. 614-637, 1999.
32. DREVETS, W.C. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol. Psychiatry., v. 48, p.
813-829, 2000.
33. DREVETS, W.C. Imaging and neuropathological studies of depression: implications for
the cognitive-emotional features of mood disorders. Curr. Opin. Neurobiol., v. 11, p.
240-249, 2001.
34. DREVETS, W.C.; BOGERS, W.; RAICHLE, M.E. Functional anatomical correlates of
antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose
metabolism. Eur. Neuropsychopharmacol., v. 12, p. 527-544, 2002.
57
35. ELLIOTT, R.; OGILVIE, A.; RUBINSZTEIN, J.S.; CALDERON, G.; DOLAN, R.J.;
SAHAKIAN, B.J. Abnormal ventral frontal response during performance of an affective
go/no go task in patients with mania. Biol. Psychiatry., v. 55, p. 1163-1170, 2004.
36. FLETCHER, P.C.; HENSON, R.N. Frontal lobes and human memory: insights from
functional neuroimaging. Brain., v. 24, p. 849-881, 2001.
37. FRIMAN, O.; BORGA, P.; LUNDBERG, P.; KNUTSSON, H. Adaptive analysis of fMRI
data. Neuroimage., v. 19, p. 837-845, 2003.
38. GEORGE, M.S.; KETTER, T.A.; PAREKH, P.I.; HORWITZ, B.; HERSCOVITCH, P.;
POST, R.M. Brain activity during transient sadness and happiness in healthy women.
Am. J. Psychiatry., v. 152, p. 341-351, 1995.
39. GEORGE, M.S.; KETTER, T.A.; PAREKH, P.I.; HORWITZ, B.; HERSCOVITCH, P.;
POST, R.M. Gender differences in regional cerebral blood flow during transient self-
induced sadness or happiness. Biol. Psychiatry., v. 40, p. 859–871, 1996.
40. GANDHI, S.P.; HEEGER, D.J.; BOYNTON, G.M. (1999): Spatial attention affects brain
activity in human primary visual cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., v. 96, p. 3314-
3319, 1999.
41. GIANCOLA, P.R. Irritability, acute alcohol consumption and aggressive behavior in men
and women. Drug Alcohol Depend., v.68, p. 263-274, 2002.
42. GOLDAPPLE, K.; SEGAL, Z.; GARSON, C.; LAU, M.; BIELING, P.; KENNEDY, S. et
al. Modulation of cortical- limbic pathways in major depression: treatment-specific
effects of cognitive behavior therapy. Arch. Gen. Psychiatry., v. 61, p. 34-41, 2004.
43. GORENSTEIN, C.; GENTIL, V.; MELO, M.; LOTUFO-NETO, F.; LAURIANO, V. Mood
improvement in 'normal' volunteers. J. Psychopharmacol., v.12, p. 246-251, 1998.
58
44. GRAFMAN, J.; SCHWAB, K.; WARDEN, D.; PRIDGEN, A.; BROWN, H.R.; SALAZAR,
A.M. Frontal lobe injuries, violence, and aggression: a report of the Vietnam Head Injury
Study. Neurology., v. 46, p. 1231-1238, 1996.
45. HARIRI, A.R.; MATTAY, V.S.; TESSITORE, A.; FERA, F.; WEINBERGER, D.R.
Neocortical modulation of the amygdala response to fearful stimuli. Biol. Psychiatry.,
v. 53, p. 494-501, 2003.
46. HARRISON, B.J.; SHAW, M.; YUCEL, M.; PURCELL, R.; BREWER, W.J.;
STROTHER, S.C. et al. Functional connectivity during Stroop task performance.
Neuroimage., v. 24, p. 181-191, 2005.
47. HENRY, C.; SWENDSEN, J.; VAN DEN BULKE, D.; SORBARA, F.; DEMOTES-
MAINARD, J.; LEBOYER, M. Emotional hyper-reactivity as a fundamental mood
characteristic of manic and mixed states. Eur. Psychiatry., v. 18, p. 124-128, 2003.
48. HIRAYASU, Y.; SHENTON, M.E.; SALISBURY, D.F.; KWON, J.S.; WIBLE, C.G.;
FISCHER, I.A. et al. Subgenual cingulate cortex volume in first-episode psychosis. Am.
J. Psychiatry., v. 56, p. 1091- 1093, 1999.
49. KANNER, A.D.; COYNE, J.C.; SCHAEFER, C.; LAZARUS, R.S. Comparison of two
modes of stress measurement: daily hassles and uplifts versus major life events. J .
Behav. Med., v. 4, p. 1-39, 1981.
50. KAPUR, S.; ROSE, R.; LIDDLE, P.F.; ZIPURSKY, R.B.; BROWN, G.M.; STUSS, D.;
HOULE, S.; TULVING, E. The role of the left prefrontal cortex in verbal processing:
semantic processing or willed action? Neuroreport., v. 5, p. 2193-2196, 1994.
51. KIMBRELL, T.A.; GEORGE, M.S.; PAREKH, P.I.; KETTER, T.A.; PODELL, D.M.;
DANIELSON, A.L. et al. Regional brain activity during transient self- induced anxiety
and anger in healthy adults. Biol. Psychiatry., v. 46, p. 454–465, 1999.
52. KRINGELBACH, M.L. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic
experience. Nat. Rev. Neurosci., v. 6, p. 691-702, 2005.
59
53. LANE, R.D.; REIMAN, E.M.; BRADLEY, M.M.; LANG, P.J.; AHERN, G.L.; DAVIDSON,
R.J.; SCHWARTZ, G.E. Neuroanatomical correlates of pleasant and unpleasant
emotion. Neuropsychologia., v. 35, p. 1437-1444, 1997a.
54. LANE, R.D.; FINK, G.R.; CHAU, P.M.; DOLAN, R.J. Neural activation during selective
attention to subjective emotional responses. Neuroreport., v. 8, p. 3969-3972, 1997b.
55. LANIUS, R.A.; WILLIAMSON, P.C.; DENSMORE, M.; BOKSMAN, K.; GUPTA, M.A.;
NEUFELD, R.W.; GATI, J.S.; MENON, R.S. Neural correlates of traumatic memories
in posttraumatic stress disorder: a functional MRI investigation. Am. J. Psychiatry., v.
158, p. 1920-1922, 1999.
56. LANIUS, R.A.; WILLIAMSON, P.C.; BOKSMAN, K.; DENSMORE, M.; GUPTA, M.;
NEUFELD, R.W.; GATI, J.S.; MENON, R.S. Brain activation during script-driven
imagery induced dissociative responses in PTSD: a functional magnetic resonance
imaging investigation. Biol. Psychiatry., v. 52, p. 305-311, 2002.
57. LANIUS, R.A.; WILLIAMSON, P.C.; HOPPER, J.; DENSMORE, M.; BOKSMAN, K.;
GUPTA, M.A.; NEUFELD, R.W.; GATI, J.S.; MENON, R.S. Recall of emotional states
in posttraumatic stress disorder: an fMRI investigation. Biol. Psychiatry., v. 53, p. 204-
210, 2003.
58. LARSEN, S.F. What is it like to remenber? On phenomenal qualities of memory. In CP
Thompson DJ Herrmann, D Bruce, JD Read, DG Payne and MP Taglia (Eds).
Autobiographical Memory - Theory and Apllied Perspectives. Mahwah, Erlbaum, 1998.
59. LENNOX, B.R.; JACOB, R.; CALDER, A.J.; LUPSON, V.; BULLMORE, E.T.
Behavioural and neurocognitive responses to sad facial affect are attenuated inpatients
with mania. Psychol. Med., v. 34, p. 795-802, 2004.
60. LIOTTI, M.; MAYBERG, H.S.; BRANNAN, S.K.; MCGINNIS, S.; JERABEk, P.; FOX,
P.T. Differential limbic–cortical correlates of sadness and anxiety in healthy subjects:
Implications for affective disorders. Biol. Psychiatry., v. 48, p. 30–42, 2000.
60
61. MALHI, G.S.; LAGOPOULOS, J.; SACHDEV, P.; MITCHELL, P.B.; IVANOVSKI, B.;
PARKER, G.B. Cognitive generation of affect in hypomania: an fMRI study. Bipolar
Disord., v. 6, p. 271-285, 20004.
62. MARKOWITSCH, H.J.; VANDEKERCKHOVEL, M.M.; LANFERMANN, H.; RUSS,
M.O. Engagement of lateral and medial pré-frontal areas in the ecphory of sad and
happy autobiographical memories. Cortex., v. 39, p. 643-65, 2003.
63. MAYBERG, H.S.; LEWIS, P.J.; REGENOLD, W.; WAGNER, H.N. Jr. Paralimbic
hypoperfusion in unipolar depression. J. Nucl. Med., v. 35, p. 929-934, 1994.
64. MAYBERG, H.S.; LIOTTI, M.; BRANNAN, S.K.; MCGINNIS, S.; MAHURIN, R.K.;
JERABEK, P.A. et al. Reciprocal limbic-cortical function and negative mood: converging
PET findings in depression and normal sadness. Am. J. Psychiatry., v. 156, p. 675–
682, 1999.
65. MEYER, T.D.; HAUTZINGER, M. The structure of affective symptoms in a sample of
young adults. Compr. Psychiatry., v. 44, p. 110-116, 2003.
66. MOYER, K.E. The Psychology of Aggression. London, Harper & Row, 1976.
67. MURPHY, F.C.; NIMMO-SMITH, I.; LAWRENCE, A.D. Functional neuroanatomy of
emotions: a meta-analysis. Cogn. Affect Behav. Neurosci., v. 3, p. 207-233, 2003.
68. NOLDE, S.F.; JOHNSON, M.K.; D'ESPOSITO, M. Left prefrontal activation during
episodic remembering: an event-related fMRI study. Neuroreport., v. 9, p. 3509-13504,
1998.
69. OLDFIELD, R.C. The assessment and analysis of handedness: the Edinburgh
inventory. Neuropsychologia., v. 9, p. 97-113, 1971.
70. ONGUR, D.; AN, X.; PRICE, J.L. Pré-frontal cortical projections to the hypothalamus in
macaque monkeys. J. Comp. Neurol., v. 401, p. 480-505, 1998.
61
71. PARADISO, S.; ROBINSON, R.G.; ARNDT, S. Self-reported aggressive behavior in
patients with stroke. J. Nerv. Ment. Dis., v.184, p. 746-753, 1996.
72. PARDO, J.V.; FOX, P.T.; RAICHLE, M.E. Localization of a human system for sustained
attention by positron emission tomography. Nature., v. 349, p. 61-64, 1991.
73. PAUS, T.; ZIJDENBOS, A.; WORSLEY, K.; COLLINS, D.L.; BLUMENTHAL, J.; GIEDD,
J.N.; RAPOPORT, J.L.; Evans, A.C. Structural maturation of neural pathways in
children and adolescents: in vivo study. Science., v. 283, p.1908-1911, 1999.
74. PERLIS, R.H.; FRAGUAS, R.; FAVA, M.; TRIVEDI, M.H.; LUTHER, J.F.; WISNIEWSKI,
S.R. et al. Prevalence and clinical correlates of irritability in major depression disorder:
a preliminary report from the sequenced treatment alternatives to relieve depression
study. J. Clin. Psychiatry., v. 66, p.159-166, 2005.
75. PHAN, K.L.; WAGER, T.; TAYLOR, S.F.; LIBERZON, I. Functional neuroanatomy of
emotion: a meta-analysis of emotion activation studies in PET and fMRI. Neuroimage.,
v. 16, p. 331-348, 2002.
76. PHILLIPS, M.L.; DREVETS, W.C.; RAUCH, S.L.; LANE, R. Neurobiology of emotion
perception I: the neural basis of normal emotion perception. Biol. Psychiatry., v. 54,
p. 504-514, 2003a.
77. PHILLIPS, M.L.; DREVETS, W.C.; RAUCH, S.L.; LANE, R. Neurobiology of emotion
perception II: Implications for major psychiatric disorders. Biol. Psychiatry., v. 54, p.
515-528, 2003b.
78. PIEFKE, M.; WEISS, P.H.; ZILLES, K.; MARKOWITSCH, H.J.; FINK, G.R. Differential
remoteness and emotional tone modulate the neural correlates of autobiographical
memory. Brain., v. 126, p. 650-568, 2003.
62
79. PIETRINI, P.; GUAZZELLI, M.; BASSO, G.; JAFFE, K.; GRAFMAN, J. Neural
correlates of imaginal aggressive behavior assessed by positron emission tomography
in healthy subjects. Am. J. Psychiatry., v. 157, p. 1772-1781, 2000.
80. PITMAN, R.K.; ROR, S.P.; FORGUE, D.F.; DE JONG, J.B.; CLAIBORN, J.M.
Psychophysiologic assessment of posttraumatic stress disorder imagery in Vietnam
combat veterans. Arch. Gen. Psychiatry., v. 44, p. 970-975, 1987.
81. POSSE, S.; FITZGERALD, D.; GAO, K.; HABEL, U.; ROSENBERG, D.; MOORE, G.J.;
et al. Real-time fMRI of temporolimbic regions detects amygdala activation during
single-trial self-induced sadness. Neuroimage., v. 18, p. 760-768, 2003.
82. RAICHLE, M.E.; FIEZ, J.A.; VIDEEN, T.O.; MACLEOD, A.M.; PARDO, J.V.; FOX, P.T.;
PETERSEN, S.E. Practice-related changes in human brain functional anatomy during
nonmotor learning. Cereb. Cortex., v. 4, p. 8-26, 1994.
83. RAUCH, S.L.; SHIN, L.M.; DOUGHERTY, D.D.; ALPERT, N.M.; ORR, S.P.; LASKO,
M.; MACKLIN, M.L.; FISCHMAN, A.J.; PITMAN, R.K. Neural activation during sexual
and competitive arousal in healthy men. Psychiatry. Res., v. 91, p. 1-10, 1999.
84. REIMAN, E.M.; LANE, R.D.; AHERN, G.L.; SCHWARTZ, G.E.; DAVIDSON, R.J.;
FRISTON, K.J.; YUN, L.S.; CHEN, K. Neuroanatomical correlates of externally and
internally generated human emotion. Am. J. Psychiatry., v. 154, p. 918-925, 1997.
85. SCHNEIDER, F.; HABEL, U.; KESSLER, C.; SALLOUM, J.B.; POSSE, S. Gender
differences in regional cerebral activity during sadness. Hum. Brain Mapp., v. 9, p.
226-38, 2001.
86. SHIN, L.M.; DOUGHERTY, D.D.; ORR, S.P.; PITMAN, R.K.; LASKO, M.; MACKLIN,
M.L. et al. Activation of anterior paralimbic structures during guilt-related script-driven
imagery. Biol. Psychiatry., v. 48, p. 43–50, 2000.
63
87. SCHOENBAUM, G.; ROESCH, M. Orbitofrontal cortex, associative learning, and
expectancies. Neuron., v. 47, p. 633-636, 2005.
88. SNAITH, R.P.; TAYLOR, C.M. Irritability: definition, assessment and associated factors.
Br. J. Psychiatry., v. 147, p. 127-136, 1985.
89. SPIELBERGER, C.D.; GORSUCH, R.L.; LUSHENE, R.E. Manual for the State-Trait
Anxiety Inventory. Palo Alto, Consulting Psychologists Press, 1970.
90. SPITZER, R.L.; WILLIAMS, J.B.; GIBBON, M.; FIRST, M.B. The Structured Clinical
Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description. Arch. Gen.
Psychiatry., v. 49, p. 624-629, 1992.
91. STANFORD, M.; GREVE. K.; DICKENS, T. Irritability and impulsiveness: relationship
to selfreported impulsive aggression. Pers. Ind. Diffs., v. 19, p. 757–760, 1995.
92. TALAIRACH, J.; TORNOUX, P. Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain . New
York: Thieme Medical Publishers Inc., 1988.
93. TEASDALE, J.D.; HOWARD, R.J.; COX, S.G.; HA ,Y.; BRAMMER, M.J.; WILLIAMS,
S.C. et al. Functional MRI study of the cognitive generation of affect. Am. J.
Psychiatry., v. 156, p. 209-215, 1999.
94. TULVING, E.; KAPUR, S.; MARKOWITSCH, H.J.; CRAIK, F.I.; HABIB, R.; HOULE, S.
Neuroanatomical correlates of retrieval in episodic memory: auditory sentence
recognition. Proc. Natl. Acad .Sci U S A., v. 91, p. 2012-2015, 1994.
95. TULVING, E.; MARKOWITSCH, H.J. Episodic and declarative memory: role of the
hippocampus. Hippocampus., v. 8, p. 198-204, 1998.
96. WAGER, T.D.; PHAN, K.L.; LIBERZON, I.; TAYLOR , S.F. Valence, gender, and
lateralization of functional brain anatomy in emotion: a meta-analysis of findings from
neuroimaging. Neuroimage., v. 19, p. 513-531, 2003.
64
97. WATSON, D.; CLARK, L.A.; TELLEGEN, A. Development and validation of brief
measures of positive and negative affect: the PANAS scales. J. Pers. Soc. Psychol .
v. 54, p. 1063-1070, 1988.
98. WEISSMAN, D.H.; GIESBRECHT, B.; SONG, A.W.; MANGUN, G.R.; WOLDORFF,
M.G. Conflict monitoring in the human anterior cingulate cortex during selective
attention to global and local object features. Neuroimage., v. 19(4), p.1361-1368, 2003.
99. WEISSMAN, M.M.; WICKRAMARATNE, P.; ADAMS, P.; WOLK, S.; VERDELI, H.;
OLFSON, M. Brief screening for family psychiatric history: the family history screen.
Arch. Gen. Psychiatry., v. 57, p. 675-682, 2000.
100. WHALEN, P.J.; BUSH, G.; MCNALLY, R.J.; WILHELM, S.; MCINERNEY SC,
JENIKE, M.A.; RAUCH, S.L. The emotional counting Stroop paradigm: a functional
magnetic resonance imaging probe of the anterior cingulate affective division. Biol.
Psychiatry., v. 44, p. 1219-1228, 1998.
101. WILD, B.; ERB, M.; BARTELS, M. Are emotions contagious? Evoked emotions while
viewing emotionally expressive faces: quality, quantity, time course and gender
differences. Psychiatry Res., v. 102, p. 109-124, 2001.
102. WILLIAMS, L.M.; PHILLIPS, M.L.; BRAMMER, M.J.; SKERRETT, D.;
LAGOPOULOS, J.; RENNIE, C. et al. Arousal dissociates amygdala and hippocampal
fear responses: evidence from simultaneous fMRI and skin conductance recording.
Neuroimage., v. 14, p. 1070-1079, 2001.
103. WU, J.; BUCHSBAUM, M.S.; GILLIN, J.C.; TANG, C.; CADWELl, S.; WIEGAND, M.
et al. Prediction of antidepressant effects of sleep deprivation by metabolic rates in the
ventral anterior cingulate and medial pré-frontal cortex. Am. J. Psychiatry., v. 156, p.
1149-1158, 1999.
65
